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evolutivamente conservados y de peque&#241;o tama&#241;o capaces de regular la expresi&#243;n g&#233;nica por distintos mecanismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Si bien pasaron varios a&#241;os entre el descubrimiento del primer miR &#40;lin-4&#41; en 1993 y la caracterizaci&#243;n del segundo miembro de la familia&#44; hasta la fecha la cantidad de miRs descritos y el n&#250;mero de publicaciones cient&#237;ficas vinculadas a los mismos han crecido exponencialmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Cerca de 2000 miRs humanos han sido descritos &#40;Sanger miRBase versi&#243;n 18&#41;&#44; estando involucrados en el control de importantes procesos fisiol&#243;gicos y en la patogenia de diversas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7&#44;9</span></a>&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biog&#233;nesis y funci&#243;n de los microARN</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los miRs pueden localizarse en intrones o exones de genes codificantes de prote&#237;nas&#44; o en sectores no codificantes del genoma&#46; Una vez activada&#44; la transcripci&#243;n es llevada a cabo por la ARN polimerasa II o III&#44; originando una estructura de ARN en forma de horquilla que constituye el transcripto primario del miR &#40;pri-miR&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Dentro del n&#250;cleo&#44; ambos extremos del pri-miR son cortados por el complejo Drosha&#47;DGCR8 dando lugar al precursor del miR maduro &#40;pre-miR&#41;&#44; con un tama&#241;o aproximado de 70-100 nucle&#243;tidos&#46; Este es transportado activamente al citoplasma a trav&#233;s de Exportin-5&#44; donde es procesado por el complejo Dicer&#47;TRBP originando una mol&#233;cula de ARN de doble cadena de 19 a 25 nucle&#243;tidos de largo&#46; Una de las cadenas constituye el miR maduro&#44; mientras que su complementario &#40;denominado miR&#42;&#41; es generalmente degradado&#46; El miR maduro es incorporado al complejo de silenciamiento inducido por ARN &#40;RISC por sus siglas en ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RNA induced silencing complex</span>&#41;&#44; cuyos componentes m&#225;s importantes son las prote&#237;nas de la familia Argonauta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los miRs son fundamentalmente represores de la expresi&#243;n g&#233;nica a nivel postranscripcional&#44; mediante la degradaci&#243;n del ARN mensajero &#40;ARNm&#41; o la inhibici&#243;n de su traducci&#243;n proteica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Una vez que el miR se encuentra incorporado al RISC &#40;miRISC&#41;&#44; el complejo es capaz de reconocer al ARNm diana mediante la interacci&#243;n entre regiones complementarias del miR y el ARNm&#46; Si bien existen excepciones&#44; como regla general el sitio de uni&#243;n se encuentra en el extermo 3&#8217; de la regi&#243;n no codificante del ARNm&#46; El grado de complementariedad entre ambos parece ser uno de los determinantes del mecanismo de represi&#243;n que se pone en marcha&#58; degradaci&#243;n del ARNm si la misma es casi perfecta&#44; o inhibici&#243;n de la traducci&#243;n cuando la complementariedad es menor&#46; Si bien se cre&#237;a que la degradaci&#243;n del ARNm era un mecanismo infrecuente en c&#233;lulas animales&#44; se ha puesto de manifiesto en la actualidad un rol importante del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Es relevante el hecho de que determinado ARNm puede ser diana de un gran n&#250;mero de miRs&#44; de la misma forma que cada miR puede reprimir a decenas&#47;centenares de genes&#46; Adem&#225;s&#44; existe evidencia que sugiere la posible transferencia de miRs de una c&#233;lula a otra&#44; generando un interesante mecanismo de comunicaci&#243;n y regulaci&#243;n intercelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad de los miRs se encuentra regulada de forma estricta&#44; mediante el control de su transcripci&#243;n&#44; de las diferentes etapas de biog&#233;nesis y posteriormente de la funci&#243;n del miRISC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha descrito la existencia de una compleja red de comunicaci&#243;n entre largas mol&#233;culas de ARN no codificante &#40;producto de la transcripci&#243;n de pseudogenes&#41;&#44; miR y ARNm<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Estas mol&#233;culas de ARN no codificante &#40;de cientos a miles de nucle&#243;tidos&#41; poseen sitios de uni&#243;n para miRs espec&#237;ficos&#44; y se comportan como verdaderos &#171;atrapadores&#187; de miRs&#44; impidiendo que los mismos repriman a sus ARNm diana&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta la enorme capacidad de los miRs para influir sobre la expresi&#243;n de gran parte del genoma y el intrincado sistema de control en el que se encuentran inmersos&#44; es comprensible que la desregulaci&#243;n de los mismos repercuta significativamente sobre la homeostasis del organismo&#46; Un n&#250;mero creciente de miRs ha sido implicado en distintas enfermedades pulmonares&#44; permitiendo una mejor comprensi&#243;n de la patogenia de las mismas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tabaquismo</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tabaquismo constituye el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; y c&#225;ncer de pulm&#243;n y se estima sea responsable de casi 5 millones de muertes por a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Se ha demostrado que el humo de tabaco provoca cambios en la expresi&#243;n g&#233;nica del epitelio respiratorio&#44; vinculados al desarrollo de estas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Alteraciones en los niveles de ciertos miRs parecen estar involucrados en este proceso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; As&#237;&#44; se han encontrado cambios significativos en la expresi&#243;n pulmonar de 133 miRs en ratas expuestas a humo de cigarrillo&#44; algunos de los cuales podr&#237;an participar del proceso carcinog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Concretamente&#44; favorecer&#237;an la proliferaci&#243;n celular y la angiog&#233;nesis&#44; a la vez que disminuir&#237;an la actividad de mecanismos supresores tumorales&#46; Entre los miRs cuya expresi&#243;n est&#225; m&#225;s disminuida se encuentran miR-34c y varios miembros de la familia let-7&#44; lo que como veremos se ha vinculado a la patogenia del c&#225;ncer de pulm&#243;n&#46; Junto con let-7&#44; la reducci&#243;n en los niveles de miR-10a&#44; miR-123&#44; miR-145 y miR-222 promueve la angiog&#233;nesis&#44; fundamental para el desarrollo y crecimiento tumoral&#46; Schembri et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> compararon el perfil de miRs a nivel del epitelio bronquial entre individuos fumadores y no fumadores&#44; encontrando diferencias significativas en la expresi&#243;n de 28 miRs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Se destaca el hallazgo de niveles disminuidos de miR-199b y miR-218 en los fumadores&#44; tal como se observa en pacientes con c&#225;ncer de pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Por su parte&#44; Van Pottelberge y colaboradores reportaron diferencias en la expresi&#243;n de 34 miRs a nivel del esputo inducido entre fumadores y no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Entre ellos&#44; la reducci&#243;n de miR-150 podr&#237;a tener relevancia en el deterioro de la funci&#243;n pulmonar vinculada al tabaquismo&#44; ya que determinados genes implicados en la misma son diana de este miR&#46; Integrantes de la familia let-7&#44; miR-34c&#44; miR-218 y miR-222 son algunos de los miRs que se encontraron descendidos en al menos dos estudios&#44; resaltando la importancia que los mismos podr&#237;an tener en la patogenia de enfermedades relacionadas al tabaquismo como la EPOC o el c&#225;ncer de pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23&#44;26</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPOC constituye la cuarta causa de muerte en el mundo&#44; y se estima que constituya la tercera para el a&#241;o 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Pese a que se ha aprendido mucho sobre la patogenia de esta enfermedad con componentes inflamatorios sist&#233;micos&#44; pocos estudios se han enfocado hasta el momento en el papel de los miRs en la EPOC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Sato et al&#46; reportaron que los fibroblastos pulmonares de pacientes con EPOC presentan una menor expresi&#243;n de miR-146a tras la estimulaci&#243;n con citoquinas proinflamatorias&#44; en comparaci&#243;n con sujetos sin EPOC pero similar historia de tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Esto provoca una sobreexpresi&#243;n de ciclooxigenasa-2 &#40;diana de miR-146a&#41; y subsecuente incremento de la producci&#243;n de prostaglandina E2 &#40;PGE2&#41;&#46; Interesantemente&#44; la producci&#243;n de PGE2 y la expresi&#243;n de miR-146a post-estimulaci&#243;n est&#225;n asociados con la gravedad de la enfermedad explorada a trav&#233;s del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;VEF1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis del perfil de miRs en el esputo inducido de pacientes con EPOC muestra diferencias con el de no fumadores o fumadores sin obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En particular&#44; la expresi&#243;n de let-7c y miR-146a es menor en individuos con EPOC que contin&#250;an fumando que en fumadores sin obstrucci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea&#46; El receptor tipo II del factor de necrosis tumoral &#40;RFNT-II&#41;&#44; implicado en la patogenia de la EPOC&#44; es uno de los ARNm diana de let-7c&#46; En estos pacientes&#44; la menor expresi&#243;n de let-7c en el esputo se correlaciona inversamente con la concentraci&#243;n del RFNT-II&#46; Existe adem&#225;s una correlaci&#243;n entre el nivel de let-7c y el VEF1&#46; De esta forma&#44; la disminuci&#243;n de miR-146a y let-7c podr&#237;an ser dos de los determinantes del estado inflamatorio y la progresi&#243;n de la EPOC&#46; Por otro lado&#44; teniendo en cuenta que la reducci&#243;n en los niveles de let-7 est&#225; vinculada a la carcinog&#233;nesis&#44; surge la interrogante acerca de si alteraciones en la expresi&#243;n de ciertos miRs pueden contribuir al riesgo aumentado de c&#225;ncer de pulm&#243;n en pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;29</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; Ezzie et al&#46; estudiaron los niveles de miRs en tejido pulmonar de fumadores con y sin EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Setenta miRs presentaron distinto grado de expresi&#243;n entre ambos grupos&#46; Algunas de estas alteraciones&#44; como el incremento de integrantes de la familia miR-15&#47;107&#44; podr&#237;an afectar v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n importantes en la patogenia de la EPOC&#44; como la del factor transformador de crecimiento &#946; &#40;TGF-&#946;&#41; o las prote&#237;nas de la familia Wnt&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunci&#243;n muscular perif&#233;rica es una manifestaci&#243;n frecuente en la EPOC&#44; asociada a peor calidad de vida y mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46; La atrofia y el cambio en el tipo de fibra muscular &#40;disminuci&#243;n del porcentaje de fibras de contracci&#243;n lenta e incremento de fibras de contracci&#243;n r&#225;pida&#41; constituyen el fenotipo caracter&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Lewis et al&#46; encontraron una reducci&#243;n de 2&#44;5 veces en la expresi&#243;n de miR-1 en el cu&#225;driceps de pacientes con EPOC&#44; en comparaci&#243;n con individuos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Los autores han demostrado tambi&#233;n una correlaci&#243;n positiva entre los niveles de miR-1 e &#237;ndices funcionales y de gravedad de la enfermedad como el VEF1&#44; el test de marcha de 6 minutos y el cuestionario respiratorio St&#46; George&#44; as&#237; como con el porcentaje de fibras musculares lentas &#40;tipo I&#41;&#46; A su vez&#44; los pacientes presentaron mayores niveles de la prote&#237;na histona deacetilasa 4 &#40;cuyo ARNm es diana de miR-1&#41; a nivel muscular&#44; que podr&#237;a explicar una vinculaci&#243;n entre el descenso de miR-1 y el cambio de tipo de fibra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Otros miRs relevantes en la biolog&#237;a muscular&#44; como miR-206&#44; miR-208 o miR-499 no presentaron diferencias significativas entre pacientes con EPOC e individuos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">C&#225;ncer de pulm&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer de pulm&#243;n representa una importante causa de mortalidad a nivel mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; A pesar de los avances en t&#233;cnicas diagn&#243;sticas y terap&#233;uticas&#44; la supervivencia a 5 a&#241;os sigue siendo muy baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Los miRs participan activamente en la regulaci&#243;n de procesos celulares tales como la proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n y apoptosis&#46; No resulta sorprendente por lo tanto la cantidad de evidencia sobre anormalidades en la expresi&#243;n de miRs en distintos tipos de c&#225;ncer&#44; actuando en ciertos casos como oncogenes &#40;denominados oncomiRs&#41; y en otros como supresores tumorales&#46; El c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; especialmente de c&#233;lulas no peque&#241;as &#40;CPCNP&#41;&#44; es la patolog&#237;a respiratoria en la cual los miRs han sido estudiados m&#225;s extensamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Existe gran inter&#233;s en la posible utilidad de los mismos en la detecci&#243;n temprana de la enfermedad&#44; subclasificaci&#243;n de los distintos tipos de c&#225;ncer&#44; estadificaci&#243;n pron&#243;stica&#44; identificaci&#243;n de pacientes con mayor probabilidad de resistencia a la quimioterapia y eventual herramienta terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducci&#243;n en los niveles de la enzima Dicer&#44; necesaria para la maduraci&#243;n de los miRs&#44; ha sido reportada en el tejido tumoral de pacientes con c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; en los que tuvo impacto pron&#243;stico en la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Los miembros del conjunto miR-17&#8764;92&#44; sobreexpresados en el c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas peque&#241;as&#44; favorecen el desarrollo tumoral y la neovascularizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;40</span></a>&#46; Liu et al&#46; tambi&#233;n demostraron el rol de miR-31 como oncomiR en el CPCNP&#44; donde act&#250;a reprimiendo a genes supresores de tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Por su parte&#44; miR-21 presenta niveles incrementados en c&#225;ncer pulmonar tanto de pacientes fumadores como no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Este miR promueve el crecimiento celular e inhibe la apoptosis&#44; favoreciendo el crecimiento tumoral y el desarrollo de met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Los integrantes de la familia de miRs let-7 est&#225;n caracterizados como genes supresores tumorales&#44; reprimiendo oncogenes tales como <span class="elsevierStyleItalic">ras</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">myc</span> y <span class="elsevierStyleItalic">HMGA2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La expresi&#243;n de let-7 se encuentra frecuentemente disminuida en el c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; impactando negativamente en la supervivencia de los pacientes tratados quir&#250;rgicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La transcripci&#243;n de miR-34 es directamente inducida por el supresor tumoral p53 en respuesta al da&#241;o del ADN&#44; inhibiendo la proliferaci&#243;n celular inapropiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La expresi&#243;n de este miR se encuentra disminuida en el tejido tumoral&#44; asoci&#225;ndose a un mayor riesgo de reca&#237;da tras la resecci&#243;n quir&#250;rgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; Se ha reportado adem&#225;s una disminuci&#243;n en los niveles de miR-1 y miR-133b en el tejido tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46; Esto se asocia a un incremento de algunos de sus compuestos diana &#40;MET&#44; Pim-1&#44; HDAC4&#44; MCL-1&#44; BCL2L2&#41; involucrados en la carcinog&#233;nesis pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;47&#44;48</span></a>&#46; La menor expresi&#243;n de miR-218 en tumores de pacientes con CPCNP tambi&#233;n ha llevado que sea planteado como un posible miR supresor tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de los miRs puede convertirse en una herramienta diagn&#243;stica importante a corto y mediano plazo&#46; La clasificaci&#243;n histol&#243;gica del c&#225;ncer pulmonar puede ser incompleta&#44; especialmente en casos de tumores poco diferenciados&#44; o cuando el material bi&#243;psico es escaso&#46; La presencia de mutaciones y expresi&#243;n de determinados biomarcadores sugieren la posible existencia de un mayor n&#250;mero de subcategor&#237;as con distintos pron&#243;sticos&#46; Por lo tanto&#44; la detecci&#243;n de determinados miRs puede ser de utilidad para entender e identificar los diferentes tipos de c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Por otro lado&#44; m&#225;s all&#225; de su an&#225;lisis a nivel del tejido tumoral&#44; los miRs pueden ser detectados en muestras obtenidas en forma m&#237;nimamente invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En este sentido&#44; se han comenzado a describir patrones de expresi&#243;n de miRs en suero y esputo que podr&#237;an facilitar la detecci&#243;n precoz de pacientes con c&#225;ncer de pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#8211;52</span></a>&#46; De la misma forma&#44; el hallazgo de ciertos miRs en el tejido tumoral tiene implicaciones pron&#243;sticas&#46; Yanaihara et al&#46; reportaron que la expresi&#243;n elevada de miR-155 y disminuida de let-7a-2 se correlaciona con peor supervivencia en pacientes con adenocarcinoma pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Yu et al&#46; describieron como el perfil de expresi&#243;n de 5 miRs se asocia al pron&#243;stico en pacientes con CPCNP&#44; con let-7a y miR-221 actuando como protectores&#44; mientras que miR-137&#44; miR-372 y miR-182&#42; incrementan el riesgo de muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; En pacientes con carcinoma de c&#233;lulas escamosas&#44; el aumento de miR-146b en el tejido tumoral est&#225; asociado a peor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; A nivel s&#233;rico&#44; la detecci&#243;n de elevados niveles de miR-486 y miR-30d junto a bajos niveles de miR-1 y miR-499 se ha asociado tambi&#233;n a peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; existe gran expectativa sobre el rol que los miRs puedan tener en el desarrollo de estrategias terap&#233;uticas en el c&#225;ncer de pulm&#243;n&#46; La resistencia a la quimio y radioterapia constituye uno de los principales problemas actuales para el tratamiento&#46; La expresi&#243;n de algunos miRs ha sido implicada en los mecanismos de resistencia terap&#233;utica en el c&#225;ncer de pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Este descubrimiento deja abierta no solo la posibilidad de orientar el tratamiento en base el perfil de miRs&#44; sino tambi&#233;n la eventual modulaci&#243;n de los mismos para incrementar la sensibilidad del tumor a la quimioterapia&#46; El campo de la manipulaci&#243;n de los miRs <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> se encuentra a&#250;n en desarrollo&#46; No obstante&#44; tanto la inhibici&#243;n de oncomiRs espec&#237;ficos&#44; como la restauraci&#243;n de la expresi&#243;n de miRs supresores tumorales podr&#237;an constituir un avance importante en el tratamiento del c&#225;ncer de pulm&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fibrosis pulmonar idiop&#225;tica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrosis pulmonar idiop&#225;tica &#40;FPI&#41; es una enfermedad cr&#243;nica caracterizada por la fibrosis del intersticio pulmonar y deterioro progresivo de la funci&#243;n respiratoria&#46; La causa es desconocida y las posibilidades terap&#233;uticas limitadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; La fibrosis y distorsi&#243;n del par&#233;nquima pulmonar pueden ser producto de la activaci&#243;n de las c&#233;lulas del epitelio alveolar&#44; estimulando una transici&#243;n epitelio-mesenquimal &#40;TEM&#41; con acumulaci&#243;n de fibroblastos y miofibroblastos secretores de matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Pese a que a&#250;n son escasos los trabajos al respecto&#44; est&#225; comenzando a cobrar relevancia el rol de los miRs en la patogenia de la FPI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Pandit et al&#46; reportaron diferencias significativas en la expresi&#243;n de 46 miRs entre pulmones de pacientes con FPI y sujetos control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Entre estos&#44; se destaca la disminuci&#243;n de let-7d&#44; cuyos niveles en el epitelio alveolar se correlacionan con la capacidad vital forzada&#46; La citoquina TGF-&#946; reprime la transcripci&#243;n de let-7d&#44; determinando un incremento de HMGA2&#44; una de las dianas del miR&#46; Tanto TGF-&#946; como HMGA2 han sido implicados en el desarrollo de la TEM en la fibrosis pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; La represi&#243;n de let-7d tambi&#233;n podr&#237;a generar la sobreexpresi&#243;n de otros compuestos vinculados al proceso fibr&#243;tico como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 y su receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de miR-21 se encuentran aumentados a nivel pulmonar en pacientes con FPI y este incremento se localiza principalmente en los fibroblastos&#47;miofibroblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; La expresi&#243;n de miR-21 es inducida por TGF-&#946;&#44; mientras que miR-21 reprime a Smad7 promoviendo la activaci&#243;n de fibroblastos mediada por TGF-&#946;&#46; De esta forma&#44; miR-21 participa en un circuito de retroalimentaci&#243;n positiva con TGF-&#946; favoreciendo el proceso fibr&#243;tico&#46; Yang et al&#46; reportaron recientemente que la expresi&#243;n de miR-200 est&#225; disminuida en el pulm&#243;n de pacientes con FPI &#40;miR-200a&#44; miR-200c&#41; y en un modelo animal de fibrosis pulmonar &#40;miR-200a&#44; miR-200b&#44; miR-200c&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Los autores demostraron que miR-200 inhibe la TEM inducida por TGF-&#946; en c&#233;lulas epiteliales alveolares&#44; posiblemente mediante la represi&#243;n de ciertos factores de transcripci&#243;n involucrados en el proceso&#44; como GATA3&#44; ZEB1 o ZEB2&#46; Sin embargo&#44; el propio TGF-&#946; regula negativamente la expresi&#243;n de miR-200&#46; Interesantemente&#44; tanto el tratamiento con miR-200 como la inhibici&#243;n de miR-21 reducen la fibrosis pulmonar experimental en ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n pulmonar de miR-29 est&#225; reducida en ratones tras la inducci&#243;n de fibrosis pulmonar&#44; modificando la expresi&#243;n de diversos genes asociados a la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; En pacientes con FPI&#44; los niveles pulmonares de miR-29 tambi&#233;n se encuentran disminuidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;63</span></a>&#46; La inhibici&#243;n de miR-29 parece estar mediada nuevamente por TGF-&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Finalmente&#44; miR-155 se encontr&#243; elevado a nivel pulmonar en pacientes con FPI y animales con fibrosis experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;64</span></a>&#46; Este miR reprime al factor de crecimiento de queratinocitos en los fibroblastos&#44; e incrementa la migraci&#243;n de los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lesi&#243;n pulmonar</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lesi&#243;n pulmonar aguda &#40;LPA&#41; y el s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41; se caracterizan por lesi&#243;n e inflamaci&#243;n pulmonar&#44; determinando edema&#44; disminuci&#243;n de la distensibilidad y compromiso del intercambio gaseoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Alteraciones en la expresi&#243;n de determinados miRs podr&#237;an participar en la regulaci&#243;n del proceso inflamatorio y la reparaci&#243;n tisular en la LPA&#47;SDRA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Los niveles de miR-16 se encuentran reducidos en la LPA experimental inducida por lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; A su vez&#44; el tratamiento con miR-16 disminuye la expresi&#243;n de las citoquinas proinflamatorias interleuquina &#40;IL&#41; 6 y factor de necrosis tumoral &#945; &#40;FNT-&#945;&#41; en macr&#243;fagos tras la exposici&#243;n a LPS&#46; Recientemente&#44; Xie et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> tambi&#233;n reportaron una disminuci&#243;n en la expresi&#243;n pulmonar de miR-127 en un modelo animal de LPA no infecciosa y en macr&#243;fagos alveolares expuestos a LPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; El tratamiento con miR-127 no solamente disminuy&#243; la producci&#243;n de IL-1&#946;&#44; IL-6 y FNT-&#945; en macr&#243;fagos expuestos a LPS&#44; sino que <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> redujo el grado de lesi&#243;n en la LPA experimental&#46; El control ejercido por miR-127 sobre la inflamaci&#243;n pulmonar estar&#237;a mediado a trav&#233;s de la represi&#243;n del receptor CD64 de los macr&#243;fagos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez establecida la lesi&#243;n&#44; la reparaci&#243;n del epitelio alveolar es crucial para la recuperaci&#243;n de los pacientes con LPA&#47;SDRA&#46; Este proceso requiere de la proliferaci&#243;n y migraci&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales&#46; Muchos pacientes con LPA&#47;SDRA desarrollan hipercapnia debido al compromiso del intercambio gaseoso a nivel pulmonar&#44; o de la estrategia ventilatoria empleada en caso de requerir asistencia ventilatoria mec&#225;nica &#40;hipercapnia permisiva&#41;&#46; Evidencia reciente sugiere que la elevaci&#243;n de la presi&#243;n parcial de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> tiene efectos delet&#233;reos en el pulm&#243;n&#44; independientemente de los efectos sobre el pH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; La hipercapnia determina un incremento de miR-183&#44; provocando disfunci&#243;n mitocondrial al disminuir la expresi&#243;n de la enzima isocitrato deshidrogenasa 2 &#40;IDH2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; La inducci&#243;n de miR-183 por hipercapnia reduce la proliferaci&#243;n de fibroblastos pulmonares y c&#233;lulas epiteliales alveolares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; La reparaci&#243;n del epitelio alveolar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se encuentra afectada tanto por la hipercapnia como por miR-183&#44; si bien ambos factores no han sido estudiados conjuntamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Asma</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El asma es una enfermedad inflamatoria de la v&#237;a a&#233;rea&#44; caracterizada por respuesta anormal de los linfocitos T CD4 tipo Th2 frente a determinados ant&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; En distintos modelos de asma experimental se observa un incremento en la expresi&#243;n pulmonar de miR-21<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Esto contribuir&#237;a al proceso inflamatorio en la v&#237;a a&#233;rea mediante la represi&#243;n de IL-12&#44; favoreciendo la respuesta linfocitaria tipo Th2&#46; Los niveles de miR-126 tambi&#233;n est&#225;n aumentados en el asma experimental y su inhibici&#243;n reprime la activaci&#243;n de linfocitos Th2&#44; previniendo el desarrollo de hipersensibilidad en la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; A nivel de las c&#233;lulas del musculo liso&#44; la disminuci&#243;n de miR-133a parece aumentar la hiperreactividad bronquial en un modelo animal de asma&#44; mediante un incremento en la expresi&#243;n de RhoA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; No obstante&#44; pese a la evidencia proveniente de los modelos experimentales&#44; Williams et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> no encontraron diferencias en la expresi&#243;n de miRs en biopsias de la v&#237;a a&#233;rea entre sujetos sanos y asm&#225;ticos leves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Ser&#225;n necesarios nuevos trabajos para comprender mejor el rol de los miRs en la patogenia del asma&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien se ha demostrado ampliamente la relaci&#243;n de a varios miRs con las enfermedades pulmonares&#44; a&#250;n queda mucho por comprender el rol que cada miR desempe&#241;a en la patogenia de las mismas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; El ritmo con el que aumenta el conocimiento sobre los mismos hace especular que el conocimiento adquirido sobre los miRs pueda ser trasladado a la cl&#237;nica&#44; donde podr&#237;an constituir poderosas herramientas diagn&#243;sticas y terap&#233;uticas&#46; No obstante&#44; la complejidad del sistema de control en que se encuentran inmersos y el impacto que la modificaci&#243;n de un miR puede tener sobre decenas de ARNm hacen que su modulaci&#243;n farmacol&#243;gica constituya un gran desaf&#237;o&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue financiado en parte por la US National Institutes of Health &#40;Grants HL-85534 y HL-48129&#41;&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;25&#44;26&#44;43&#44;53&#44;58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aumentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Conjunto miR-17&#8764;92</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ncer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-21</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ncer&#44; fibrosis&#44; asma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumentado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;60&#44;73</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-29</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;62&#44;63</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-31</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ncer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-34</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ncer&#44; tabaquismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;26&#44;45&#44;46</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-123</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tabaquismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-126</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-127</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lesi&#243;n pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-133a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-133b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ncer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-145</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tabaquismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-146a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EPOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-146b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ncer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-150</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tabaquismo&#44; EPOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">miR-155</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">C&#225;ncer&#44; fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aumentado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;58&#44;64</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hipercapnia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aumentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tabaquismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">C&#225;ncer&#44; tabaquismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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