El cáncer de pulmón es la primera causa de mortalidad por enfermedad neoplásica1, y su pronóstico sigue siendo muy pobre a pesar de los avances de la medicina en las últimas décadas2.

En 2009 se publicó la nueva clasificación TNM del cáncer de pulmón3,4, la cual ha introducido importantes modificaciones, ampliamente validadas5, en el sistema de estadificación.

El 80% aproximadamente de todos los cánceres de pulmón pertenecen al grupo de los carcinomas no microcíticos de pulmón (CNMP). El factor pronóstico más importante en el CNMP es el estadio tumoral. Otros factores que empeoran el pronóstico son el género masculino y la edad avanzada6. La resección quirúrgica completa es el tratamiento de elección de los estadios iniciales del CNMP, aunque los métodos y abordajes quirúrgicos están evolucionando7. Aproximadamente el 30% de los pacientes con CNMP en estadio I a los que se les ha practicado una resección completa recidivan y fallecen antes de los 5 años, fundamentalmente por la presencia de enfermedad micrometastásica en el momento de la resección8, aunque no se conocen los mecanismos ni en qué pacientes se van a producir estas recurrencias.

Los antígenos del grupo sanguíneo ABH se describieron originalmente en la membrana de los glóbulos rojos, pero posteriormente se han encontrado en la mayoría de los epitelios, endotelios y secreciones del organismo9. Consisten en una variedad de glucolípidos y glucoproteínas cuya especificidad antigénica viene determinada por la variación en los constituyentes de sus cadenas de hidratos de carbono10. Desde hace varias décadas se conoce la existencia en los tumores de cambios en los patrones de glucosilación de los glucolípidos y glucoproteínas de la superficie celular. Estudios recientes parecen indicar que dichas alteraciones son el resultado de una transformación oncogénica inicial y un elemento clave en la inducción de la invasión tumoral y en el desarrollo de metástasis11. En algunos tumores, la elevada expresión de ciertos antígenos glucosilados promueve la invasión y las metástasis, mientras que la expresión de otros antígenos glucosilados suprime la progresión tumoral. El mecanismo de expresión de estos antígenos, en lo que se refiere al estado de los genes de sus respectivas glucosiltransferasas, se he estudiado ampliamente. Sin embargo, se sabe muy poco sobre los mecanismos a través de los cuales los antígenos glucosilados inducen fenotipos invasivos y metastáticos en las células tumorales12. Los determinantes antigénicos del grupo sanguíneo ABH se localizan en la porción terminal de las cadenas de los hidratos de carbono de los glucolípidos y glucoproteínas de la membrana celular y su grado de expresión depende del tipo de diferenciación del epitelio y del grado de maduración de la célula dentro del mismo13. La pérdida de la expresión de los antígenos del grupo sanguíneo ABH está causada por la pérdida de la actividad de las glucosiltransferasas específicas, secundaria a la deleción o la pérdida de heterocigosidad en el brazo largo del cromosoma 9 (uno de los cromosomas más intensamente implicados en la carcinogénesis) donde se localizan sus alelos o a la hipermetilación del ADN de su región promotora, que impide que se pueda realizar de la transcripción14. La pérdida de la expresión de los antígenos del grupo sanguíneo ABH se describió por primera vez en el cáncer gástrico15. Desde entonces, este fenómeno y su relación con el pronóstico se han descrito en carcinomas de cabeza y cuello, pulmón, tracto gastrointestinal, ovario, vejiga y mama14. En el caso del cáncer de pulmón se han publicado muy pocos artículos en este sentido. Concretamente, los primeros que en el cáncer de pulmón relacionaron la pérdida de la expresión del antígeno del grupo sanguíneo A (GSA) con el pronóstico fueron Lee et al.16. Sin embargo, en otros artículos no se ha podido demostrar esa relación pronóstica17,18.

Debido a la controversia existente en la literatura, el objetivo de este estudio ha sido realizar un amplio estudio multicéntrico para analizar la influencia pronóstica de la pérdida de la expresión del GSA en el CNMP en estadio I patológico, según el nuevo sistema de estadificación TNM-2009.

La muestra seleccionada para el estudio consistió en 402 pacientes19, de los cuales 180 fueron intervenidos en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, 135 en el Complejo Hospitalario Xeral-Cies de Vigo y 87 en el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Tras realizar el estudio inmunohistoquímico, 209 pacientes (52%) expresaban el antígeno del GSA en tejidos broncopulmonares normales, por lo que fueron identificados como pertenecientes a los grupos sanguíneos A o AB.

De los 209 pacientes con grupos sanguíneos A o AB, 126 (60%) mantenían la expresión en el tumor del antígeno del GSA y 83 (40%) la habían perdido. Ciento ochenta y dos (87%) eran varones y 58 (28%) tenían más de 70 años. La resección más frecuente fue la lobectomía (70%). La distribución por tipos histológicos, grados de diferenciación y estadios se describe en la tabla 1.

Después de un seguimiento medio de 70,18 meses (rango: 1,8-218,07), 98 pacientes (47%) se encontraban vivos y libres de enfermedad, 8 pacientes (4%) estaban vivos con recidiva tumoral, 71 pacientes (34%) habían fallecido por recidiva tumoral y 32 pacientes (15%) habían fallecido por otras causas.

No se alcanzó la mediana de supervivencia. La supervivencia a los 5 años de los pacientes con grupos sanguíneos A o AB y CNMP en estadio I patológico que mantenían la expresión en el tumor del antígeno del GSA fue del 73%, frente a una supervivencia del 53% de los pacientes que habían perdido la expresión del mismo. La diferencia encontrada fue estadísticamente significativa, como se muestra en la figura 3.

Figura 3.

Resultados de supervivencia según el método de Kaplan-Meier de los pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) en estadio I patológico en función de la expresión del antígeno del GSA.

(0.07MB).

También se analizó la supervivencia en función de la expresión tumoral del antígeno del GSA estratificando por estadios. Tanto en el estadio IA como en el IB se apreció una influencia clínica relevante, pero solo se alcanzó la significación estadística en el estadio IA (tabla 2). Por último, se analizó la supervivencia en función de la expresión tumoral del antígeno del GSA estratificando según el tipo histológico (tabla 2). Los pacientes con adenocarcinoma que habían perdido la expresión del antígeno del GSA tenían una menor supervivencia (fig. 4), con una p estadísticamente muy significativa (p=0,003). Esta diferencia no se encontró en el carcinoma epidermoide (p=0,58). No se estudió esta relación en el carcinoma de células grandes por el escaso número de pacientes de este grupo (7 pacientes).

Figura 4.

Resultados de supervivencia según el método de Kaplan-Meier de los pacientes con adenocarcinoma en función de la expresión del antígeno del GSA.

(0.07MB).

En el análisis multivariable realizado mediante la regresión de Cox se incluyeron las mismas variables que en nuestro estudio previo sobre factores pronósticos en el CNMP en estadio I patológico19: edad (>70 años vs. ≤70 años), género, tipo histológico, tipo de resección, estadio patológico (IB vs. IA), junto con la variable «expresión del antígeno del GSA». El análisis multivariable mostró que la edad, el género y la expresión del antígeno del GSA eran factores pronósticos independientes (tabla 3).

En nuestra serie de 209 pacientes con grupos sanguíneos A o AB y CNMP en estadio I patológico según la 7.ª edición de la clasificación TNM de 2009 se demuestra que la pérdida de la expresión del antígeno del GSA es un factor pronóstico desfavorable (p=0,03), fundamentalmente en el tipo histológico adenocarcinoma (p=0,003).

Los primeros en proponer esta asociación pronóstica fueron Lee et al.16 en 1991, en un estudio de 164 pacientes. Sin embargo, en su estudio solo había 27 pacientes en estadio I con grupos sanguíneos A o AB.

En 1997, Graziano et al.23 realizaron un estudio con una serie de 260 pacientes, de los que 70 se encontraban en estadio I, obteniendo que los 29 pacientes que habían perdido la expresión del antígeno del GSA tenían una mediana de supervivencia de 41 meses, frente a los 41 pacientes que conservaban la expresión del antígeno del GSA que tenían una mediana de supervivencia de 98 meses (p<0,01).

Resultados similares obtuvieron Ulger et al.21 en 2002, en su serie de 92 pacientes con carcinoma de pulmón en cualquier estadio y tipo histológico (incluido el microcítico).

Por el contrario, otros artículos, como el de Gwin et al.22, publicado en 1994, y los de Rice et al.18 y Dresler et al.17, publicados en 1995, no encontraron relación entre el pronóstico y la pérdida de expresión del antígeno del GSA.

Matsumoto et al.24 encontraron que la pérdida de la expresión de los antígenos del grupo sanguíneo ABH en el cáncer de pulmón se correlacionaba con un mayor potencial metastásico, fundamentalmente con la recurrencia por metástasis hematógenas a distancia. Ichikawa et al.25,26, en estudios experimentales con líneas celulares de carcinoma de colon humano, encontraron una menor movilidad de las células que expresan dichos antígenos (fundamentalmente el antígeno A), lo que podría explicar la mayor capacidad metastásica de las células que han perdido la expresión de los mismos.

Nuestro estudio se ha centrado en determinar el valor pronóstico de la pérdida de la expresión del antígeno del GSA en pacientes con CNMP en estadio I patológico, debido a que en un estudio de determinación de factores pronósticos los estadios iniciales son los que menos están influidos por otros elementos cuya repercusión sobre la supervivencia es de sobra conocida (afectación ganglionar, metástasis a distancia, etc.). Además, se han reestadificado los pacientes según la nueva clasificación TNM de 2009 de la UICC y el AJCC3,4, que es más restrictiva en la definición del estadio I, ya que se eliminan los pacientes con tumores mayores de 5cm. Por otro lado, solo se han incluido pacientes con CNMP, y ello por el hecho de que el carcinoma microcítico tiene un comportamiento biológico y un pronóstico muy diferente. Por último, se han excluido los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante o de inducción, con el fin de evitar la influencia sobre la supervivencia que el tratamiento complementario conlleva y que podría añadir un factor de confusión a nuestros resultados y conclusiones.

El haber realizado un estudio retrospectivo, multicéntrico, con amplios periodos de recogida de datos diferentes entre los 3 hospitales participantes y del que se han excluido los casos perdidos, podría limitar en cierta medida la validez de nuestros resultados si los comparáramos con los de un hipotético estudio prospectivo y aleatorizado. Sin embargo, los estrictos criterios de selección de la muestra descritos anteriormente nos han permitido identificar un grupo homogéneo de pacientes con escasa variabilidad en los principales factores pronósticos clínicos y anatómicos. De este modo, el análisis del valor pronóstico de la pérdida de la expresión del histoantígeno del grupo sanguíneo A en los CNMP en estadio I patológico no se ha visto alterado por otros factores con influencia conocida sobre la supervivencia. Por otro lado, el hecho de realizar un estudio multicéntrico nos ha servido para conseguir la serie de pacientes más amplia y con el mayor seguimiento medio (>70 meses) publicada en la literatura sobre el valor pronóstico de la pérdida de la expresión del antígeno del GSA en el cáncer de pulmón, lo que da una gran consistencia a nuestros resultados estadísticos.

Al analizar la supervivencia a los 5 años en función de la pérdida de la expresión tumoral del antígeno del GSA estratificando según el estadio solo se alcanzó la significación estadística en el caso del estadio IA (p=0,038), probablemente por las sucesivas subdivisiones de la muestra.

El hecho más relevante se encontró al analizar la supervivencia a los 5 años en función de la expresión tumoral del antígeno del GSA estratificando según el tipo histológico, ya que los pacientes con adenocarcinoma que perdían la expresión del antígeno del GSA tenían un pronóstico peor, con una p estadísticamente muy significativa (p=0,003). Después de haber realizado una búsqueda bibliográfica en PubMed, encontramos que este hecho únicamente había sido descrito por Moldvay et al.27. Estos autores, en su estudio sobre factores pronósticos del CNMP resecado quirúrgicamente, hallaron que en los adenocarcinomas eran frecuentes las deleciones del cromosoma 9, donde se localizan los alelos A y B, lo que provoca la acumulación de sus precursores fucosilados que sirven como presentadores de ligandos a receptores de adhesión como la E-selectina. Todo esto promueve la capacidad de las células tumorales de interactuar con plaquetas activadas, leucocitos y células endoteliales y, por tanto, facilita su diseminación metastásica.

El análisis multivariable mostró que la pérdida de la expresión tumoral del antígeno del GSA es un factor pronóstico desfavorable. Al igual que otros autores6 y que los resultados publicados recientemente por nuestro grupo en esta revista19, en el análisis multivariable también encontramos que el sexo masculino y la edad mayor de 70 años eran factores pronósticos adversos.

En resumen, nuestro trabajo representa el estudio multicéntrico con el mayor número de pacientes descrito en la literatura sobre la función protectora que supone mantener la expresión del antígeno del GSA en el CNMP en estadio I patológico, fundamentalmente en el tipo histológico adenocarcinoma. Esto podría estar relacionado con el menor potencial metastásico de las células tumorales que mantienen la expresión del antígeno del GSA por inhibición de su motilidad, aunque todavía se desconocen los mecanismos biomoleculares responsables.

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