La toracoscopia médica (TM), también denominada pleuroscopia o toracoscopia con anestesia local, es una técnica mínimamente invasiva que permite examinar el espacio pleural y realizar biopsias dirigidas de la pleura parietal1–3. Es considerada la técnica de elección en el diagnóstico del derrame pleural (DP) con criterios de exudado de etiología incierta4,5. En una revisión publicada en 2010 que incluyó múltiples series de casos, la TM con biopsia pleural mediante pinzas convencionales tenía una sensibilidad del 92,6% para el diagnóstico de DP maligno3. La TM puede ser realizada con toracoscopio rígido o pleuroscopio semirrígido1–3. El resultado de los principales estudios que comparan la rentabilidad diagnóstica entre TM rígida y semirrígida han demostrado que no existen diferencias significativas entre ambas técnicas6–8. Sin embargo, cuando la toracoscopia se hace con el pleuroscopio semirrígido deben hacerse entre 6-8 biopsias debido a su menor tamaño1–3. Actualmente es una técnica en expansión que se considera segura, dado que el porcentaje de complicaciones graves es menor del 5%1,3,9,10. Sin embargo, sobre todo en la afectación neoplásica pleural, la eficacia diagnóstica y la seguridad descrita no han sido uniformes en todos los estudios3,9,10, lo que, añadido a que cada vez es necesario disponer de muestras histológicas de mayor tamaño para la caracterización molecular de los tumores11, ha potenciado el desarrollo de nuevas técnicas de biopsia pleural como es el caso de la criobiopsia (CB). Inicialmente, la CB fue descrita como una técnica endoscópica de elevada rentabilidad diagnóstica y segura para el diagnóstico de tumores endobronquiales y más recientemente en el estudio de la enfermedad pulmonar intersticial12,13. En el estudio del DP, su validez y seguridad han sido publicadas por varios grupos, aunque estos estudios presentan casuísticas limitadas y diferentes diseños14, lo que al menos de forma individual limita su evidencia científica. De hecho, estas nuevas técnicas de biopsia pleural no se incluyen en las guías de práctica clínica4,5.

En este contexto, creemos que parece oportuno revisar la evidencia disponible sobre este tema realizando un análisis sistemático agrupado de la literatura publicada sobre la rentabilidad diagnóstica y la seguridad de la CB de la pleura parietal en el diagnóstico del DP frente a la biopsia mediante pinza flexible convencional (PFC), y evaluar algunos aspectos como la implantación de esta novedosa técnica diagnóstica en la práctica clínica habitual. Con estos objetivos se llevó a cabo el presente estudio.

Se realizó una revisión sistemática y un posterior metaanálisis de la evidencia existente desde enero de 2010 hasta mayo de 2019 siguiendo las recomendaciones de la declaración PRISMA para revisiones y metaanálisis. Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos electrónicas PubMed (MEDLINE), Embase, The Cochrane Library, Web of Science y TheClinicalTrials.gov en relación con la CB pleural durante la TM. Los términos utilizados en la búsqueda fueron: «semi-rigid pleuroscopy», «rigid thoracoscopy», «medical thoracoscopy», «cryobiopsy», «pleural effusion», «cryoprobe biopsy». Se realizó también una búsqueda manual para evitar la pérdida de estudios o revisiones no seleccionadas de forma electrónica. Se incluyeron en la búsqueda metaanálisis y revisiones sistemáticas, estudios aleatorizados, de cohortes, de casos y controles y series de casos en los que se describía en sus resultados la rentabilidad de la CB pleural en el estudio del DP durante la TM. Se excluyeron aquellos estudios con menos de 10 pacientes o casos clínicos aislados. La búsqueda no se limitó a ningún idioma.

La revisión sistemática se complementó con el análisis de las referencias bibliográficas de los estudios incluidos y las principales guías de práctica clínica.

Dos autores (MBR y CMR) seleccionaron de forma independiente los resúmenes para determinar su elegibilidad y excluyeron los estudios que no cumplían con los criterios de inclusión. Las discrepancias fueron resueltas mediante la discusión con un tercer autor (AFV). Los estudios elegibles se obtuvieron en formato completo y fueron revisados de forma independiente por los 2 autores (MBR y CMR).

La información relevante de cada uno de los estudios se recogió mediante tablas de evidencia.

Las principales variables analizadas fueron la rentabilidad diagnóstica de las muestras de pleura parietal obtenidas mediante criosonda frente a las obtenidas con PFC. La rentabilidad fue calculada dividiendo el número de sujetos en quienes las biopsias mostraban hallazgos histológicos definitivos (incluyendo pleuritis inespecífica) por el diagnóstico final del paciente. Como variable principal se registraron también las complicaciones, como el grado de sangrado de la CB y la PFC o de dolor debido al procedimiento. Se consideró sangrado leve aquel autolimitado, moderado cuando era necesario el uso de fármacos vasoactivos de forma tópica (adrenalina) y grave cuando requería intervención con electrocauterio o argón plasma1,3.

Como variables secundarias se definieron el tamaño medio de las CB (en mm), el grado de profundidad de la muestra obtenida y el grado de artefactos de las muestras definidos por el nivel de aplastamiento que afectaba a más del 25% de su área o la interpretabilidad, así como el grado de integridad14.

Con respecto al procedimiento, se analizó el tiempo de congelación de la criosonda (en segundos) y la duración de la prueba.

Como variable secundaria se analizó también la rentabilidad en el diagnóstico molecular de la CB en el DP maligno por cáncer de pulmón.

De forma general se describieron además las características clinicoepidemiológicas de los pacientes (edad, sexo) y la etiología específica del DP benigno y maligno.

La calidad de los estudios fue valorada siguiendo los niveles de evidencia y grados de recomendación descritos en las guías científicas15 y para la redacción de este manuscrito se comprobaron 27 ítems de la declaración PRISMA para revisiones sistemáticas y metaanálisis16. Además, se realizó un resumen de los resultados de la evaluación QUADAS-2 de todos los estudios que fueron incluidos en esta revisión sistemática y metaanálisis.

Se estimaron las proporciones y los intervalos de confianza al 95% (IC 95%) de la rentabilidad diagnóstica y de las complicaciones, concretamente del sangrado, de la criosonda y de la PFC de cada uno de los estudios y de forma conjunta. Esta información se mostró mediante forest plots elaborados con la librería «meta» del software estadístico R 3.4.2. La heterogeneidad entre los resultados de los estudios se evaluó mediante la prueba estadística Q de Cochran y el estadístico I2. Se consideró que existía heterogeneidad significativa si I2 era>50% y/o p<0,1.

La presente revisión sistemática y metaanálisis evalúa la eficacia y seguridad de la CB pleural frente a las técnicas de biopsia con PFC realizadas durante la TM para el estudio del DP. Aunque encontramos una elevada variabilidad, hay un aceptable nivel de calidad. La CB demuestra que es una técnica segura y con una rentabilidad global del 95% para establecer la etiología del DP. Las muestras pleurales obtenidas con criosonda son más grandes que las conseguidas con PFC, más profundas y de mejor calidad para su interpretabilidad, al tener menos artefactos. Sin embargo, no existen datos suficientes para poder obtener unas conclusiones firmes sobre una posible ventaja en la caracterización molecular de las muestras obtenidas en pacientes con DP debido a un cáncer de pulmón.

En alguno de los estudios se describieron dificultades especiales para la realización de CB en pacientes que presentaban una superficie pleural muy consistente14,24, por lo que es muy posible que la apariencia macroscópica y la consistencia de los implantes metastásicos sea importante cara a la elección de esta técnica de biopsia frente a las convencionales.

Una limitación de la TM semirrígida es el pequeño tamaño de las muestras, por lo que muchos expertos recomiendan realizar entre 6 y 10 biopsias1–3. Como describimos en este análisis agrupado, las muestras obtenidas por CB de la pleura parietal son significativamente más grandes que las obtenidas con la PFC14,19,20,22–24. Esto podría ser especialmente importante en el diagnóstico del DP maligno, ya que es necesaria una muestra de gran tamaño para realizar no solo estudios morfológicos, sino de inmunohistoquímica y moleculares, pero también para diferenciar DP metastásicos de diferentes órganos o hematológicos del mesotelioma pleural. En un estudio muy reciente, no incluido en el presente trabajo ya que incluye únicamente 5 casos con mesotelioma pleural, se describe que el tamaño de la muestras obtenidas con criosonda era 3 veces superior al de las PFC, la profundidad necesaria para establecer el diagnóstico de mesotelioma era alcanzada en 4 casos utilizando la CB frente a un caso de PFC, y el porcentaje de artefactos era significativamente menor para la CB con respecto a la PFC (9 frente a 35%, p<0,001)18. La CB conseguía establecer el diagnóstico de mesotelioma con éxito en todos los casos, mientras que la PFC solo lo lograba en un caso18. A pesar de estos resultados, parecen necesarios más estudios para determinar la técnica de biopsia óptima para el diagnóstico de mesotelioma pleural.

Con el desarrollo de las nuevas terapias dirigidas, incluyendo la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico, existe un incremento en la demanda de muestras de tumor de mejor calidad11. En un pequeño estudio descriptivo realizado por nuestro grupo sobre el rendimiento diagnóstico de la TM semirrígida para la caracterización molecular del DP maligno por cáncer de pulmón no microcítico, se realizaron pruebas moleculares en 14 adenocarcinomas, obteniéndose material suficiente y adecuado para determinar el estado de mutación de EGFR en el 100% y en el 90% para la translocación de ALK25. Solo en 2 estudios de este metaanálisis se analizan las muestras de la criosonda para la detección de la mutación del gen EGFR, siendo posible en todas las muestras de tumor analizadas. Dada la importancia creciente y el desarrollo de las terapias dirigidas, al identificarse nuevas alteraciones moleculares o mutaciones conductoras se hace necesario desarrollar nuevos estudios encaminados a establecer la indicación de la criosonda de la pleura parietal como una nueva técnica de biopsia que permita optimizar la muestra y así poder identificar el mayor número de alteraciones moleculares posible26,27.

La metodología de esta revisión ha sido rigurosa, con doble cribado independiente de resúmenes, revisión de artículos, extracción de datos y evaluación de la calidad de los estudios. El proceso riguroso y basado en la evidencia científica utilizado en la construcción de la herramienta QUADAS-2 permitió facilitar la evaluación del riesgo de sesgo, su calificación y las preocupaciones sobre la aplicabilidad. Por lo tanto, los autores consideran que el resultado de esta revisión es un resumen fiable de la bibliografía existente. Sin embargo, la revisión tiene limitaciones. Los estudios incluidos fueron la mayoría observacionales y existe un destacable porcentaje de heterogeneidad en los principales objetivos estudiados.

Recientemente, ha sido publicada una revisión sistemática que describe resultados similares28. No obstante, una limitación de esta revisión es que no se incluyó entre los estudios seleccionados el único ensayo clínico controlado y aleatorizado publicado hasta el momento24.

Los resultados del presente metaanálisis demuestran que la CB de la pleura parietal durante la TM es un procedimiento seguro y con una elevada rentabilidad diagnóstica para el DP. La obtención de muestras de mayor tamaño, mayor calidad y con menos artefactos permitiría acortar el tiempo del procedimiento, ya que son necesarias menos biopsias que cuando se usa la PFC y la obtención de tejido de mayor tamaño podría ayudar a disminuir el número de pruebas y evitar repetir procedimientos. Si tenemos en cuenta que hoy en día el tejido se considera el material estándar para establecer el diagnóstico del cáncer de pulmón no microcítico y que existe una continua búsqueda de nuevos marcadores moleculares, siendo el factor limitante más significativo la cantidad de tumor disponible, la CB pleural podría ser considera la mejor opción para establecer el diagnóstico morfológico, inmunohistoquímico y molecular en este grupo de pacientes, aunque este es un aspecto que requeriría una mayor evidencia científica, más homogénea y de mayor calidad.

Además, una limitación de la técnica es que no está estandarizada. El tipo de sonda y el tiempo de congelación varían entre centros y todos los estudios se han realizado en un único hospital. Son necesarios estudios multicéntricos con una metodología rigurosa para evaluar el uso rutinario de esta nueva técnica como herramienta durante la TM y su aplicación en la práctica clínica habitual.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.