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<span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> fue&#44; durante el per&#237;odo 2003-2007&#44; el agente pat&#243;geno m&#225;s frecuentemente identificado en la neumon&#237;a adquirida en la comunidad &#40;NAC&#41;&#44; responsable de hasta el 63&#44;7&#37; de las mismas&#46; Adem&#225;s&#44; en ese mismo per&#237;odo&#44; se registraron un total de 75&#46;932 muertes por NAC en adultos de 50 o m&#225;s a&#241;os de edad &#40;16&#44;9&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; En un estudio realizado en Latinoam&#233;rica&#44; entre 1970 y 2008&#44; per&#237;odo m&#225;s amplio que el analizado en el estudio espa&#241;ol&#44; se encontr&#243; que <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> fue el pat&#243;geno m&#225;s com&#250;nmente identificado como causante de NAC&#44; siendo el responsable del 35&#37; de los casos diagnosticados&#46; Es m&#225;s&#44; la mortalidad por NAC en esta regi&#243;n es m&#225;s elevada que la que origina este mismo proceso en otros pa&#237;ses desarrollados&#44; 6&#37; frente a un 4&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> es causante de diversos cuadros cl&#237;nicos&#58; NAC&#44; sinusitis&#44; otitis media&#44; etc&#46; Sin duda&#44; la forma cl&#237;nica m&#225;s grave ocasionada por este germen es la enfermedad neumoc&#243;cica invasiva &#40;ENI&#41; que se define como la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> en sangre&#44; l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo u otro fluido normalmente est&#233;ril<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se sabe que determinados factores y el padecimiento de enfermedades subyacentes concomitantes aumentan el riesgo de enfermedad neumoc&#243;cica invasiva&#46; Entre las enfermedades subyacentes&#44; destacan aquellas que conllevan un estado de d&#233;ficit inmunitario&#44; o alteraci&#243;n de las defensas locales del &#243;rgano diana&#44; tales como la enfermedad respiratoria&#44; renal&#44; hep&#225;tica y cardiovascular cr&#243;nica&#59; los pacientes infectados por el VIH&#59; en espera de trasplante de &#243;rgano s&#243;lido y trasplantados de &#243;rgano s&#243;lido y&#47;o progenitores hematopoy&#233;ticos&#59; los que reciben quimioterapia por tumor s&#243;lido o neoplasia hematol&#243;gica&#59; con enfermedad autoinmune y tratados con corticoides&#44; inmunosupresores o productos biol&#243;gicos&#59; pacientes diab&#233;ticos&#59; con f&#237;stulas de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; implantes cocleares as&#237; como con asplenia anat&#243;mica o funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El tabaquismo se ha mostrado&#44; igualmente&#44; como un factor de riesgo importante para el desarrollo de enfermedad neumoc&#243;cica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;14</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el humo del tabaco se han descrito hasta 4&#46;500 sustancias t&#243;xicas&#44; la mayor parte de ellas con capacidad patog&#233;nica para el ser humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Muchas de estas sustancias alteran los mecanismos de defensa pulmonares y facilitan que las infecciones bacterianas respiratorias&#44; y sobre todo las neumoc&#243;cicas&#44; se produzcan m&#225;s frecuentemente en fumadores que en no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Se ha encontrado que la NAC se desarrolla con mayor frecuencia entre fumadores y que el germen m&#225;s frecuentemente implicado en su etiolog&#237;a es el <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Por otro lado&#44; se sabe que la ENI es m&#225;s frecuente en fumadores activos&#44; en fumadores pasivos y en ex fumadores de menos de cinco a&#241;os de evoluci&#243;n que en aquellos que nunca han fumado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Todos estos datos se&#241;alan al tabaquismo como uno de los principales factores de riesgo independientes para el desarrollo de NAC y de ENI&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2012&#44; un grupo de expertos del &#225;rea de tabaquismo de la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica &#40;SEPAR&#41; dict&#243; unas recomendaciones para la vacunaci&#243;n neumoc&#243;cica en fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Ese mismo a&#241;o&#44; la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Preventiva&#44; Salud P&#250;blica e Higiene&#44; public&#243; unas recomendaciones de vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica en los adultos en las que corroboraba las recomendaciones del grupo de la SEPAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; recomendaciones que tambi&#233;n se especifican en la gu&#237;a multidisciplinar para el manejo de la NAC publicada en 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; en el Consenso sobre vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica en el adulto con patolog&#237;a de base&#44; refrendado por 16 sociedades cient&#237;ficas espa&#241;olas y publicado en 2013&#44; tambi&#233;n se avalan las recomendaciones del grupo de la SEPAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; expertos en tabaquismo de la SEPAR y de la Asociaci&#243;n Latinoamericana del T&#243;rax &#40;ALAT&#41;&#44; han debatido sobre la necesidad de publicar un documento de consenso sobre vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica en fumadores en el que&#44; partiendo del documento original de la SEPAR&#44; se consideren las necesidades de este tipo de vacunaci&#243;n en fumadores de esa amplia &#225;rea geogr&#225;fica&#46; Diversas razones han llevado a la creaci&#243;n de este grupo de trabajo&#58; la alta prevalencia de tabaquismo existente en estos pa&#237;ses&#44; la alta tasa de enfermedades neumoc&#243;cicas que se diagnostican en los mismos &#40;en Latinoam&#233;rica el 35&#37; frente a Espa&#241;a con un 63&#44;7&#37;&#41;&#44; la alta tasa de mortalidad por NAC que padecen y la necesidad de establecer criterios cient&#237;ficos sobre vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica en fumadores en estos pa&#237;ses que comparten caracter&#237;sticas sociales y culturales similares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;13&#44;19&#8211;21</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A lo largo de este documento&#44; se mostrar&#225;n los diferentes estudios de investigaci&#243;n b&#225;sica que sostienen al tabaquismo como un factor de riesgo relevante para el desarrollo de la enfermedad neumoc&#243;cica y se revisar&#225;n los estudios cl&#237;nico-epidemiol&#243;gicos realizados&#44; tanto en el &#225;mbito espa&#241;ol como en el latinoamericano&#44; que se&#241;alan al tabaquismo como importante factor de riesgo de esos procesos&#46; Finalmente&#44; se definir&#225;n los grupos de riesgo y se describir&#225; la propuesta de vacunaci&#243;n consensuada&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Relaci&#243;n entre tabaquismo y enfermedad neumoc&#243;cica&#46; Revisi&#243;n de los estudios de investigaci&#243;n b&#225;sica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un mayor riesgo de infecciones por neumococo entre los fumadores&#44; debido fundamentalmente a la alteraci&#243;n del epitelio de la mucosa bronquial&#44; el aumento de la adherencia bacteriana y los cambios en las respuestas inmunes&#44; innata y adaptativa&#44; que se operan en este grupo de sujetos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;31</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las sustancias t&#243;xicas del humo del tabaco producen lesiones en el epitelio respiratorio que causan disminuci&#243;n del aclaramiento mucociliar&#46; Entre ellas se han descrito&#58; hipertrofia de las gl&#225;ndulas mucosas&#44; aumento de c&#233;lulas caliciformes&#44; desaparici&#243;n de los cilios&#44; trastorno en la producci&#243;n de moco y alteraci&#243;n de sus caracter&#237;sticas reol&#243;gicas&#44; as&#237; como trastornos de las uniones entre las c&#233;lulas del epitelio bronquial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en un estudio se ha encontrado que los niveles de &#946; defensina-2 humana&#44; producida por las c&#233;lulas del epitelio bronquial&#44; son menores en los fumadores y ex fumadores que en los no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero&#44; adem&#225;s de estas lesiones del epitelio bronquial causadas por el tabaquismo&#44; tambi&#233;n se encontr&#243; que dichas sustancias t&#243;xicas&#44; alteran el n&#250;mero y la funci&#243;n de las c&#233;lulas alveolares&#46; Diferentes estudios&#44; llevados a cabo tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; demostraron que en el l&#237;quido alveolar de fumadores existe un mayor n&#250;mero de macr&#243;fagos alveolares y de polimorfonucleares y que la capacidad fagoc&#237;tica de estas c&#233;lulas est&#225; claramente disminuida en comparaci&#243;n con la de los no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro mecanismo que explica la facilidad para la infecci&#243;n por neumococo en fumadores&#44; es que el humo del tabaco modifica la adherencia bacteriana&#44; hecho que ser&#237;a clave en el desarrollo de enfermedad de mucosas o invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En un estudio se vio que la exposici&#243;n a un condensado de humo de tabaco aumenta la producci&#243;n de biofilm por el neumococo y disminuye la actividad de la neumolisina pudiendo explicar la mayor colonizaci&#243;n y persistencia del neumococo en fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se sabe que el humo del tabaco puede causar una alteraci&#243;n de la respuesta inmunol&#243;gica&#46; En estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se observ&#243; que los fumadores ten&#237;an menor respuesta de inmunidad celular contra c&#233;lulas de melanoma y que la producci&#243;n de Ig G e Ig A estaba disminuida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> han demostrado que la condici&#243;n de fumador afecta las subpoblaciones de linfocitos T&#44; en particular las poblaciones CD4 y la relaci&#243;n CD4&#47;CD8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En otros an&#225;lisis se comprob&#243; que el humo del tabaco atenuaba la respuesta inflamatoria de las c&#233;lulas respiratorias&#46; Efectivamente&#44; se ha comprobado que el tabaco inhibe la respuesta de los receptores tipo Toll II &#40;TLR2&#41;&#44; del factor nuclear KB &#40;NF-KB&#41;&#44; la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas CD4 &#40;LTCD4&#41;&#44; la maduraci&#243;n de c&#233;lulas dendr&#237;ticas y la capacidad de opsonizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;36</span></a>&#46; Luego&#44; teniendo en cuenta estos datos obtenidos tanto en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; parece claro que el humo del tabaco causa alteraci&#243;n de la respuesta inmunol&#243;gica de las c&#233;lulas respiratorias&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume las principales conclusiones de los estudios de investigaci&#243;n b&#225;sica que han analizado las alteraciones causadas por el humo del tabaco en el aparato respiratorio y que llevan a que la infecci&#243;n&#44; particularmente por neumococo&#44; sea m&#225;s frecuente y con mayor mortalidad entre los fumadores&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Relaci&#243;n entre tabaquismo y enfermedad neumoc&#243;cica&#46; Revisi&#243;n de los estudios cl&#237;nico-epidemiol&#243;gicos</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes estudios de tipo cl&#237;nico-epidemiol&#243;gico han encontrado que el consumo de tabaco es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de NAC y de ENI&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de base poblacional&#44; de casos y controles&#44; realizado en Espa&#241;a por Almirall et al&#46; en el que fueron identificados 1&#46;336 casos de NAC sobre una poblaci&#243;n de 859&#46;033 sujetos&#44; en el an&#225;lisis multivariado se encontr&#243; que el consumo de tabaco era un factor de riesgo para el desarrollo de este proceso&#58; OR&#58; 1&#44;48 &#40;1&#44;14-1&#44;86&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en otro estudio del mismo autor se encontr&#243; que hab&#237;a una relaci&#243;n dosis&#47;respuesta entre el consumo de tabaco y la posibilidad de desarrollar NAC&#46; De tal manera que&#44; a una mayor duraci&#243;n del consumo de tabaco&#44; a un mayor n&#250;mero de cigarrillos consumidos y a un m&#225;s alto &#237;ndice paquetes&#47;a&#241;o&#44; la posibilidad de desarrollar NAC era m&#225;s alta&#46; Incluso&#44; se observ&#243; que las posibilidades de desarrollar este proceso disminu&#237;an al dejar de fumar&#44; de tal manera que ca&#237;an por debajo del 50&#37; tras cinco a&#241;os del abandono del tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Esta relaci&#243;n entre NAC y consumo de tabaco ha sido encontrada en m&#250;ltiples estudios&#46; As&#237; Torres et al&#46;&#44; en una revisi&#243;n de la literatura en la que analizaron hasta un total de 60 publicaciones encontraron que el tabaquismo es un factor de riesgo muy relevante para el padecimiento de NAC&#44; OR&#58; 1&#44;81 &#40;1&#44;53-2&#44;15&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es de destacar que otros estudios han encontrado que el tabaquismo es un factor de riesgo independiente para el padecimiento de NAC severa de etiolog&#237;a neumoc&#243;cica con una OR 2&#44;11 &#40;1&#44;02-4&#44;34&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41; para sufrir shock s&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en la poblaci&#243;n con infecci&#243;n por el VIH y en la era del tratamiento antirretroviral combinado&#44; el tabaquismo se ha descrito en varios estudios como el principal factor de riesgo para el desarrollo de NAC<span class="elsevierStyleSup">&#40;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#41;</span>&#46; Un estudio epidemiol&#243;gico demostr&#243; que el tabaquismo es un factor de riesgo independiente de mortalidad en NAC bacteri&#233;micas por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Un reciente estudio espa&#241;ol ha investigado la influencia del tabaquismo en la mortalidad por NAC de etiolog&#237;a neumoc&#243;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Se analizaron un total de 4&#46;288 pacientes hospitalizados por NAC&#46; De ellos 892 padec&#237;an NAC de etiolog&#237;a neumoc&#243;cica&#46; Se encontr&#243; que el consumo activo de tabaco fue un factor de riesgo independiente para increementar la mortalidad a los 30 d&#237;as en los sujetos con NAC de etiolog&#237;a neumoc&#243;cica&#44; OR&#44; 5&#44;0 &#40;1&#44;8-13&#44;5&#59; p 0&#44;001&#41;&#44; despu&#233;s de ajustar por diferentes factores de confusi&#243;n &#40;edad&#44; hepatopat&#237;a&#44; sepsis&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero no solo el tabaquismo activo se ha vinculado en el desarrollo de NAC&#44; tambi&#233;n el tabaquismo pasivo ha demostrado ser factor de riesgo&#46; Un estudio de base poblacional de casos y controles encontr&#243; que el tabaquismo pasivo era un factor de riesgo importante en sujetos inmunocompetentes para el desarrollo de bacteriemia neumoc&#243;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ENI es otro proceso en el que el tabaquismo se muestra como un factor de riesgo importante&#46; En Espa&#241;a&#44; seg&#250;n un estudio prospectivo&#44; multic&#233;ntrico&#44; de vigilancia hospitalaria &#40;Estudio ODIN&#41;&#44; durante el per&#237;odo 2010-2012&#44; en el que se analizaron un total de 436 pacientes&#44; inmunodeprimidos o no&#44; se encontr&#243; que el tabaquismo era el principal factor de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha mostrado c&#243;mo el principal factor de riesgo independiente para el desarrollo de ENI en adultos inmunocompetentes en un estudio de base poblacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Los autores de este estudio analizaron a todos los sujetos inmunocompetentes que hab&#237;an padecido ENI en diferentes ciudades de EE&#46; UU&#46; y Canad&#225;&#46; Fueron identificados un total de 228 sujetos y un total de 301 fueron utilizados como controles&#46; Los autores encontraron que ENI se asoci&#243; significativamente con el consumo de tabaco&#59; OR&#44; 4&#44;1 &#40;2&#44;4-7&#44;3&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; hab&#237;a una relaci&#243;n dosis&#47;respuesta positiva no solo con el &#237;ndice paquetes&#47;a&#241;o sino&#44; tambi&#233;n&#44; con el tiempo de abandono de consumo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Se encontr&#243;&#44; tambi&#233;n&#44; un riesgo de desarrollar ENI atribuible al tabaquismo pasivo que alcanz&#243; el 17&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Con respecto a los resultados de este estudio cabe destacar que ya en fumadores de un paquete&#47;a&#241;o se observa un incremento del riesgo para el desarrollo de ENI que llega a ser de casi el doble y que el riesgo de un ex fumador no se iguala al de un no fumador hasta cumplir diez a&#241;os de abandono del consumo del tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio de base poblacional de caracter&#237;sticas similares a este&#44; tambi&#233;n encontr&#243; que el consumo de tabaco era un factor de riesgo significativo para el desarrollo de ENI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Dicho estudio observ&#243; esta asociaci&#243;n&#44; con una OR de 2&#44;6 en fumadores entre 24 y 64 a&#241;os y una OR de 2&#44;2 en fumadores mayores de 65 a&#241;os&#46; El riesgo atribuido era de 31&#37; en el primer grupo y de 13&#37; en el segundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Definici&#243;n de grupos de riesgo y propuesta de vacunaci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la vista de los resultados de todos estos estudios se desprende que el consumo de tabaco es un factor de riesgo muy significativo para el desarrollo de enfermedad neumoc&#243;cica en sus formas cl&#237;nicas de NAC y ENI&#46; Sin duda&#44; que la mejor recomendaci&#243;n que le debemos hacer a un fumador para que disminuya su riesgo de padecer enfermedad neumoc&#243;cica es que abandone el tabaco&#46; Con ello podemos disminuir el riesgo de NAC un 50&#37; al cabo de 5 a&#241;os y reducir la incidencia de ENI un 14&#37; cada a&#241;o que pase sin fumar&#44; lo que&#44; al cabo de 10 a&#241;os&#44; lo situar&#225; al mismo nivel que en un no fumador<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero adem&#225;s&#44; este grupo de trabajo&#44; constituido por expertos en tabaquismo de SEPAR y ALAT&#44; ha consensuado que cabe recomendar vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica en los siguientes grupos de fumadores&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 1&#46;- Fumadores sin comorbilidad y que tienen una carga de consumo de uno o m&#225;s paquetes&#47;a&#241;o&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 2&#46;- Todos los fumadores&#44; independientemente de su intensidad y&#47;o carga de consumo&#44; que padecen los siguientes procesos&#58;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 2&#46; A&#46;- Fumadores con d&#233;ficits inmunitarios primarios&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 2&#46; B&#46;- Fumadores con d&#233;ficits inmunitarios secundarios a&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En espera de trasplante de &#243;rgano s&#243;lido o que ya hayan sido trasplantados &#40;6 meses despu&#233;s del trasplante&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento quimioter&#225;pico o radioter&#225;pico&#58; 15 d&#237;as antes de iniciar el tratamiento o 3 meses despu&#233;s de suspendido&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento con corticoides de forma cr&#243;nica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad renal cr&#243;nica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes infectados por el HIV&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes trasplantados de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con neoplasia hematol&#243;gica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con enfermedad autoinmune o tratados con inmunosupresores o productos biol&#243;gicos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asplenia anat&#243;mica o funcional&#46;</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 2&#46; C&#46;- Fumadores con&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad hep&#225;tica cr&#243;nica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad respiratoria cr&#243;nica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedades cr&#243;nicas del coraz&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diabetes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#237;stulas del l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Implantes cocleares&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alcoholismo cr&#243;nico&#46;</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 3&#46;- Ex fumadores de al menos un paquete&#47;a&#241;o que llevan menos de 10 a&#241;os sin fumar&#46;</p></li></ul></p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Consideraciones f&#225;rmaco-econ&#243;micas</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo de expertos quiere hacer constar que en algunos pa&#237;ses pueden existir dificultades para implementar la vacunaci&#243;n en algunos de estos adultos que no pertenecen a los grupos cuya financiaci&#243;n est&#225; autorizada por la administraci&#243;n&#44; lo que supone una dificultad a&#241;adida para extender la vacunaci&#243;n a estos grupos de riesgo y&#44; seguramente&#44; una barrera para su implementaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; No obstante&#44; una revisi&#243;n de la literatura que analizaba un grupo de estudios de evaluaci&#243;n econ&#243;mica de la vacuna polisac&#225;rida 23 valente &#40;VNP-23&#41; en adultos encontr&#243; que la inmunizaci&#243;n con esta vacuna era coste&#47;efectiva y que en algunos casos era una estrategia de ahorro de costes para la prevenci&#243;n de la ENI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En agosto del a&#241;o 2014&#44; el Advisory Committee on Immunization Practices&#44; despu&#233;s de analizar los resultados preliminares del estudio CAPiTA evalu&#243; la evidencia cient&#237;fica que sustentaba la utilizaci&#243;n de vacuna conjugada 13 valente &#40;VNC-13&#41; en adultos utilizando el sistema GRADE &#40;Grading of Recommendations&#44; Assessment&#44; Development&#44; and Evaluation&#41; y determin&#243; que era de tipo 2 &#40;nivel de evidencia moderado&#41;&#44; por lo que la recomendaci&#243;n se especific&#243; de categor&#237;a A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Pautas para la administraci&#243;n de la vacuna</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta estas recomendaciones y las especificadas por otros grupos y en otros consensos&#44; el grupo de expertos de SEPAR&#47;ALAT ha consensuado que se debe recomendar el uso prioritario de VNC-13 con dos tipos de pautas de vacunaci&#243;n&#58; una para aquellos sujetos que no estuvieran previamente vacunados con VNP-23 y otra para aquellos que ya hubieran sido vacunados con dicha formulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;18&#44;50&#8211;52</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En fumadores que no hayan sido previamente vacunados</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este caso se recomienda que los sujetos de todos los grupos reciban al menos una dosis de VNC-13 y que los sujetos de los grupos 2&#46;A y 2&#46;B reciban una dosis de VNP-23&#44; al menos&#44; dos meses despu&#233;s de haber recibido la dosis de la VNC-13&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En fumadores que est&#225;n previamente vacunados con VNP-23</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este caso se recomienda que los sujetos de todos los grupos reciban al menos una dosis de VNC-13&#44; transcurrido un a&#241;o de haber recibido la dosis de la VNP-23&#46; Adem&#225;s&#44; los sujetos de los grupos 2&#46;A y 2&#46;B deber&#225;n recibir una nueva dosis de VNP-23 al menos dos meses despu&#233;s de haber recibido la dosis de la VNC-13&#44; si la primera dosis de VNP-23 fue hace cinco o m&#225;s a&#241;os&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Financiaci&#243;n</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La financiaci&#243;n para este estudio se ha recibido de un beca irrestricta procedente de Pfizer para la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica&#44; SEPAR y la Asociaci&#243;n Latinoam&#233;ricana del T&#243;rax&#44; ALAT&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores Carlos Andr&#233;s Jim&#233;nez Ruiz&#44; Daniel Buljubasich&#44; Ra&#250;l S&#225;nsores&#44; Juan Antonio Riesco Miranda&#44; Alfredo Gueerreros Benavides&#44; Susana Luhning&#44; Jos&#233; Miguel Chatkin&#44; Gustavo Zabert&#44; Jos&#233; Ignacio de Granda Orive y Sgismundo Solano Reina no declaran conflictos de inter&#233;s&#46; El Dr&#46; Alejandro Casas declara Advisory board Boehringer y Novartis&#44; conferencista Boehringer&#44; Novartis&#44; MSD y GSK&#46; La Dra&#46; Pilar de Lucas Ramos declara&#58; beca de investigaci&#243;n Almirall&#44; advisory board de Almirall y Takeda&#44; participaci&#243;n en reuniones de Boehringer&#44; Pfizer y Novartis&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Desaparici&#243;n de los cilios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertrofia de las gl&#225;ndulas mucosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aumento de c&#233;lulas caliciformes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trastorno en la producci&#243;n del moco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alteraci&#243;n de las caracter&#237;sticas reol&#243;gicas del moco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trastorno de las uniones entre las c&#233;lulas del epitelio bronquial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n en la producci&#243;n de &#946; defensina-2 humana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;- Aumento de la adherencia bacteriana</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Disminuci&#243;n de la producci&#243;n de neumolisina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Aumento en la producci&#243;n de biofilm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;- Cambios en la respuesta inmunol&#243;gica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-Reducci&#243;n de la fagocitosis por parte de los macr&#243;fagos alveolares y polimorfonucleares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-Reducci&#243;n en la producci&#243;n de citoquinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-Reducci&#243;n en la producci&#243;n de inmunoglobulinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-Alteraciones en las subpoblaciones linfocitarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#40;95&#37;IC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fumador activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#44;1 &#40;2&#44;4-7&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">menor 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ex fumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;1 &#40;0&#44;5-2&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fumador pasivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;5 &#40;1&#44;2-5&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fumador 1-14 CD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;3 &#40;1&#44;3-4&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fumador 15-24 CD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;7 &#40;1&#44;8-7&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">menor 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fumador 25 o m&#225;s CD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;5 &#40;2&#44;5-12&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">menor 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fumador 1-14 P&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;5 &#40;0&#44;9-2&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fumador 15-29 P&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;0 &#40;1&#44;4-6&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fumador 30 o m&#225;s P&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;2 &#40;1&#44;6-6&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ex fumador menos de 5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;5 &#40;1&#44;3-9&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ex fumador de 5 a 9 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;7 &#40;1&#44;1-13&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ex fumador de 10 o m&#225;s a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;6 &#40;0&#44;2-1&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fumador pasivo &#40;4 o menos horas&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;4 &#40;0&#44;9-6&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fumador pasivo &#40;m&#225;s 4 horas&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;9 &#40;1&#44;0-16&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 51. Issue 7.
Pages 350-354 (July 2015)
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Vol. 51. Issue 7.
Pages 350-354 (July 2015)
Artículo especial
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Documento de consenso SEPAR-ALAT sobre vacunación antineumocócica en fumadores
SEPAR-ALAT Consensus Document on Antipneumoccal Vaccination in Smokers
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Carlos A. Jiménez Ruiza,
Corresponding author
victorina@ctv.es

Autor para correspondencia.
, Daniel Buljubasichb, Raúl Sansoresb, Juan Antonio Riesco Mirandaa, Alfredo Guerreros Benavidesb, Susana Luhningb, José Miguel Chatkinb, Gustavo Zabertb, José Ignacio de Granda Orivea, Segismundo Solano Reinaa, Alejandro Casas Herrerab, Pilar de Lucas Ramosa
a Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), Barcelona, España
b Asociación Latinoamérica del Tórax (ALAT), Montevideo, Uruguay
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Tabla 1. Alteraciones causadas por el consumo del tabaco en el aparato respiratorio
Tabla 2. Relación entre tabaquismo activo y pasivo y riesgo de desarrollar ENI
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Resumen

Streptococcus pneumoniae es causante de diversos cuadros clínicos: neumonía adquirida en la comunidad, sinusitis, otitis media, etc. Sin duda, la forma clínica más grave ocasionada por este germen es la enfermedad neumocócica invasiva. Se sabe que determinados factores, entre los que destaca el consumo de tabaco, y el padecimiento de enfermedades subyacentes concomitantes aumentan el riesgo de padecer estos procesos. Este artículo muestra un documento de consenso sobre vacunación antineumocócica en fumadores que ha sido realizado por un grupo de expertos en tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica y de la Asociación Latinoamericana del Tórax.

Palabras clave:
Tabaquismo
Vacunación antineumocócica
Prevención
Abstract

Streptococcus pneumoniae is responsible for several clinical syndromes, such as community-acquired pneumonia, sinusitis, otitis media, and others. The most severe clinical entity caused by this bacteria is undoubtedly invasive pneumococcal disease. Certain factors are known to increase the risk of presenting invasive pneumococcal disease, the most important being smoking habit and underlying concomitant diseases. This article comprises a consensus document on antipneumococcal vaccination in smokers, drawn up by a Smoking Expert Group from the Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery and the Latin American Chest Association.

Keywords:
Smoking
Pneumococcal vaccination
Prevention
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Introducción

Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) es un coco grampositivo, cuya cápsula dispone de un antígeno que es quien le dota de patogenicidad y virulencia. Dicho antígeno capsular define el serotipo y es la base para el desarrollo de vacunas. Se han identificado más de 92 serotipos de este germen, aunque no todos tienen capacidad patogénica. Es de destacar que 23 de ellos son causantes del 76% de las enfermedades neumocócicas que se producen en el mundo1. Según estimaciones de la OMS, la enfermedad neumocócica es responsable de 1,6 millones de muertes anuales y es la primera causa evitable de muerte por vacunación2,3.

En España, S. pneumoniae fue, durante el período 2003-2007, el agente patógeno más frecuentemente identificado en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), responsable de hasta el 63,7% de las mismas. Además, en ese mismo período, se registraron un total de 75.932 muertes por NAC en adultos de 50 o más años de edad (16,9%)4,5. En un estudio realizado en Latinoamérica, entre 1970 y 2008, período más amplio que el analizado en el estudio español, se encontró que S. pneumoniae fue el patógeno más comúnmente identificado como causante de NAC, siendo el responsable del 35% de los casos diagnosticados. Es más, la mortalidad por NAC en esta región es más elevada que la que origina este mismo proceso en otros países desarrollados, 6% frente a un 4%6.

S. pneumoniae es causante de diversos cuadros clínicos: NAC, sinusitis, otitis media, etc. Sin duda, la forma clínica más grave ocasionada por este germen es la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) que se define como la presencia de S. pneumoniae en sangre, líquido cefalorraquídeo u otro fluido normalmente estéril7. Se sabe que determinados factores y el padecimiento de enfermedades subyacentes concomitantes aumentan el riesgo de enfermedad neumocócica invasiva. Entre las enfermedades subyacentes, destacan aquellas que conllevan un estado de déficit inmunitario, o alteración de las defensas locales del órgano diana, tales como la enfermedad respiratoria, renal, hepática y cardiovascular crónica; los pacientes infectados por el VIH; en espera de trasplante de órgano sólido y trasplantados de órgano sólido y/o progenitores hematopoyéticos; los que reciben quimioterapia por tumor sólido o neoplasia hematológica; con enfermedad autoinmune y tratados con corticoides, inmunosupresores o productos biológicos; pacientes diabéticos; con fístulas de líquido cefalorraquídeo, implantes cocleares así como con asplenia anatómica o funcional8. El tabaquismo se ha mostrado, igualmente, como un factor de riesgo importante para el desarrollo de enfermedad neumocócica9–14.

En el humo del tabaco se han descrito hasta 4.500 sustancias tóxicas, la mayor parte de ellas con capacidad patogénica para el ser humano9. Muchas de estas sustancias alteran los mecanismos de defensa pulmonares y facilitan que las infecciones bacterianas respiratorias, y sobre todo las neumocócicas, se produzcan más frecuentemente en fumadores que en no fumadores10,11. Se ha encontrado que la NAC se desarrolla con mayor frecuencia entre fumadores y que el germen más frecuentemente implicado en su etiología es el S. pneumoniae12,13. Por otro lado, se sabe que la ENI es más frecuente en fumadores activos, en fumadores pasivos y en ex fumadores de menos de cinco años de evolución que en aquellos que nunca han fumado14. Todos estos datos señalan al tabaquismo como uno de los principales factores de riesgo independientes para el desarrollo de NAC y de ENI.

En 2012, un grupo de expertos del área de tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) dictó unas recomendaciones para la vacunación neumocócica en fumadores15. Ese mismo año, la Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene, publicó unas recomendaciones de vacunación antineumocócica en los adultos en las que corroboraba las recomendaciones del grupo de la SEPAR16, recomendaciones que también se especifican en la guía multidisciplinar para el manejo de la NAC publicada en 201317. Por último, en el Consenso sobre vacunación antineumocócica en el adulto con patología de base, refrendado por 16 sociedades científicas españolas y publicado en 2013, también se avalan las recomendaciones del grupo de la SEPAR18.

Recientemente, expertos en tabaquismo de la SEPAR y de la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT), han debatido sobre la necesidad de publicar un documento de consenso sobre vacunación antineumocócica en fumadores en el que, partiendo del documento original de la SEPAR, se consideren las necesidades de este tipo de vacunación en fumadores de esa amplia área geográfica. Diversas razones han llevado a la creación de este grupo de trabajo: la alta prevalencia de tabaquismo existente en estos países, la alta tasa de enfermedades neumocócicas que se diagnostican en los mismos (en Latinoamérica el 35% frente a España con un 63,7%), la alta tasa de mortalidad por NAC que padecen y la necesidad de establecer criterios científicos sobre vacunación antineumocócica en fumadores en estos países que comparten características sociales y culturales similares6,13,19–21.

A lo largo de este documento, se mostrarán los diferentes estudios de investigación básica que sostienen al tabaquismo como un factor de riesgo relevante para el desarrollo de la enfermedad neumocócica y se revisarán los estudios clínico-epidemiológicos realizados, tanto en el ámbito español como en el latinoamericano, que señalan al tabaquismo como importante factor de riesgo de esos procesos. Finalmente, se definirán los grupos de riesgo y se describirá la propuesta de vacunación consensuada.

Relación entre tabaquismo y enfermedad neumocócica. Revisión de los estudios de investigación básica

Se ha descrito un mayor riesgo de infecciones por neumococo entre los fumadores, debido fundamentalmente a la alteración del epitelio de la mucosa bronquial, el aumento de la adherencia bacteriana y los cambios en las respuestas inmunes, innata y adaptativa, que se operan en este grupo de sujetos22–31.

Las sustancias tóxicas del humo del tabaco producen lesiones en el epitelio respiratorio que causan disminución del aclaramiento mucociliar. Entre ellas se han descrito: hipertrofia de las glándulas mucosas, aumento de células caliciformes, desaparición de los cilios, trastorno en la producción de moco y alteración de sus características reológicas, así como trastornos de las uniones entre las células del epitelio bronquial22,23. Además, en un estudio se ha encontrado que los niveles de β defensina-2 humana, producida por las células del epitelio bronquial, son menores en los fumadores y ex fumadores que en los no fumadores24.

Pero, además de estas lesiones del epitelio bronquial causadas por el tabaquismo, también se encontró que dichas sustancias tóxicas, alteran el número y la función de las células alveolares. Diferentes estudios, llevados a cabo tanto in vivo como in vitro, demostraron que en el líquido alveolar de fumadores existe un mayor número de macrófagos alveolares y de polimorfonucleares y que la capacidad fagocítica de estas células está claramente disminuida en comparación con la de los no fumadores25–27.

Otro mecanismo que explica la facilidad para la infección por neumococo en fumadores, es que el humo del tabaco modifica la adherencia bacteriana, hecho que sería clave en el desarrollo de enfermedad de mucosas o invasiva28. En un estudio se vio que la exposición a un condensado de humo de tabaco aumenta la producción de biofilm por el neumococo y disminuye la actividad de la neumolisina pudiendo explicar la mayor colonización y persistencia del neumococo en fumadores29.

Por otro lado, se sabe que el humo del tabaco puede causar una alteración de la respuesta inmunológica. En estudios in vitro se observó que los fumadores tenían menor respuesta de inmunidad celular contra células de melanoma y que la producción de Ig G e Ig A estaba disminuida30. Estudios in vivo han demostrado que la condición de fumador afecta las subpoblaciones de linfocitos T, en particular las poblaciones CD4 y la relación CD4/CD831. En otros análisis se comprobó que el humo del tabaco atenuaba la respuesta inflamatoria de las células respiratorias. Efectivamente, se ha comprobado que el tabaco inhibe la respuesta de los receptores tipo Toll II (TLR2), del factor nuclear KB (NF-KB), la proliferación de células CD4 (LTCD4), la maduración de células dendríticas y la capacidad de opsonización32–36. Luego, teniendo en cuenta estos datos obtenidos tanto en estudios in vivo como in vitro, parece claro que el humo del tabaco causa alteración de la respuesta inmunológica de las células respiratorias.

La tabla 1 resume las principales conclusiones de los estudios de investigación básica que han analizado las alteraciones causadas por el humo del tabaco en el aparato respiratorio y que llevan a que la infección, particularmente por neumococo, sea más frecuente y con mayor mortalidad entre los fumadores.

Tabla 1.

Alteraciones causadas por el consumo del tabaco en el aparato respiratorio

1.- Alteraciones del epitelio muco-ciliar 
Desaparición de los cilios 
Hipertrofia de las glándulas mucosas 
Aumento de células caliciformes 
Trastorno en la producción del moco 
Alteración de las características reológicas del moco 
Trastorno de las uniones entre las células del epitelio bronquial 
Reducción en la producción de β defensina-2 humana 
 
2.- Aumento de la adherencia bacteriana 
- Disminución de la producción de neumolisina 
- Aumento en la producción de biofilm 
 
3.- Cambios en la respuesta inmunológica 
-Reducción de la fagocitosis por parte de los macrófagos alveolares y polimorfonucleares 
-Reducción en la producción de citoquinas 
-Reducción en la producción de inmunoglobulinas 
-Alteraciones en las subpoblaciones linfocitarias 
Relación entre tabaquismo y enfermedad neumocócica. Revisión de los estudios clínico-epidemiológicos

Diferentes estudios de tipo clínico-epidemiológico han encontrado que el consumo de tabaco es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de NAC y de ENI.

En un estudio de base poblacional, de casos y controles, realizado en España por Almirall et al. en el que fueron identificados 1.336 casos de NAC sobre una población de 859.033 sujetos, en el análisis multivariado se encontró que el consumo de tabaco era un factor de riesgo para el desarrollo de este proceso: OR: 1,48 (1,14-1,86)37. Además, en otro estudio del mismo autor se encontró que había una relación dosis/respuesta entre el consumo de tabaco y la posibilidad de desarrollar NAC. De tal manera que, a una mayor duración del consumo de tabaco, a un mayor número de cigarrillos consumidos y a un más alto índice paquetes/año, la posibilidad de desarrollar NAC era más alta. Incluso, se observó que las posibilidades de desarrollar este proceso disminuían al dejar de fumar, de tal manera que caían por debajo del 50% tras cinco años del abandono del tabaco38. Esta relación entre NAC y consumo de tabaco ha sido encontrada en múltiples estudios. Así Torres et al., en una revisión de la literatura en la que analizaron hasta un total de 60 publicaciones encontraron que el tabaquismo es un factor de riesgo muy relevante para el padecimiento de NAC, OR: 1,81 (1,53-2,15)39.

Es de destacar que otros estudios han encontrado que el tabaquismo es un factor de riesgo independiente para el padecimiento de NAC severa de etiología neumocócica con una OR 2,11 (1,02-4,34, p=0,04) para sufrir shock séptico40,41. Además, en la población con infección por el VIH y en la era del tratamiento antirretroviral combinado, el tabaquismo se ha descrito en varios estudios como el principal factor de riesgo para el desarrollo de NAC(42,43). Un estudio epidemiológico demostró que el tabaquismo es un factor de riesgo independiente de mortalidad en NAC bacteriémicas por S. pneumoniae44. Un reciente estudio español ha investigado la influencia del tabaquismo en la mortalidad por NAC de etiología neumocócica45. Se analizaron un total de 4.288 pacientes hospitalizados por NAC. De ellos 892 padecían NAC de etiología neumocócica. Se encontró que el consumo activo de tabaco fue un factor de riesgo independiente para increementar la mortalidad a los 30 días en los sujetos con NAC de etiología neumocócica, OR, 5,0 (1,8-13,5; p 0,001), después de ajustar por diferentes factores de confusión (edad, hepatopatía, sepsis, etc.)45.

Pero no solo el tabaquismo activo se ha vinculado en el desarrollo de NAC, también el tabaquismo pasivo ha demostrado ser factor de riesgo. Un estudio de base poblacional de casos y controles encontró que el tabaquismo pasivo era un factor de riesgo importante en sujetos inmunocompetentes para el desarrollo de bacteriemia neumocócica14.

La ENI es otro proceso en el que el tabaquismo se muestra como un factor de riesgo importante. En España, según un estudio prospectivo, multicéntrico, de vigilancia hospitalaria (Estudio ODIN), durante el período 2010-2012, en el que se analizaron un total de 436 pacientes, inmunodeprimidos o no, se encontró que el tabaquismo era el principal factor de riesgo46. Además, se ha mostrado cómo el principal factor de riesgo independiente para el desarrollo de ENI en adultos inmunocompetentes en un estudio de base poblacional14. Los autores de este estudio analizaron a todos los sujetos inmunocompetentes que habían padecido ENI en diferentes ciudades de EE. UU. y Canadá. Fueron identificados un total de 228 sujetos y un total de 301 fueron utilizados como controles. Los autores encontraron que ENI se asoció significativamente con el consumo de tabaco; OR, 4,1 (2,4-7,3). Además, había una relación dosis/respuesta positiva no solo con el índice paquetes/año sino, también, con el tiempo de abandono de consumo (tabla 2)14. Se encontró, también, un riesgo de desarrollar ENI atribuible al tabaquismo pasivo que alcanzó el 17%14. Con respecto a los resultados de este estudio cabe destacar que ya en fumadores de un paquete/año se observa un incremento del riesgo para el desarrollo de ENI que llega a ser de casi el doble y que el riesgo de un ex fumador no se iguala al de un no fumador hasta cumplir diez años de abandono del consumo del tabaco14.

Tabla 2.

Relación entre tabaquismo activo y pasivo y riesgo de desarrollar ENI

Estatus tabaquismo odds ratio  (95%IC)* 
Fumador activo  4,1 (2,4-7,3)  menor 0,001 
Ex fumador  1,1 (0,5-2,2)  0,91 
Fumador pasivo  2,5 (1,2-5,1)  0,01 
Fumador 1-14 CD  2,3 (1,3-4,3)  0,06 
Fumador 15-24 CD  3,7 (1,8-7,8)  menor 0,001 
Fumador 25 o más CD  5,5 (2,5-12,9)  menor 0,001 
Fumador 1-14 P/A  1,5 (0,9-2,5)  0,1 
Fumador 15-29 P/A  3,0 (1,4-6,6)  0,006 
Fumador 30 o más P/A  3,2 (1,6-6,9)  0,002 
Ex fumador menos de 5 años  3,5 (1,3-9,8)  0,02 
Ex fumador de 5 a 9 años  3,7 (1,1-13,2)  0,04 
Ex fumador de 10 o más años  0,6 (0,2-1,3)  0,18 
Fumador pasivo (4 o menos horas/día)  2,4 (0,9-6,3)  0,08 
Fumador pasivo (más 4 horas/día)  3,9 (1,0-16,1)  0,05 

CD: cigarrillos al día; P/A: índice paquetes/año.

*

Odds ratio ha sido ajustada para multiples variables.

Modificada de Nuorti et al.14.

Otro estudio de base poblacional de características similares a este, también encontró que el consumo de tabaco era un factor de riesgo significativo para el desarrollo de ENI47. Dicho estudio observó esta asociación, con una OR de 2,6 en fumadores entre 24 y 64 años y una OR de 2,2 en fumadores mayores de 65 años. El riesgo atribuido era de 31% en el primer grupo y de 13% en el segundo47.

Definición de grupos de riesgo y propuesta de vacunación

A la vista de los resultados de todos estos estudios se desprende que el consumo de tabaco es un factor de riesgo muy significativo para el desarrollo de enfermedad neumocócica en sus formas clínicas de NAC y ENI. Sin duda, que la mejor recomendación que le debemos hacer a un fumador para que disminuya su riesgo de padecer enfermedad neumocócica es que abandone el tabaco. Con ello podemos disminuir el riesgo de NAC un 50% al cabo de 5 años y reducir la incidencia de ENI un 14% cada año que pase sin fumar, lo que, al cabo de 10 años, lo situará al mismo nivel que en un no fumador14,38.

Pero además, este grupo de trabajo, constituido por expertos en tabaquismo de SEPAR y ALAT, ha consensuado que cabe recomendar vacunación antineumocócica en los siguientes grupos de fumadores:

  • Grupo 1.- Fumadores sin comorbilidad y que tienen una carga de consumo de uno o más paquetes/año.

  • Grupo 2.- Todos los fumadores, independientemente de su intensidad y/o carga de consumo, que padecen los siguientes procesos:

  • Grupo 2. A.- Fumadores con déficits inmunitarios primarios.

  • Grupo 2. B.- Fumadores con déficits inmunitarios secundarios a:

    • En espera de trasplante de órgano sólido o que ya hayan sido trasplantados (6 meses después del trasplante).

    • Tratamiento quimioterápico o radioterápico: 15 días antes de iniciar el tratamiento o 3 meses después de suspendido.

    • Tratamiento con corticoides de forma crónica.

    • Enfermedad renal crónica.

    • Pacientes infectados por el HIV.

    • Pacientes trasplantados de progenitores hematopoyéticos.

    • Pacientes con neoplasia hematológica.

    • Pacientes con enfermedad autoinmune o tratados con inmunosupresores o productos biológicos.

    • Asplenia anatómica o funcional.

  • Grupo 2. C.- Fumadores con:

    • Enfermedad hepática crónica.

    • Enfermedad respiratoria crónica.

    • Enfermedades crónicas del corazón.

    • Diabetes.

    • Fístulas del líquido cefalorraquídeo.

    • Implantes cocleares.

    • Alcoholismo crónico.

  • Grupo 3.- Ex fumadores de al menos un paquete/año que llevan menos de 10 años sin fumar.

Consideraciones fármaco-económicas

El grupo de expertos quiere hacer constar que en algunos países pueden existir dificultades para implementar la vacunación en algunos de estos adultos que no pertenecen a los grupos cuya financiación está autorizada por la administración, lo que supone una dificultad añadida para extender la vacunación a estos grupos de riesgo y, seguramente, una barrera para su implementación48. No obstante, una revisión de la literatura que analizaba un grupo de estudios de evaluación económica de la vacuna polisacárida 23 valente (VNP-23) en adultos encontró que la inmunización con esta vacuna era coste/efectiva y que en algunos casos era una estrategia de ahorro de costes para la prevención de la ENI49.

En agosto del año 2014, el Advisory Committee on Immunization Practices, después de analizar los resultados preliminares del estudio CAPiTA evaluó la evidencia científica que sustentaba la utilización de vacuna conjugada 13 valente (VNC-13) en adultos utilizando el sistema GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) y determinó que era de tipo 2 (nivel de evidencia moderado), por lo que la recomendación se especificó de categoría A50.

Pautas para la administración de la vacuna

Teniendo en cuenta estas recomendaciones y las especificadas por otros grupos y en otros consensos, el grupo de expertos de SEPAR/ALAT ha consensuado que se debe recomendar el uso prioritario de VNC-13 con dos tipos de pautas de vacunación: una para aquellos sujetos que no estuvieran previamente vacunados con VNP-23 y otra para aquellos que ya hubieran sido vacunados con dicha formulación15–18,50–52.

  • 1.

    En fumadores que no hayan sido previamente vacunados

    En este caso se recomienda que los sujetos de todos los grupos reciban al menos una dosis de VNC-13 y que los sujetos de los grupos 2.A y 2.B reciban una dosis de VNP-23, al menos, dos meses después de haber recibido la dosis de la VNC-13.

  • 2.

    En fumadores que están previamente vacunados con VNP-23

    En este caso se recomienda que los sujetos de todos los grupos reciban al menos una dosis de VNC-13, transcurrido un año de haber recibido la dosis de la VNP-23. Además, los sujetos de los grupos 2.A y 2.B deberán recibir una nueva dosis de VNP-23 al menos dos meses después de haber recibido la dosis de la VNC-13, si la primera dosis de VNP-23 fue hace cinco o más años.

Financiación

La financiación para este estudio se ha recibido de un beca irrestricta procedente de Pfizer para la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, SEPAR y la Asociación Latinoaméricana del Tórax, ALAT.

Conflicto de intereses

Los autores Carlos Andrés Jiménez Ruiz, Daniel Buljubasich, Raúl Sánsores, Juan Antonio Riesco Miranda, Alfredo Gueerreros Benavides, Susana Luhning, José Miguel Chatkin, Gustavo Zabert, José Ignacio de Granda Orive y Sgismundo Solano Reina no declaran conflictos de interés. El Dr. Alejandro Casas declara Advisory board Boehringer y Novartis, conferencista Boehringer, Novartis, MSD y GSK. La Dra. Pilar de Lucas Ramos declara: beca de investigación Almirall, advisory board de Almirall y Takeda, participación en reuniones de Boehringer, Pfizer y Novartis.

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