La hipertensión pulmonar (HP) puede presentarse como una enfermedad aislada, en la mayor parte de los casos sin causa definida, o bien asociada a otras enfermedades o agentes exógenos, ya sean tóxicos o fármacos. El grupo5 de la última clasificación clínica de la enfermedad del Niza agrupa las HP con mecanismos poco claros, englobando enfermedades o situaciones muy dispares con patogenia, pronóstico y tratamiento también muy diferentes1, entre las cuales se incluye la HP asociada a sarcoidosis, enfermedad muy pleomórfica. Existe poca información respecto a la incidencia, las alteraciones subyacentes, la presentación clínica y la respuesta terapéutica de este tipo de HP, en muchos casos a partir de pacientes enviados a centros de referencia de trasplante pulmonar o bien con diagnóstico realizado exclusivamente por ecocardiografía2,3. Al igual que otras enfermedades pulmonares crónicas que pueden progresar hasta la insuficiencia respiratoria, en los estadios fibróticos avanzados de la sarcoidosis es frecuente la presencia de una HP, en general leve o moderada, que suele impactar poco en el pronóstico4. Completamente diferente es la HP que se observa en situaciones con menor afectación pulmonar, que sí parece asociarse a una supervivencia significativamente peor y quizá podría beneficiarse de un tratamiento específico. No se correlaciona con la gravedad de la enfermedad pulmonar subyacente, pudiendo aparecer incluso sin alteraciones radiológicas pulmonares, habiéndose propuesto diferentes causas para su desarrollo, como destrucción del lecho vascular, compresión de los vasos pulmonares por adenopatías o vasosespasmo5. En este trabajo presentamos una serie de 4 pacientes diagnosticados por cateterismo derecho de HP asociada a sarcoidosis, en los cuales se utilizaron fármacos vasodilatadores pulmonares.

Entre enero de 2004 y enero de 2013, 4 pacientes (3 varones y una mujer) fueron vistos en nuestra Unidad de HP con diagnóstico de sarcoidosis mediante biopsia transbronquial y sospecha de HP. Solo uno de los pacientes (caso4) tenía afectación extrapulmonar, consistente en varias lesiones nodulares cutáneas localizadas en ambos antebrazos, cuya biopsia mostró una histología compatible con granulomas de tipo sarcoideo. Las características clínicas de los pacientes pueden verse en la tabla 1. El diagnóstico de sarcoidosis había precedido a la aparición de HP una mediana de 5años (4-6). El síntoma inicial fue disnea de esfuerzo con una progresión rápida (tiempo hasta el diagnóstico, 5-8meses). Tres pacientes se encontraban en clase funcional (CF) III y uno en CFIV. El lavado broncoalveolar realizado en 2 pacientes (2 y 3) mostró linfocitosis con predominio de linfocitos CD4+. Los volúmenes pulmonares fueron normales o casi normales en todos los casos. La difusión de CO por respiración única (DLCO) osciló entre el 11 y el 42% de los valores teóricos, con una disminución significativa respecto a los valores previos al inicio de la HP (mediana, 28% del valor teórico). El TC torácico mostraba adenopatías de tamaño inferior a 3cm en todos los casos, con una afectación intersticial leve o moderada en 3 de ellos, consistente en micronódulos peribroncovasculares en los casos 2 y 3 y fibrosis de predominio en zonas medias en el caso 4. En ninguno de los pacientes se detectó la presencia de trombos en las arterias pulmonares. Todos estaban recibiendo tratamiento con esteroides orales (10-20mg/día de prednisona o equivalente). La presión arterial pulmonar sistólica estimada por ecocardiografía osciló entre 68 y 105mmHg, sin alteraciones significativas en el corazón izquierdo en ninguno de los pacientes. La distancia recorrida en 6min varió ampliamente. Los parámetros hemodinámicos obtenidos en el cateterismo diagnóstico pueden verse en la tabla 2. En todos los casos se trataba de una HP severa con valores de presión arterial pulmonar media (PAPm) superiores a 50mmHg. Dos casos correspondieron a HP precapilar, y en los otros 2 probablemente se trataba de una enfermedad mixta, pre y poscapilar.

En 3 casos se inició tratamiento con bosentán 125mg/12h (casos1, 2 y 3) y en otro con tadalafilo 40mg/24h. Inicialmente se observó respuesta favorable (mejoría de una CF y una media de 80m en el test de 6min) en 3 pacientes (casos1, 3 y 4), aunque fue preciso añadir un nuevo fármaco por empeoramiento en los casos1 y 4 a los 5 y 7meses, respectivamente: caso1 sildenafilo 40mg/8h y caso4 ambrisentán 5mg/24h, obteniendo mejoría solo el caso4. El caso2 apenas tuvo respuesta, por lo que se añadió sildenafilo y posteriormente treprostinil subcutáneo, con progresivo empeoramiento, por lo que se incluyó en lista de trasplante pulmonar (36meses tras el diagnóstico). Fallecieron 2 pacientes: caso1 a los 29meses del diagnóstico por progresión de la enfermedad vascular, y caso4 a los 9meses (muerte súbita). El caso3 se encuentra en CFII en monoterapia después de 57meses de seguimiento.

Tras consentimiento informado se realizó un estudio genético en los 4 pacientes. El caso1 presentaba una mutación patogénica en el gen BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor 2), c.1467G>A (p.E489E). El caso2 tenía una mutación también con potencial patogénico, c.622G>T (p.E208*) en el gen KCNA5 (potassium voltage-gatted channel, shaker-related subfamily, member 5), uno de los canales del potasio dependientes de voltaje que se ha implicado en la patogenia de la HP6. El caso4 era portador de otra mutación patogénica en BMPR2, c.484G>C (p.A162P).

Presentamos 4 pacientes con HP asociada a sarcoidosis, incluyendo datos clínicos, respuesta terapéutica y estudio genético. Se trata de la primera serie de estas características publicada en nuestro país. La prevalencia de HP en esta enfermedad no es bien conocida, habiéndose comunicado un amplio abanico de valores que van desde el 5 hasta el 74%, estos últimos siempre en pacientes con enfermedad muy grave enviados para valoración de trasplante pulmonar7. Un estudio prospectivo de un único centro con 111 pacientes diagnosticados de sarcoidosis, mediante un protocolo que incluía cateterismo derecho tras sospecha ecocardiográfica, solo encontró 5 casos con HP, uno de ellos poscapilar8. Aunque la patogenia no es bien conocida, se sabe que la presencia de granulomas sarcoideos en la pared de los vasos pulmonares ocurre con una frecuencia superior al 60%9, habiéndose publicado algún caso que simulaba una enfermedad pulmonar venooclusiva10. Debido a la afectación cardíaca y/o venosa la HP puede tener componente tanto precapilar como, en el 30% de los casos, poscapilar, lo que sucedía en 2 de nuestros pacientes. El diagnóstico ocurre más frecuentemente en la sexta década de la vida, sin predominio por uno u otro sexo. La disnea suele ser el síntoma inicial, con una supervivencia media algo inferior a 6años11. Dados los escasos estudios publicados no se dispone de mucha información respecto a qué variables podrían estar asociadas al desarrollo de HP. Sí parece bastante claro que puede presentarse con cualquier grado de afectación pulmonar. Tampoco hay datos sobre la relación con formas extrapulmonares. Nuestros 4 pacientes tenían escasa enfermedad pulmonar y volúmenes prácticamente normales en el momento del diagnóstico de la HP. Se ha observado que un mayor grado de fibrosis pulmonar conlleva peor pronóstico, aunque es difícil separar el impacto de la HP y la propia fibrosis. Ninguno de nuestros pacientes tenía afectación fibrótica importante, estando condicionado el fallecimiento o trasplante sin duda por la HP.

Se desconoce el posible papel del tratamiento con esteroides en la evolución de la HP asociada a sarcoidosis, existiendo algunos datos contradictorios. En los pocos casos publicados con diversos fármacos específicos para HP, en general suele haber mejoría hemodinámica, sobre todo las resistencias vasculares pulmonares y el gasto cardíaco, reducción de péptidos natriuréticos, aumento de la distancia caminada en el test de 6min en torno a 45-55m con amplia variabilidad y resultados dispares en la CF. No existen datos comparativos de supervivencia. Solo uno de nuestros 4 pacientes tuvo una evolución claramente satisfactoria y duradera, con respuestas modestas en otros 2 y nula en uno de los casos. Se ha publicado recientemente un estudio multicéntrico controlado y aleatorizado con bosentán durante 16semanas, observando una mejoría significativa en parámetros hemodinámicos pero sin cambios en el test de 6min12.

Un dato relevante de nuestra serie es el hallazgo de varias mutaciones con potencial patogénico en 3 pacientes, sobre todo 2 casos con afectación de BMPR2, el principal gen asociado a la aparición de HAP, dando lugar una de las mutaciones a un cambio de aminoácido en la secuencia de la proteína y la otra produciendo alteraciones en el procesado de ARNm y, consecuentemente, una proteína defectuosa. La mutación detectada en el gen KCNA5 ocasiona un codón de parada produciendo una proteína más corta de lo normal, lo que interfiere posiblemente en su papel fisiológico. Hasta donde nosotros sabemos no se ha realizado ningún otro estudio genético en pacientes con sarcoidosis y HP. La presencia de estas mutaciones apoya la etiología multifactorial de la HP y ahonda en la importancia de la genética en el desarrollo de esta enfermedad.

En resumen, presentamos una pequeña serie de pacientes con HP y sarcoidosis tratados con fármacos específicos para HP con respuesta variable, en los que un estudio genético mostró algunas mutaciones en genes asociados a esta enfermedad.

Este trabajo ha sido financiado en parte por Actelion.

Adolfo Baloira ha participado en reuniones remuneradas organizadas por Actelion, GSK, Pfizer y Lilly. El resto de los autores declaran no tener conflicto de intereses.