El Registro Español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripina (REDAAT) se fundó en 1993 como grupo de trabajo del área de insuficiencia respiratoria y trastornos de sueño, y posteriormente del área de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) a raíz de los primeros casos diagnosticados en Barcelona y Asturias1–4.

Desde su constitución los objetivos del REDAAT se han orientado a profundizar en el conocimiento sobre el DAAT mediante el estímulo de la investigación y facilitar el diagnóstico.

El REDAAT forma parte del Registro internacional de alfa-1 antitripsina (AIR), que fue fundado en 1996 siguiendo las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) al respecto5. Así mismo, está integrado dentro de la Red española de registros de enfermedades raras por su participación en el Registro Nacional de Enfermedades Raras del Instituto de Investigación de Enfermedades raras (Instituto de Salud ISCIII)6,7.

En este estudio se ha evaluado el registro como herramienta para la recogida sistemática de datos en condiciones de práctica clínica habitual y el perfil de los médicos registradores, y se han analizado las características demográficas, fenotípicas, clínicas y funcionales de los pacientes incluidos en sus primeros 20 años de funcionamiento.

El REDAAT recoge los datos clínicos y funcionales de más de 500 individuos con DAAT, fundamentalmente portadores de fenotipos PiZZ y PiSZ, que en su mayoría padecen enfermedad pulmonar. Un 35% de los mismos recibieron tratamiento sustitutivo con AAT y se dispone de datos de seguimiento en cerca de la mitad de los casos. Esta infranotificación de seguimientos se puede deber a diferentes razones: los pacientes asintomáticos y sin evidencia de enfermedad pulmonar o hepática no suelen acudir rutinariamente a visitas hospitalarias. Los candidatos a trasplante se derivan a las unidades de transplante y pueden perder el contacto con el neumólogo que les diagnosticó en el centro de origen. La adherencia de los profesionales al registro es heterogénea por motivos diversos, pero debido a que lleva funcionando más de 20 años existe una considerable movilidad, tanto de profesionales como de pacientes (jubilaciones, traslados, fusión de centros, cambios de domicilio) que hace que muchos casos se pierdan.

El análisis de los datos del REDAAT muestra una gran heterogeneidad en la proporción de casos registrados por médico, y también una distribución geográfica muy irregular de los casos notificados, que no se justifica por las diferencias en población, prevalencia del déficit ni disponibilidad de recursos sanitarios entre las diferentes CCAA. Su procedencia parece determinada por el perfil del investigador y el tamaño del centro más que por la prevalencia del DAAT en cada área geográfica. La base de datos dispone de información de calidad, y es una herramienta útil para el estudio de las características de los pacientes y de la historia natural del DAAT.

Se observa una marcada tendencia a la acumulación de casos en centros hospitalarios de tercer nivel. Este hecho puede estar en relación con la disponibilidad de técnicas de diagnóstico, la gravedad de la neumopatía y la edad de los afectados de enfermedad pulmonar, que les permite acceder a programas de trasplante. El 18% de todos los registrados procede del centro en el que se fundó el REDAAT y donde se inició el tratamiento sustitutivo en España3,4. Podría deducirse que el interés mantenido en esta enfermedad repercute en una mayor tasa de diagnóstico, aunque también hay un efecto de mayor derivación a ese centro por parte de otros especialistas.

Parece además que los centros con mayor número de casos registrados son los que actualizan más los datos. Una posible razón para ello es que, aunque cada vez con más frecuencia centros pequeños detectan nuevos casos, debido a que se trata de una enfermedad rara y a la gravedad de la situación funcional, es probable que se deriven a otros centros de nivel superior y que el médico que realizó el diagnóstico inicial no disponga de los datos de seguimiento.

En la actualidad, no disponemos de datos epidemiológicos fiables del Sistema Nacional de Salud que nos permitan conocer con certeza el número real de individuos diagnosticados, de manera que no podemos asegurar que la muestra incluida en el REDAAT sea representativa, ni podemos descartar que existan sesgos de selección en los pacientes registrados. Por tanto, aunque asumimos que no todos los diagnosticados están registrados, la única referencia en España en la que podemos basarnos para estimar el infradiagnóstico son los datos aquí expuestos, y que indican que disponemos de información sobre un pequeño porcentaje de los individuos esperados según los estudios de prevalencia.

En España se ha estimado que puede haber unos 12.000 Pi*ZZ, de los que 471 (3,9%) estaban registrados en el REDAAT en diciembre del año 2015. Este porcentaje es superior al calculado por Stoller (2,4%) a partir de los datos de AIR y el registro americano11,12. También se ha estimado que de los 12.000 sujetos portadores de genotipos PiZZ, 2.500 de ellos (21%) padecerían EPOC. En el REDAAT hay registrados 440 Pi*ZZ con EPOC, lo que supone un 18% de los EPOC-ZZ estimados10.

Sin embargo, aunque sin duda tiene interés conocer la evolución de los todos individuos con DAAT por su variable expresión clínica, es especialmente importante profundizar en el conocimiento del subgrupo de pacientes que presenta enfermedad pulmonar asociada, por ser la que tiene un mayor impacto en la morbimortalidad, y esto añade valor a nuestra población, que incluye un elevado porcentaje de individuos con neumopatía, principalmente EPOC, con un fenotipo enfisematoso seguido del perfil de bronquitis crónica. En cuanto a los fenotipos más frecuentes, los individuos Pi*ZZ presentaron una peor función pulmonar, incluso con un menor consumo acumulado de tabaco que los Pi*SZ9,13.

Con respecto a la integridad de los datos, se observa un elevado porcentaje de variables correctamente recogidas, con excepción de los parámetros funcionales de seguimiento. Esto traduce un buen diseño de la base de datos y un buen control de calidad de los datos que se efectúa a tiempo real, desde la actualización de la Web en 20085. Desde esa fecha, cada nuevo caso incluido es revisado por la administradora del registro antes de su validación e incorporación final a la base. Esto permite detectar y corregir errores o datos incompletos en un periodo muy breve de tiempo.

El diseño de la base de datos del REDAAT tiene algunas limitaciones. La simplicidad de la ficha facilita la recogida de datos en un corto periodo de tiempo (inferior a 10min), pero no permite añadir información detallada sobre algunos aspectos que son importantes. La falta de información sobre la medicación empleada, la ausencia de descripción de los hallazgos radiológicos para confirmar el diagnóstico de neumonía, bronquiectasias o la extensión del enfisema, o la ausencia de confirmación de la calidad de las espirometrías o su falta de estandarización pueden considerarse debilidades que reducirían la fiabilidad de los resultados obtenidos. Por este motivo, las conclusiones extraídas a partir del análisis de la base de datos no tendrían la validez que se podría atribuir a un estudio o ensayo clínico prospectivo diseñado específicamente para evaluar estos parámetros. Sin embargo, los datos recogidos nos permiten conocer el perfil de los pacientes y constituyen una información muy importante para el posible diseño de estudios más detallados sobre aspectos determinados del DAAT.

La media anual de casos nuevos registrados es de 39, pero existe una gran heterogeneidad en función del año. Esto se debe en gran medida a las diferentes etapas de desarrollo del REDAAT. En el año 2001 se puso en marcha el registro on line, de manera que, en el año siguiente se traspasaron a la base electrónica los casos que ya existían en el registro en papel8. Entre los años 2007 y 2008 se produjo un cambio de servidor y una actualización de la Web que aloja la base de datos, lo que conllevó que el registro no estuviera operativo durante unos meses. Durante los años 2012 y 2013 se llevó a cabo una campaña de difusión por la SEPAR con motivo del Año SEPAR de las enfermedades minoritarias, que incluyó actividades específicamente orientadas al DAAT y que podría haber contribuido a un mayor número de registros.

En nuestra población, la edad de inicio de los síntomas tiene lugar entre la 3.ª y 4.ª décadas de la vida, como había sido descrito previamente por otros autores14. La demora desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico del déficit es casi de una década de media. Este hallazgo es similar a los datos aportados por el Registro americano15. Sin embargo, hay que resaltar que existe un elevado infradiagnóstico en la EPOC, la mayoría de los pacientes diagnosticados de DAAT presentan esta enfermedad pulmonar, y posiblemente se suman ambos efectos: retraso en el diagnóstico de la EPOC al que se añade la falta de sospecha del DAAT, hasta alcanzar estadios avanzados del enfisema16.

Un hallazgo de nuestro estudio es el hecho de que entre los casos catalogados como no-índice existe un elevado número que presentaban enfermedad pulmonar, pero no se sospechó la posible existencia del DAAT hasta que se detectó en otro familiar. Este dato refleja la falta de concienciación o desconocimiento sobre el DAAT que todavía existe entre los profesionales de la salud, a pesar de las recomendaciones de instituciones como la Organización Mundial de la Salud y las sociedades científicas5,17–19.

Un 45,4% de los pacientes había recibido tratamiento sustitutivo en algún momento desde su inclusión en el REDAAT. Estos pacientes tenían en mayor proporción enfisema y bronquitis crónica, estaban más sintomáticos y tenían peor función pulmonar, mayor mortalidad e indicación de trasplante. La mayor gravedad de estos pacientes está en relación con los criterios de indicación del tratamiento y no permite obtener conclusiones sobre la eficacia del fármaco. Sin embargo, otro registro obtuvo información sobre la efectividad del mismo: el registro americano, diseñado con este fin, contaba con información sobre 1.048 individuos, seguidos entre 3,5 y 7 años, y se detectó una reducción significativa de la mortalidad, además de una ralentización en la caída del FEV1 en los enfermos con un FEV1 entre 35-49% que recibieron tratamiento de forma continuada o intermitente20.

El REDAAT es una herramienta útil para el estudio de la realidad del DAAT en España. Los datos de que dispone el registro son bastante completos, aunque resulta difícil que los médicos participantes tengan una actividad mantenida en el tiempo que permita recoger datos de seguimiento. La cohorte de pacientes incluida tiene una edad parecida a la de las cohortes de otros registros, y la mayor parte de los individuos padecen enfermedad pulmonar.

Beatriz Lara ha recibido honorarios por asesoría científica y/o impartir conferencias de Bayer, Glaxo Smithkline, Boehringer Ingelheim, Novartis, Grifols, Talecris, Menarini, Laboratorios Rovi y Pfizer.

Francisco Casas ha recibido honorarios por asesoría científica y/o por impartir conferencias de Almirall, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Grupo Ferrer, GlaxoSmithKline, Grifols, Laboratorios Esteve, Pfizer, Teva, Menarini, Novartis, Gebro Pharma y Takeda.

Sergio Cadenas ha recibido honorarios por impartir conferencias de Almirall, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Grifols y Novartis.

Sergio Curi ha recibido honorarios por impartir conferencias de Boehringer Ingelheim, Almirall y GlaxoSmithKline.

Francisco Dasí ha recibido honorarios por impartir conferencias de Grifols.

Marc Miravitlles ha recibido honorarios por asesoría científica y/o por impartir conferencias de Almirall, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Grupo Ferrer, GlaxoSmithKline, Grifols, Laboratorios Esteve, Teva, Cipla, Menarini, Novartis, Gebro Pharma y Takeda.