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y la Gu&#237;a Espa&#241;ola de la EPOC &#40;GesEPOC&#41;&#44; aportan visiones distintas pero ambas enfocadas hacia esta personalizaci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; En concreto&#44; GesEPOC establece un algoritmo de tratamiento por fenotipos cl&#237;nicos desde su primera versi&#243;n en 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> con una actualizaci&#243;n mayor en 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> en la que se introduc&#237;a el concepto de riesgo para la categorizaci&#243;n inicial de los pacientes&#44; antes de establecer su fenotipo cl&#237;nico&#46; La introducci&#243;n del concepto de fenotipo cl&#237;nico&#44; acu&#241;ado para la EPOC en 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; ha supuesto un giro considerable en el abordaje de la enfermedad&#44; permitiendo una aproximaci&#243;n a la vez intuitiva para el cl&#237;nico y cercana a la realidad de los pacientes&#44; por lo que ha tenido una considerable implementaci&#243;n en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y ha sido adoptada en otros pa&#237;ses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; algo no expl&#237;citamente indicado en GesEPOC&#44; pero impl&#237;citamente sugerido en el concepto de fenotipo es que ser&#237;a deseable que&#44; en una gu&#237;a basada en fenotipos&#44; todos los pacientes pudieran adscribirse al menos a un fenotipo concreto&#46; Adem&#225;s&#44; debido a las implicaciones de la distinta estrategia terap&#233;utica para cada fenotipo&#44; ser&#237;a igualmente deseable que cada paciente tuviera un solo fenotipo al que adscribirse&#46; Sin embargo&#44; hasta el momento estas dos condiciones no se han estudiado en una cohorte de pacientes EPOC&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Time-based Register and Analysis of COPD Endpoints</span> &#40;TRACE&#41; es una cohorte de vida real de seguimiento prospectivo que&#44; entre otras variables&#44; recoge los fenotipos propuestos por GesEPOC as&#237; como muchas de las variables individuales que los conforman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Consecuentemente&#44; la cohorte TRACE podr&#237;a permitir evaluar los fenotipos de GesEPOC de manera m&#225;s detallada&#46; El objetivo del presente estudio fue analizar la distribuci&#243;n de fenotipos cl&#237;nicos en pacientes con EPOC con objeto de evaluar su distribuci&#243;n&#44; as&#237; como estudiar los criterios en los que se basan mediante el an&#225;lisis de la cohorte TRACE&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">M&#233;todo</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metodolog&#237;a de TRACE se ha publicado previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Brevemente&#44; TRACE &#40;clinicaltrials&#46;gov NCT03485690&#41; es un estudio observacional prospectivo de cohortes no intervencionista de un solo centro&#46; La muestra se compone &#250;nicamente de pacientes con EPOC&#44; identificados presencialmente seg&#250;n los criterios diagn&#243;sticos actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El protocolo no preespecifica ning&#250;n criterio de exclusi&#243;n&#44; excepto por la reversibilidad completa de las pruebas de la funci&#243;n pulmonar durante el seguimiento&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inclusi&#243;n de pacientes comenz&#243; en enero de 2012&#46; Tras la identificaci&#243;n de los casos&#44; los pacientes son seguidos prospectivamente en las visitas anuales <span class="elsevierStyleItalic">sine die</span> hasta que fallecen o se pierden para el seguimiento&#46; Todos los sujetos reciben sus medicamentos prescritos e intervenciones terap&#233;uticas a lo largo del estudio con cualquier cambio en la medicaci&#243;n que se ordene por el m&#233;dico responsable&#44; de acuerdo con el estado cl&#237;nico del paciente&#46; Durante las visitas anuales&#44; se registra informaci&#243;n cl&#237;nica&#44; funcional&#44; radiol&#243;gica y anal&#237;tica utilizando un cuestionario estandarizado para todas las visitas&#46; El resultado cl&#237;nico principal a evaluar es la supervivencia&#46; Los objetivos secundarios incluyen disnea&#44; medida por escala mMRC&#44; el n&#250;mero de exacerbaciones moderadas o graves definidas seg&#250;n GesEPOC y la evaluaci&#243;n funcional respiratoria&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables recogidas son&#58; sociodemogr&#225;ficas &#40;g&#233;nero&#44; edad&#41;&#44; antecedentes de tabaco&#44; comorbilidades&#44; presentaci&#243;n cl&#237;nica en situaci&#243;n estable durante el a&#241;o anterior &#40;incluida la evaluaci&#243;n de la disnea&#44; producci&#243;n de tos y esputo&#44; color del esputo si est&#225; presente y sibilancias auto-referidas&#41;&#44; exacerbaciones y hospitalizaciones en el a&#241;o anterior&#44; tratamiento farmacol&#243;gico y no farmacol&#243;gico actual y pruebas complementarias&#44; incluyendo&#44; al menos&#44; radiolog&#237;a tor&#225;cica simple&#44; espirometr&#237;a pre y post-broncodilatadora y resultados anal&#237;ticos &#40;eosin&#243;filos de sangre&#44; alfa1-antitripsina&#44; prote&#237;na <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> reactiva e IgE total&#41;&#46; La tos y la expectoraci&#243;n cr&#243;nicas identificaban a pacientes con bronquitis cr&#243;nica con los l&#237;mites temporales actualmente aceptados en GesEPOC 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Para el resto de los criterios cl&#237;nicos se adoptaron los definidos por GesEPOC 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente an&#225;lisis se centra en la evaluaci&#243;n de los fenotipos cl&#237;nicos&#44; seg&#250;n GesEPOC 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; A pesar de que GesEPOC recomienda no fenotipar a los pacientes considerados de bajo riesgo&#44; el presente an&#225;lisis realiz&#243; la determinaci&#243;n de los criterios de identifican los fenotipos independientemente de si eran pacientes de alto o bajo riesgo&#46; Para la identificaci&#243;n de los fenotipos agudizadores y no agudizadores se contemplaron los mismos criterios propuestos por GesEPOC 2017&#46; Para el fenotipo de solapamiento entre asma y EPOC &#40;ACO&#41; se consideraron ambos criterios propuestos por GesEPOC &#40;eosin&#243;filos &#62; 300 c&#233;lulas&#47;&#956;L o broncorreversibilidad &#8805; 15&#37; y 400 mL&#41;&#44; recogi&#233;ndose los casos que cumpl&#237;an uno o los dos criterios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Debido a que la cohorte TRACE no realiza sistem&#225;ticamente tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n ni determinaci&#243;n de vol&#250;menes pulmonares o capacidad de difusi&#243;n en todos los casos&#44; el diagn&#243;stico del fenotipo agudizador con enfisema se realiz&#243; en aquellos pacientes agudizadores frecuentes con un patr&#243;n mixto en la espirometr&#237;a &#40;con un patr&#243;n obstructivo y restrictivo&#41; junto con un &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; &#60; 25 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o bien agudizadores frecuentes con un patr&#243;n espirom&#233;trico obstructivo puro y un IMC &#60; 21 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">&#201;tica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente protocolo ha sido aprobado por el Portal de &#201;tica de la Investigaci&#243;n Biom&#233;dica de Andaluc&#237;a &#40;actas 08&#47;2015 y 07&#47;2017&#41;&#46; Durante el estudio&#44; no recog&#237;an datos personales que puedan ser usados para identificar a los pacientes&#46; Los datos obtenidos se mantienen bajo estricta confidencialidad &#40;Ley Org&#225;nica 3&#47;2018&#44; del 5 de diciembre de Protecci&#243;n de Datos de Car&#225;cter Personal y Garant&#237;a de Derechos Digitales&#44; LOPDGDD&#41; y s&#243;lo el investigador principal del proyecto tiene acceso a los mismos&#46; Los casos se anonimizan y se numeran con un c&#243;digo para garantizar la confidencialidad de los datos&#46; Debido a la naturaleza no-intervencionista del estudio&#44; se ha renunciado al consentimiento informado ya que no se llevan a cabo pruebas diagn&#243;sticas ni intervenciones terap&#233;uticas fura de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; El comit&#233; &#233;tico fue notificado de esta circunstancia&#44; claramente reflejada en el protocolo y aprob&#243; el procedimiento&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Plan estad&#237;stico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de datos se realiz&#243; utilizando el software IBM SPSS Statistics &#40;IBM Corporation&#44; Armonk&#44; Nueva York&#41;&#44; versi&#243;n 26&#46; Para la descripci&#243;n de las variables se han usado estimadores de centralizaci&#243;n y dispersi&#243;n que se adapten a la naturaleza de cada variable y su distribuci&#243;n&#46; La distribuci&#243;n de los fenotipos y las variables que los componen se estudiaron comparando los pacientes de alto y bajo riesgo&#46; Las diferencias entre estos grupos se analizaron utilizando la prueba <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student para datos independientes &#40;despu&#233;s de la verificaci&#243;n de la igualdad de varianzas con la prueba de Levene&#41; o la prueba de <span class="elsevierStyleItalic">X</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span> &#40;o el test exacto de Fisher si corresponde&#41;&#46; El nivel de significaci&#243;n estad&#237;stica se establece en 0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente an&#225;lisis est&#225; formado por 970 pacientes de la cohorte TRACE con diagn&#243;stico confirmado de EPOC&#46; Los datos descriptivos de la muestra est&#225;n referidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Se trata de una cohorte de pacientes mayoritariamente hombres&#44; en la s&#233;ptima d&#233;cada de la vida de promedio&#44; con un tercio de los pacientes fumadores activos&#44; con representaci&#243;n de todos los grupos de afectaci&#243;n cl&#237;nica y funcional seg&#250;n GOLD&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n los grupos de riesgo de GesEPOC&#44; la muestra se divid&#237;a en 427 &#40;44&#44;02&#37;&#41; pacientes de bajo riesgo y 543 &#40;55&#44;9&#37;&#41; de alto riesgo&#46; La distribuci&#243;n de fenotipos seg&#250;n los grupos de riesgo aparece en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; Debido al solapamiento de fenotipos descrito m&#225;s abajo&#44; el sumatorio de fenotipos superaba el n&#250;mero de casos por grupo&#46; Por definici&#243;n&#44; los pacientes de bajo riesgo eran no agudizadores&#44; pero hab&#237;a un 20&#44;6&#37; de los casos que cumpl&#237;an los criterios de ACO&#46; El n&#250;mero de pacientes con ACO era significativamente mayor en el grupo de bajo riesgo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis m&#225;s detallado de los criterios concretos para los fenotipos ACO y agudizador con enfisema se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46; Para el fenotipo ACO&#44; la mayor&#237;a de los pacientes no compart&#237;an los criterios de eosin&#243;filos en sangre y broncorreversibilidad seg&#250;n los puntos de corte de GesEPOC&#46; Los pacientes de bajo riesgo presentaban significativamente m&#225;s casos con aumento de eosin&#243;filos que los de alto riesgo&#44; as&#237; como tambi&#233;n una broncorreversibilidad significativamente m&#225;s frecuente&#46; El criterio de patr&#243;n mixto con IMC &#60; 25 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> era m&#225;s frecuente en el alto riesgo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El solapamiento entre fenotipos est&#225; reflejado en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#46; En 90 &#40;9&#44;2&#37;&#41; casos no se identificaron ninguno de los criterios definitorios de alguno de los fenotipos&#46; Estos pacientes eran agudizadores frecuentes que no ten&#237;an bronquitis cr&#243;nica ni cumpl&#237;an con los criterios de enfisema establecidos en este protocolo&#46; La mayor&#237;a de los casos ten&#237;an un solo fenotipo con una frecuencia significativamente mayor para el grupo de bajo riesgo&#46; En 186 &#40;19&#44;1&#37;&#41; casos se identificaban dos fenotipos y un caso cumpl&#237;a los criterios identificativos de tres fenotipos &#40;todos menos el no agudizador&#41;&#46; La distribuci&#243;n de los pacientes con dobles fenotipos est&#225; resumida en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#46; La combinaci&#243;n m&#225;s frecuente era la asociaci&#243;n de ACO con no agudizador seguida de la asociaci&#243;n de ACO con agudizador con bronquitis cr&#243;nica y los dos fenotipos agudizadores&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio refleja la distribuci&#243;n de los fenotipos de la EPOC dividiendo sus resultados en pacientes con alto y bajo riesgo&#44; seg&#250;n la definici&#243;n de GesEPOC 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Nuestros resultados indican que 1&#41; los pacientes de bajo riesgo pueden tener un fenotipo ACO&#59; 2&#41; hay un porcentaje de pacientes que no se ajustan a ning&#250;n fenotipo cl&#237;nico y 3&#41; existen pacientes que cumplen los criterios de m&#225;s de un fenotipo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de los fenotipos cl&#237;nicos&#44; como base para el manejo de la EPOC&#44; fue sugerida por un grupo de investigadores internacionales en 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y fue finalmente implementada por GesEPOC en 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Desde entonces&#44; su uso se ha extendido por Espa&#241;a y por otros pa&#237;ses&#44; como una forma de hacer una medicina m&#225;s centrada en el paciente&#46; Sin embargo&#44; hasta ahora no se hab&#237;an evaluado la cumplimentaci&#243;n de sus criterios y la identificaci&#243;n en una cohorte amplia de pacientes&#46; Nuestros resultados sugieren que la definici&#243;n de estos fenotipos deber&#237;a refinarse m&#225;s para conseguir que todos los pacientes est&#233;n representados en alg&#250;n fenotipo y puedan ser adscritos a un y s&#243;lo un fenotipo&#46; Las consecuencias de tener una asignaci&#243;n confusa son evidentes&#44; puesto que estar&#237;an recibiendo tratamientos que no son &#243;ptimos para su enfermedad&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo tiene algunas consideraciones metodol&#243;gicas que deben ser tenidas en cuenta para la correcta interpretaci&#243;n de los resultados&#46; En primer lugar&#44; la muestra ha sido seleccionada de una consulta externa monogr&#225;fica de EPOC&#44; lo que constituye un sesgo de selecci&#243;n&#46; Aunque los datos incluyen pacientes con todos los grados de afectaci&#243;n funcional y cl&#237;nica&#44; es posible que un estudio en Atenci&#243;n Primaria diera una visi&#243;n distinta&#46; En segundo lugar&#44; aunque GesEPOC 2017 no es exacta en los puntos de corte para identificar un paciente considerado como enfisematoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; si recalca la necesidad de identificar este enfisema por pruebas funcionales o por tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n&#46; En nuestro caso&#44; al no disponer de esta informaci&#243;n hemos tenido que hacer una aproximaci&#243;n a los pacientes potencialmente enfisematosos&#46; Para esto hemos seleccionado a los pacientes con un componente restrictivo en la espirometr&#237;a y sin obesidad y a aquellos con una disminuci&#243;n marcada del IMC&#46; Aunque esta aproximaci&#243;n no sea la recogida por GesEPOC&#44; probablemente sea una buena aproximaci&#243;n a este fenotipo&#46; La identificaci&#243;n del paciente enfisematoso es clara en casos concretos&#44; pero m&#225;s complicada en la mayor&#237;a de los pacientes con EPOC puesto que la mayor&#237;a de los pacientes tienen una presentaci&#243;n cl&#237;nica combinada con afectaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea y afectaci&#243;n del par&#233;nquima en forma de enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La idea de GesEPOC 2017 es identificar pacientes predominantemente enfisematosos mediante hallazgos cl&#237;nico&#47;radiol&#243;gico&#47;funcionales&#46; Adem&#225;s&#44; este fenotipo se asocia con un IMC reducido&#46; De hecho&#44; debido a la estrecha relaci&#243;n entre el fenotipo puramente enfisematoso cl&#225;sico y la p&#233;rdida de masa muscular&#44; la disminuci&#243;n del IMC ser&#237;a un buen marcador para ayudar a identificar a pacientes muy enfisematosos o con un predominio de afectaci&#243;n parenquimatosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por este motivo&#44; a falta de una mejor manera de identificarlos con nuestros datos&#44; nos basamos en el IMC y en la presencia de un componente restrictivo no justificado por una obesidad como marcadores indirectos de este fenotipo&#46; Es cierto que los datos&#44; por tanto&#44; pueden dejar escapar pacientes que con un estudio m&#225;s completo hubieran sido catalogados de enfisema&#44; pero&#44; por otro lado&#44; incluso haciendo esta selecci&#243;n m&#225;s conservadora hemos podidos mostrar nuestros resultados&#46; Por tanto&#44; ser&#237;a esperable que&#44; identificando pacientes con enfisema de manera m&#225;s correcta&#44; existiera un mayor solapamiento de fenotipos lo que sustenta nuestros hallazgos&#46; En tercer lugar&#44; GesEPOC 2017 reconoce que existe un ACO en dos circunstancias&#44; cuando se cumplen los criterios recogidos en nuestra cohorte y cuando coexisten EPOC y asma&#44; los dos diagn&#243;sticos en un mismo paciente&#46; TRACE es una cohorte de paciente con EPOC sin asma&#46; Es posible que&#44; en una cohorte que incluya pacientes menos seleccionados con ambos diagn&#243;sticos&#44; los criterios de ACO tendr&#237;an probablemente una distribuci&#243;n distinta y probablemente un solapamiento entre fenotipos mayor del reflejado en nuestros resultados&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que GesePOC 2017 recomienda no fenotipar a pacientes considerados de bajo riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; estos pacientes tambi&#233;n tienen fenotipos cl&#237;nicos&#46; Parece l&#243;gico esperar que los pacientes de bajo riesgo sean no agudizadores&#44; ya que uno de los criterios para el concepto de bajo riesgo es el n&#250;mero de agudizaciones y hospitalizaciones&#46; Sin embargo&#44; nuestros datos indican que los pacientes con bajo riesgo s&#237; pueden tener un fenotipo ACO seg&#250;n los propios criterios de GesEPOC 2017&#46; Esta circunstancia cl&#237;nica es esperable&#46; Si los pacientes con ACO responden bien a los corticoides inhalados&#44; se quedar&#237;an sin s&#237;ntomas y sin agudizaciones y con una mejor funci&#243;n pulmonar&#44; por lo que pueden permanecer como un paciente en bajo riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; contrario a las recomendaciones de GesEPOC 2017&#44; estos pacientes no deber&#237;an dejar de recibir corticoides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Estos casos son los que algunos autores describen como pacientes bien controlados&#46; Aunque el concepto de control en la EPOC fue propuesto hace pocos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; parece identificar bien aquellos pacientes que tienen un bajo impacto de la enfermedad mantenido en el tiempo con el tratamiento&#46; Por tanto&#44; ser&#237;a posible replantear el concepto de alto y bajo riesgo&#44; m&#225;s como un buen o mal control que puede modificarse con el tiempo&#44; que como una clasificaci&#243;n de pacientes con vista a la elecci&#243;n del tratamiento&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra situaci&#243;n detectada en el presente trabajo es la identificaci&#243;n de pacientes que no cumplen ninguno de los criterios de los fenotipos propuestos por GesEPOC 2017&#46; Aunque en nuestra cohorte la mayor&#237;a de los pacientes ten&#237;an un fenotipo adscrito&#44; un porcentaje sin fenotipos del 9&#44;2&#37; de pacientes de la cohorte general y el 16&#44;6&#37; de los pacientes de alto riesgo sin fenotipo no es una cifra menor&#46; Estos casos eran pacientes agudizadores que no cumpl&#237;an criterios de bronquitis cr&#243;nica&#44; enfisema o ACO&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">COPD History Assessment in Spain</span> &#40;CHAIN&#41; identifica un 2&#44;3&#37; de pacientes en esta circunstancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; lo que sugiere que existe un margen de mejora para identificar estos fenotipos&#46; Aunque la bronquitis cr&#243;nica se asocia a agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; no todos los pacientes agudizadores tienen tos y expectoraci&#243;n cr&#243;nicas&#46; Es posible que empleando otros criterios de enfisema m&#225;s adecuados se redujera el n&#250;mero de pacientes sin fenotipo&#44; pero a&#250;n seguir&#237;an existiendo pacientes que se agudizan sin bronquitis cr&#243;nica ni enfisema como indica GesEPOC 2017&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un hallazgo para la discusi&#243;n es la coincidencia en un solo paciente de m&#225;s de un fenotipo&#46; Aunque la mayor&#237;a ten&#237;an adscritos s&#243;lo un fenotipo&#44; en torno al 20&#37; cumpl&#237;an los criterios de m&#225;s de uno y&#44; anecd&#243;ticamente&#44; un paciente cumpl&#237;a criterios de los tres fenotipos &#40;excluyendo el no agudizador&#41;&#46; De manera interesante&#44; GesEPOC 2017 reconoce que puede haber casos de dif&#237;cil clasificaci&#243;n&#44; que compartan caracter&#237;sticas propias de m&#225;s de un fenotipo&#46; En estos casos&#44; GesEPOC 2017 recomienda prestar atenci&#243;n al problema m&#225;s importante para el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Este dato resulta revelador&#44; puesto que en una cl&#237;nica habitual genera dudas&#44; ya que dependiendo de la percepci&#243;n cl&#237;nica del m&#233;dico encargado puede optar por asignar uno u otro fenotipo a su juicio&#44; con las consecuencias directas para la elecci&#243;n del tratamiento&#46; La asociaci&#243;n del ACO con el no agudizador en el bajo riesgo ya se ha comentado y probablemente tenga m&#225;s relaci&#243;n con un buen control de la enfermedad que con un fenotipo cl&#237;nico&#46; Sin embargo&#44; la relaci&#243;n entre ACO y agudizador con bronquitis cr&#243;nica es interesante&#46; Es sabido que los pacientes con asma tambi&#233;n pueden experimentar criterios cl&#237;nicos de bronquitis cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y ser agudizadores si no tienen un tratamiento &#243;ptimo&#44; por lo que no debe resultar raro encontrar esta asociaci&#243;n&#46; Es conocido que los pacientes agudizadores frecuentes con bronquitis cr&#243;nica&#44; son diferentes en su impacto cl&#237;nico a los pacientes con ACO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; pero el impacto cl&#237;nico de la coexistencia de ambos fenotipos no se ha explorado&#46; La relaci&#243;n entre asma y enfisema est&#225; escasamente estudiada&#44; pero ha sido descrita y constituye un reto de investigaci&#243;n actual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Finalmente&#44; la identificaci&#243;n de pacientes que tienen criterios cl&#237;nicos de bronquitis cr&#243;nica y datos de enfisema es tambi&#233;n frecuente&#46; Es conocido que los fenotipos cl&#225;sicos de bronquitis cr&#243;nica y enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> representan los dos extremos del espectro de presentaci&#243;n de la EPOC&#44; mientras que la realidad cl&#237;nica nos muestra que la mayor&#237;a de los pacientes tienen un componente de afectaci&#243;n parenquimatosa y otro de afectaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea en diverso grado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; por lo que es esperable que algunos pacientes presenten ambos criterios fenot&#237;picos&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; los fenotipos cl&#237;nicos han supuesto un avance hacia la implementaci&#243;n de una medicina m&#225;s personalizada&#44; m&#225;s enfocada a las necesidades de los pacientes y m&#225;s intuitiva para el cl&#237;nico&#46; Sin embargo&#44; nuestros datos ponen de manifiesto algunas de las debilidades de estos fenotipos&#46; Consecuentemente&#44; aun siendo los fenotipos cl&#237;nicos un buen punto de partida&#44; probablemente haya llegado el momento de dar un nuevo paso con una concepci&#243;n distinta de la enfermedad y que consiga mantener el esp&#237;ritu de medicina centrada en el paciente de manera que sea intuitiva para el cl&#237;nico y aplicable en el d&#237;a a d&#237;a con los recursos y el tiempo disponible&#46; Recientemente&#44; se ha propuesto el abordaje de la enfermedad basado en rasgos tratables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; y comienzan a dibujarse alguna iniciativa que recoge la mayor&#237;a de estos rasgos en una sola propuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; No sabemos si el futuro ir&#225; por mejorar los fenotipos cl&#237;nicos&#44; cambiar hacia una estrategia basada en rasgos tratables u otra iniciativa distinta&#44; pero seguro que estar&#225; lleno de retos que los pr&#243;ximos proyectos podr&#225;n ir despejando en el camino hacia la medicina personalizada en la EPOC&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Financiaci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proyecto TRACE &#40;clinicaltrials&#46;gov NCT03485690&#41; ha sido financiado con una beca no condicionada de Laboratorios Gebro Phama &#40;Barcelona&#44; Espa&#241;a&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jose Luis Lopez-Campos ha recibido honorarios en los &#250;ltimos tres a&#241;os por impartir conferencias&#44; asesor&#237;a cient&#237;fica&#44; participaci&#243;n en estudios cl&#237;nicos o redacci&#243;n de publicaciones para &#40;orden alfab&#233;tico&#41;&#58; AstraZeneca&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Chiesi&#44; CSL Behring&#44; Esteve&#44; Ferrer&#44; Gebro&#44; GlaxoSmithKline&#44; Grifols&#44; Menarini&#44; Novartis&#44; Rovi y Teva&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">68&#44;3 &#40;10&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo &#40;hombres&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">838 &#40;86&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fumadores activos &#40;n&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">305 &#40;31&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Consumo de cigarrillos acumulado &#40;paq-a&#241;o&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">61&#44;2 &#40;30&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Comorbilidades &#40;Charlson&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;2 &#40;1&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tiempo desde diagn&#243;stico &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;3 &#40;2&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Agudizadores frecuentes&#8224; &#40;n&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">299 &#40;30&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sintom&#225;ticos &#40;n&#41; &#8225;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">268 &#40;27&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#205;ndice de masa corporal &#40;kg&#47;m</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;7 &#40;5&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Capacidad vital forzada &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&#44;6 &#40;20&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Volumen espirado en un segundo &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57&#44;9 &#40;19&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Eosin&#243;filos en sangre &#40;c&#233;lulas&#47;&#956;L&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">234 &#40;251&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Grupos GOLD de afectaci&#243;n funcional&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">125 &#40;12&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">509 &#40;52&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">273 &#40;28&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63 &#40;6&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Grupos GOLD de impacto cl&#237;nico&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">531 &#40;54&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">140 &#40;14&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">167 &#40;17&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">132 &#40;13&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Expresado en media &#40;desviaci&#243;n est&#225;ndar&#41; o por sus frecuencias absolutas &#40;relativas&#41; seg&#250;n la naturaleza de las variables&#46; &#8224; Definidos como dos o m&#225;s agudizaciones o un ingreso en el a&#241;o previo&#46; &#8225; Definidos como un grado de disnea de 2 a 4 en la escala modificada MRC&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo&#40;n &#61; 427&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&#40;n &#61; 543&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">No agudizador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">427 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">244 &#40;44&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ACO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88 &#40;20&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85 &#40;15&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;045&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agudizador con enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">43 &#40;7&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Agudizador con bronquitis cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">181 &#40;33&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo&#40;n &#61; 427&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&#40;n &#61; 543&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Criterios de ACO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eosin&#243;filos &#62; 300 c&#233;lulas&#47;&#956;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76 &#40;31&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81 &#40;23&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;029&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Broncorreversibilidad &#8805; 15&#37; y 400 mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;2&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;1&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ambos criterios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;0&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Criterios de enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Patr&#243;n mixto &#43; IMC &#60; 25 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;2&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69 &#40;12&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Patr&#243;n obstructivo &#43; IMC &#60; 21 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;3&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 &#40;4&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;475&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo&#40;n &#61; 427&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&#40;n &#61; 543&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 fenotipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90 &#40;16&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 fenotipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">354 &#40;65&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;375&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo&#40;n &#61; 88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&#40;n &#61; 98&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ACO y agudizador con enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ACO y agudizador con bronquitis cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Agudizador con bronquitis cr&#243;nica y enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 58. Issue 1.
Pages 30-34 (January 2022)
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5271
Vol. 58. Issue 1.
Pages 30-34 (January 2022)
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Deconstruyendo los fenotipos en la EPOC: un análisis de la cohorte TRACE
Deconstructing Phenotypes in COPD: an Analysis of the TRACE Cohort
Visits
5271
Laura Carrasco Hernándeza,b, Candela Caballero Erasoa,b, Borja Ruiz-Duquea, María Abad Arranza,b, Eduardo Márquez Martína,b, Carmen Calero Acuñaa,b, Jose Luis Lopez-Camposa,b,
Corresponding author
lopezcampos@separ.es

Autor para correspondencia.
a Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). Hospital Universitario Virgen del Rocio/ Universidad de Sevilla, Sevilla, España
b CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES). Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
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Tabla 1. Descripción de los pacientes incluidos en el estudio
Tabla 2. Distribución de los fenotipos según grupos de riesgo
Tabla 3. Descripción de la frecuencia de los componentes de cada uno de los fenotipos
Tabla 4. Número de fenotipos en cada grupo de riesgo
Tabla 5. Distribución de los pacientes con fenotipos dobles
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Figures (1)
Resumen
Objetivos

En una estrategia de manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) basada en fenotipos clínicos sería deseable que todos los pacientes pudieran adscribirse al menos a un fenotipo sin adscribirse a otro. El objetivo de este trabajo fue evaluar si todos los pacientes tienen un fenotipo y sólo uno asignado según la actual guía española de la EPOC (GesEPOC 2017) y evaluar los criterios que los definen.

Método

El estudio Time-based Register and Analysis of COPD Endpoints (TRACE; clinicaltrials.gov NCT03485690) es una cohorte prospectiva de pacientes con EPOC en visitas anuales desde 2012 que recoge los fenotipos GesEPOC. A pesar de que GesEPOC recomienda no fenotipar a los pacientes considerados de bajo riesgo, se realizó un análisis de los criterios de identifican los fenotipos en alto y bajo riesgo, comparando la distribución de los fenotipos y sus criterios en estos dos grupos.

Resultados

La cohorte incluye 970 pacientes con diagnóstico confirmado de EPOC, divididos en 427 (44,02%) pacientes de bajo riesgo y 543 (55,9%) de alto riesgo. El fenotipo más frecuente fue el no agudizador (44,9% de los pacientes de alto riesgo). Un 20,6% de los pacientes de bajo riesgo cumplían criterios de solapamiento entre EPOC y asma. Un 9,2% de la cohorte no cumplía los criterios diagnósticos de ningún fenotipo y el 19,1% cumplía los criterios de dos fenotipos, sin diferencias entre grupos de riesgo.

Conclusiones

Nuestros datos ponen de manifiesto algunas de las debilidades de la actual estrategia basada en fenotipos clínicos, existiendo solapamiento en algunos casos y pacientes sin fenotipos.

Palabras clave:
EPOC
Fenotipos clínicos
Control
Medicina personalizada
Abstract
Objectives

In a clinical phenotype-based management strategy for COPD, it would be preferable to at least assign all patients to a phenotype, but to a single phenotype only. The aim of this study was to evaluate whether all patients are assigned to one and only one phenotype using the Spanish COPD guidelines (GesEPOC) and to evaluate the criteria that define these categories.

Method

The Time-based Register and Analysis of COPD Endpoints study (TRACE; clinicaltrials.gov NCT03485690) is a prospective cohort of COPD patients attending annual visits since 2012, which collects GesEPOC phenotypes. Although the GesEPOC recommends that patients considered to be at low risk are not phenotyped, an analysis of the criteria for identifying high- and low-risk phenotypes was performed, comparing the distribution of phenotypes and the criteria applied between these 2 groups.

Results

The cohort included 970 patients with a confirmed diagnosis of COPD, divided into 427 (44.02%) low-risk and 543 (55.9%) high-risk patients. The most frequent phenotype was the non-exacerbator (44.9% of high-risk patients). Overall, 20.6% of low-risk patients met criteria for asthma-COPD overlap syndrome, while 9.2% of the cohort did not meet the diagnostic criteria for any phenotype, and 19.1% met the criteria for 2 phenotypes, with no differences between risk groups.

Conclusions

Our data highlight some of the weaknesses of the current clinical phenotype strategy, revealing overlapping categories in some cases, and patients to whom no phenotype was assigned.

Keywords:
COPD
Clinical phenotypes
Control
Personalized medicine
Full Text
Introducción

En las últimas décadas, el avance en el conocimiento de la patogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la mejor caracterización de los pacientes y la disponibilidad de nuevas opciones terapéuticas han cambiado notablemente el manejo de esta enfermedad. Consecuentemente, los documentos de recomendaciones sobre el diagnóstico y tratamiento de la EPOC han ido modificando sus recomendaciones tratando de avanzar hacia una medicina más personalizada en su manejo clínico. Los dos principales documentos sobre el manejo de la EPOC en España, el documento de la Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) y la Guía Española de la EPOC (GesEPOC), aportan visiones distintas pero ambas enfocadas hacia esta personalización del tratamiento1,2. En concreto, GesEPOC establece un algoritmo de tratamiento por fenotipos clínicos desde su primera versión en 20123 con una actualización mayor en 20171 en la que se introducía el concepto de riesgo para la categorización inicial de los pacientes, antes de establecer su fenotipo clínico. La introducción del concepto de fenotipo clínico, acuñado para la EPOC en 20104, ha supuesto un giro considerable en el abordaje de la enfermedad, permitiendo una aproximación a la vez intuitiva para el clínico y cercana a la realidad de los pacientes, por lo que ha tenido una considerable implementación en España5 y ha sido adoptada en otros países6.

Sin embargo, algo no explícitamente indicado en GesEPOC, pero implícitamente sugerido en el concepto de fenotipo es que sería deseable que, en una guía basada en fenotipos, todos los pacientes pudieran adscribirse al menos a un fenotipo concreto. Además, debido a las implicaciones de la distinta estrategia terapéutica para cada fenotipo, sería igualmente deseable que cada paciente tuviera un solo fenotipo al que adscribirse. Sin embargo, hasta el momento estas dos condiciones no se han estudiado en una cohorte de pacientes EPOC. El estudio Time-based Register and Analysis of COPD Endpoints (TRACE) es una cohorte de vida real de seguimiento prospectivo que, entre otras variables, recoge los fenotipos propuestos por GesEPOC así como muchas de las variables individuales que los conforman7. Consecuentemente, la cohorte TRACE podría permitir evaluar los fenotipos de GesEPOC de manera más detallada. El objetivo del presente estudio fue analizar la distribución de fenotipos clínicos en pacientes con EPOC con objeto de evaluar su distribución, así como estudiar los criterios en los que se basan mediante el análisis de la cohorte TRACE.

Método

La metodología de TRACE se ha publicado previamente7. Brevemente, TRACE (clinicaltrials.gov NCT03485690) es un estudio observacional prospectivo de cohortes no intervencionista de un solo centro. La muestra se compone únicamente de pacientes con EPOC, identificados presencialmente según los criterios diagnósticos actuales1. El protocolo no preespecifica ningún criterio de exclusión, excepto por la reversibilidad completa de las pruebas de la función pulmonar durante el seguimiento.

La inclusión de pacientes comenzó en enero de 2012. Tras la identificación de los casos, los pacientes son seguidos prospectivamente en las visitas anuales sine die hasta que fallecen o se pierden para el seguimiento. Todos los sujetos reciben sus medicamentos prescritos e intervenciones terapéuticas a lo largo del estudio con cualquier cambio en la medicación que se ordene por el médico responsable, de acuerdo con el estado clínico del paciente. Durante las visitas anuales, se registra información clínica, funcional, radiológica y analítica utilizando un cuestionario estandarizado para todas las visitas. El resultado clínico principal a evaluar es la supervivencia. Los objetivos secundarios incluyen disnea, medida por escala mMRC, el número de exacerbaciones moderadas o graves definidas según GesEPOC y la evaluación funcional respiratoria.

Las variables recogidas son: sociodemográficas (género, edad), antecedentes de tabaco, comorbilidades, presentación clínica en situación estable durante el año anterior (incluida la evaluación de la disnea, producción de tos y esputo, color del esputo si está presente y sibilancias auto-referidas), exacerbaciones y hospitalizaciones en el año anterior, tratamiento farmacológico y no farmacológico actual y pruebas complementarias, incluyendo, al menos, radiología torácica simple, espirometría pre y post-broncodilatadora y resultados analíticos (eosinófilos de sangre, alfa1-antitripsina, proteína C reactiva e IgE total). La tos y la expectoración crónicas identificaban a pacientes con bronquitis crónica con los límites temporales actualmente aceptados en GesEPOC 20171. Para el resto de los criterios clínicos se adoptaron los definidos por GesEPOC 20171.

El presente análisis se centra en la evaluación de los fenotipos clínicos, según GesEPOC 20171. A pesar de que GesEPOC recomienda no fenotipar a los pacientes considerados de bajo riesgo, el presente análisis realizó la determinación de los criterios de identifican los fenotipos independientemente de si eran pacientes de alto o bajo riesgo. Para la identificación de los fenotipos agudizadores y no agudizadores se contemplaron los mismos criterios propuestos por GesEPOC 2017. Para el fenotipo de solapamiento entre asma y EPOC (ACO) se consideraron ambos criterios propuestos por GesEPOC (eosinófilos > 300 células/μL o broncorreversibilidad ≥ 15% y 400 mL), recogiéndose los casos que cumplían uno o los dos criterios8. Debido a que la cohorte TRACE no realiza sistemáticamente tomografía computarizada de alta resolución ni determinación de volúmenes pulmonares o capacidad de difusión en todos los casos, el diagnóstico del fenotipo agudizador con enfisema se realizó en aquellos pacientes agudizadores frecuentes con un patrón mixto en la espirometría (con un patrón obstructivo y restrictivo) junto con un índice de masa corporal (IMC) < 25 kg/m2 o bien agudizadores frecuentes con un patrón espirométrico obstructivo puro y un IMC < 21 kg/m2.

Ética

El presente protocolo ha sido aprobado por el Portal de Ética de la Investigación Biomédica de Andalucía (actas 08/2015 y 07/2017). Durante el estudio, no recogían datos personales que puedan ser usados para identificar a los pacientes. Los datos obtenidos se mantienen bajo estricta confidencialidad (Ley Orgánica 3/2018, del 5 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal y Garantía de Derechos Digitales, LOPDGDD) y sólo el investigador principal del proyecto tiene acceso a los mismos. Los casos se anonimizan y se numeran con un código para garantizar la confidencialidad de los datos. Debido a la naturaleza no-intervencionista del estudio, se ha renunciado al consentimiento informado ya que no se llevan a cabo pruebas diagnósticas ni intervenciones terapéuticas fura de la práctica clínica. El comité ético fue notificado de esta circunstancia, claramente reflejada en el protocolo y aprobó el procedimiento.

Plan estadístico

El análisis de datos se realizó utilizando el software IBM SPSS Statistics (IBM Corporation, Armonk, Nueva York), versión 26. Para la descripción de las variables se han usado estimadores de centralización y dispersión que se adapten a la naturaleza de cada variable y su distribución. La distribución de los fenotipos y las variables que los componen se estudiaron comparando los pacientes de alto y bajo riesgo. Las diferencias entre estos grupos se analizaron utilizando la prueba t de Student para datos independientes (después de la verificación de la igualdad de varianzas con la prueba de Levene) o la prueba de X2 (o el test exacto de Fisher si corresponde). El nivel de significación estadística se establece en 0,05.

Resultados

El presente análisis está formado por 970 pacientes de la cohorte TRACE con diagnóstico confirmado de EPOC. Los datos descriptivos de la muestra están referidos en la tabla 1. Se trata de una cohorte de pacientes mayoritariamente hombres, en la séptima década de la vida de promedio, con un tercio de los pacientes fumadores activos, con representación de todos los grupos de afectación clínica y funcional según GOLD.

Tabla 1.

Descripción de los pacientes incluidos en el estudio

Variable  Resultado*(n = 970) 
Edad (años)  68,3 (10,1) 
Sexo (hombres)  838 (86,4) 
Fumadores activos (n)  305 (31,4) 
Consumo de cigarrillos acumulado (paq-año)  61,2 (30,6) 
Comorbilidades (Charlson)  2,2 (1,6) 
Tiempo desde diagnóstico (años)  2,3 (2,1) 
Agudizadores frecuentes† (n)  299 (30,8) 
Sintomáticos (n) ‡  268 (27,6) 
Índice de masa corporal (kg/m2)  27,7 (5,3) 
Capacidad vital forzada (%)  88,6 (20,8) 
Volumen espirado en un segundo (%)  57,9 (19,1) 
Eosinófilos en sangre (células/μL)  234 (251) 
Grupos GOLD de afectación funcional:   
GOLD 1  125 (12,9) 
GOLD 2  509 (52,5) 
GOLD 3  273 (28,1) 
GOLD 4  63 (6,5) 
Grupos GOLD de impacto clínico:   
GOLD A  531 (54,7) 
GOLD B  140 (14,4) 
GOLD C  167 (17,2) 
GOLD D  132 (13,6) 

GOLD: Global Initiative for Obstructive Lung Disease; MRC Medical Research Council.

*

Expresado en media (desviación estándar) o por sus frecuencias absolutas (relativas) según la naturaleza de las variables. † Definidos como dos o más agudizaciones o un ingreso en el año previo. ‡ Definidos como un grado de disnea de 2 a 4 en la escala modificada MRC.

Según los grupos de riesgo de GesEPOC, la muestra se dividía en 427 (44,02%) pacientes de bajo riesgo y 543 (55,9%) de alto riesgo. La distribución de fenotipos según los grupos de riesgo aparece en la tabla 2. Debido al solapamiento de fenotipos descrito más abajo, el sumatorio de fenotipos superaba el número de casos por grupo. Por definición, los pacientes de bajo riesgo eran no agudizadores, pero había un 20,6% de los casos que cumplían los criterios de ACO. El número de pacientes con ACO era significativamente mayor en el grupo de bajo riesgo.

Tabla 2.

Distribución de los fenotipos según grupos de riesgo

  Bajo riesgo(n = 427)  Alto riesgo(n = 543)  Valor p * 
No agudizador  427 (100)  244 (44,9)  < 0,001 
ACO  88 (20,6)  85 (15,7)  0,045 
Agudizador con enfisema  0 (0)  43 (7,9)  < 0,001 
Agudizador con bronquitis crónica  0 (0)  181 (33,3)  < 0,001 

Valores expresados en frecuencias absolutas (relativas) referidas al total de pacientes en cada grupo de riesgo.

*

Calculado mediante el test de la X2 comparando bajo riesgo con alto riesgo.

El análisis más detallado de los criterios concretos para los fenotipos ACO y agudizador con enfisema se presenta en la tabla 3. Para el fenotipo ACO, la mayoría de los pacientes no compartían los criterios de eosinófilos en sangre y broncorreversibilidad según los puntos de corte de GesEPOC. Los pacientes de bajo riesgo presentaban significativamente más casos con aumento de eosinófilos que los de alto riesgo, así como también una broncorreversibilidad significativamente más frecuente. El criterio de patrón mixto con IMC < 25 kg/m2 era más frecuente en el alto riesgo.

Tabla 3.

Descripción de la frecuencia de los componentes de cada uno de los fenotipos

  Bajo riesgo(n = 427)  Alto riesgo(n = 543)  Valor p * 
Criterios de ACO       
Eosinófilos > 300 células/μL  76 (31,0)  81 (23,0)  0,029 
Broncorreversibilidad ≥ 15% y 400 mL  12 (2,8)  7 (1,3)  < 0,001 
Ambos criterios  0 (0)  3 (0,6)  0,007 
Criterios de enfisema       
Patrón mixto + IMC < 25 kg/m2  12 (2,8)  69 (12,7)  < 0,001 
Patrón obstructivo + IMC < 21 kg/m2  15 (3,5)  24 (4,4)  0,475 

Valores expresados en frecuencias absolutas (relativas) referidas al total de pacientes en cada grupo de riesgo. IMC: índice de masa corporal

*

Calculado mediante el test de la X2 comparando bajo riesgo con alto riesgo.

El solapamiento entre fenotipos está reflejado en la tabla 4. En 90 (9,2%) casos no se identificaron ninguno de los criterios definitorios de alguno de los fenotipos. Estos pacientes eran agudizadores frecuentes que no tenían bronquitis crónica ni cumplían con los criterios de enfisema establecidos en este protocolo. La mayoría de los casos tenían un solo fenotipo con una frecuencia significativamente mayor para el grupo de bajo riesgo. En 186 (19,1%) casos se identificaban dos fenotipos y un caso cumplía los criterios identificativos de tres fenotipos (todos menos el no agudizador). La distribución de los pacientes con dobles fenotipos está resumida en la tabla 5. La combinación más frecuente era la asociación de ACO con no agudizador seguida de la asociación de ACO con agudizador con bronquitis crónica y los dos fenotipos agudizadores.

Tabla 4.

Número de fenotipos en cada grupo de riesgo

  Bajo riesgo(n = 427)  Alto riesgo(n = 543)  Valor p * 
0 fenotipos  0 (0)  90 (16,6)  < 0,001 
1 fenotipos  339 (79,4)  354 (65,2)  < 0,001 
2 fenotipos  88 (20,6)  98 (18,0)  0,315 
3 fenotipos  0 (0)  1 (0,2)  0,375 

Valores expresados en frecuencias absolutas (relativas) referidas al total de pacientes en cada grupo de riesgo.

*

Calculado mediante el test de la X2 comparando bajo riesgo con alto riesgo.

Tabla 5.

Distribución de los pacientes con fenotipos dobles

  Bajo riesgo(n = 88)  Alto riesgo(n = 98)  Valor p * 
ACO y agudizador con enfisema  0 (0)  2 (2,0)  0,178 
ACO y agudizador con bronquitis crónica  0 (0)  27 (27,6)  < 0,001 
ACO y no agudizador  88 (100)  44 (44,9)  < 0,001 
Agudizador con bronquitis crónica y enfisema  0 (0)  25 (25,5)  < 0,001 

Valores expresados en frecuencias absolutas (relativas) referidas al total de pacientes en cada grupo de riesgo.

*

Calculado mediante el test de la X2 comparando bajo riesgo con alto riesgo.

Discusión

El presente estudio refleja la distribución de los fenotipos de la EPOC dividiendo sus resultados en pacientes con alto y bajo riesgo, según la definición de GesEPOC 20171. Nuestros resultados indican que 1) los pacientes de bajo riesgo pueden tener un fenotipo ACO; 2) hay un porcentaje de pacientes que no se ajustan a ningún fenotipo clínico y 3) existen pacientes que cumplen los criterios de más de un fenotipo.

La introducción de los fenotipos clínicos, como base para el manejo de la EPOC, fue sugerida por un grupo de investigadores internacionales en 20104 y fue finalmente implementada por GesEPOC en 20123. Desde entonces, su uso se ha extendido por España y por otros países, como una forma de hacer una medicina más centrada en el paciente. Sin embargo, hasta ahora no se habían evaluado la cumplimentación de sus criterios y la identificación en una cohorte amplia de pacientes. Nuestros resultados sugieren que la definición de estos fenotipos debería refinarse más para conseguir que todos los pacientes estén representados en algún fenotipo y puedan ser adscritos a un y sólo un fenotipo. Las consecuencias de tener una asignación confusa son evidentes, puesto que estarían recibiendo tratamientos que no son óptimos para su enfermedad.

El presente trabajo tiene algunas consideraciones metodológicas que deben ser tenidas en cuenta para la correcta interpretación de los resultados. En primer lugar, la muestra ha sido seleccionada de una consulta externa monográfica de EPOC, lo que constituye un sesgo de selección. Aunque los datos incluyen pacientes con todos los grados de afectación funcional y clínica, es posible que un estudio en Atención Primaria diera una visión distinta. En segundo lugar, aunque GesEPOC 2017 no es exacta en los puntos de corte para identificar un paciente considerado como enfisematoso1, si recalca la necesidad de identificar este enfisema por pruebas funcionales o por tomografía computarizada de alta resolución. En nuestro caso, al no disponer de esta información hemos tenido que hacer una aproximación a los pacientes potencialmente enfisematosos. Para esto hemos seleccionado a los pacientes con un componente restrictivo en la espirometría y sin obesidad y a aquellos con una disminución marcada del IMC. Aunque esta aproximación no sea la recogida por GesEPOC, probablemente sea una buena aproximación a este fenotipo. La identificación del paciente enfisematoso es clara en casos concretos, pero más complicada en la mayoría de los pacientes con EPOC puesto que la mayoría de los pacientes tienen una presentación clínica combinada con afectación de la vía aérea y afectación del parénquima en forma de enfisema9. La idea de GesEPOC 2017 es identificar pacientes predominantemente enfisematosos mediante hallazgos clínico/radiológico/funcionales. Además, este fenotipo se asocia con un IMC reducido. De hecho, debido a la estrecha relación entre el fenotipo puramente enfisematoso clásico y la pérdida de masa muscular, la disminución del IMC sería un buen marcador para ayudar a identificar a pacientes muy enfisematosos o con un predominio de afectación parenquimatosa10. Por este motivo, a falta de una mejor manera de identificarlos con nuestros datos, nos basamos en el IMC y en la presencia de un componente restrictivo no justificado por una obesidad como marcadores indirectos de este fenotipo. Es cierto que los datos, por tanto, pueden dejar escapar pacientes que con un estudio más completo hubieran sido catalogados de enfisema, pero, por otro lado, incluso haciendo esta selección más conservadora hemos podidos mostrar nuestros resultados. Por tanto, sería esperable que, identificando pacientes con enfisema de manera más correcta, existiera un mayor solapamiento de fenotipos lo que sustenta nuestros hallazgos. En tercer lugar, GesEPOC 2017 reconoce que existe un ACO en dos circunstancias, cuando se cumplen los criterios recogidos en nuestra cohorte y cuando coexisten EPOC y asma, los dos diagnósticos en un mismo paciente. TRACE es una cohorte de paciente con EPOC sin asma. Es posible que, en una cohorte que incluya pacientes menos seleccionados con ambos diagnósticos, los criterios de ACO tendrían probablemente una distribución distinta y probablemente un solapamiento entre fenotipos mayor del reflejado en nuestros resultados.

A pesar de que GesePOC 2017 recomienda no fenotipar a pacientes considerados de bajo riesgo1, estos pacientes también tienen fenotipos clínicos. Parece lógico esperar que los pacientes de bajo riesgo sean no agudizadores, ya que uno de los criterios para el concepto de bajo riesgo es el número de agudizaciones y hospitalizaciones. Sin embargo, nuestros datos indican que los pacientes con bajo riesgo sí pueden tener un fenotipo ACO según los propios criterios de GesEPOC 2017. Esta circunstancia clínica es esperable. Si los pacientes con ACO responden bien a los corticoides inhalados, se quedarían sin síntomas y sin agudizaciones y con una mejor función pulmonar, por lo que pueden permanecer como un paciente en bajo riesgo11. Sin embargo, contrario a las recomendaciones de GesEPOC 2017, estos pacientes no deberían dejar de recibir corticoides inhalados12. Estos casos son los que algunos autores describen como pacientes bien controlados. Aunque el concepto de control en la EPOC fue propuesto hace pocos años13, parece identificar bien aquellos pacientes que tienen un bajo impacto de la enfermedad mantenido en el tiempo con el tratamiento. Por tanto, sería posible replantear el concepto de alto y bajo riesgo, más como un buen o mal control que puede modificarse con el tiempo, que como una clasificación de pacientes con vista a la elección del tratamiento.

Otra situación detectada en el presente trabajo es la identificación de pacientes que no cumplen ninguno de los criterios de los fenotipos propuestos por GesEPOC 2017. Aunque en nuestra cohorte la mayoría de los pacientes tenían un fenotipo adscrito, un porcentaje sin fenotipos del 9,2% de pacientes de la cohorte general y el 16,6% de los pacientes de alto riesgo sin fenotipo no es una cifra menor. Estos casos eran pacientes agudizadores que no cumplían criterios de bronquitis crónica, enfisema o ACO. El estudio COPD History Assessment in Spain (CHAIN) identifica un 2,3% de pacientes en esta circunstancia14, lo que sugiere que existe un margen de mejora para identificar estos fenotipos. Aunque la bronquitis crónica se asocia a agudizaciones frecuentes15, no todos los pacientes agudizadores tienen tos y expectoración crónicas. Es posible que empleando otros criterios de enfisema más adecuados se redujera el número de pacientes sin fenotipo, pero aún seguirían existiendo pacientes que se agudizan sin bronquitis crónica ni enfisema como indica GesEPOC 2017.

Un hallazgo para la discusión es la coincidencia en un solo paciente de más de un fenotipo. Aunque la mayoría tenían adscritos sólo un fenotipo, en torno al 20% cumplían los criterios de más de uno y, anecdóticamente, un paciente cumplía criterios de los tres fenotipos (excluyendo el no agudizador). De manera interesante, GesEPOC 2017 reconoce que puede haber casos de difícil clasificación, que compartan características propias de más de un fenotipo. En estos casos, GesEPOC 2017 recomienda prestar atención al problema más importante para el paciente1. Este dato resulta revelador, puesto que en una clínica habitual genera dudas, ya que dependiendo de la percepción clínica del médico encargado puede optar por asignar uno u otro fenotipo a su juicio, con las consecuencias directas para la elección del tratamiento. La asociación del ACO con el no agudizador en el bajo riesgo ya se ha comentado y probablemente tenga más relación con un buen control de la enfermedad que con un fenotipo clínico. Sin embargo, la relación entre ACO y agudizador con bronquitis crónica es interesante. Es sabido que los pacientes con asma también pueden experimentar criterios clínicos de bronquitis crónica16 y ser agudizadores si no tienen un tratamiento óptimo, por lo que no debe resultar raro encontrar esta asociación. Es conocido que los pacientes agudizadores frecuentes con bronquitis crónica, son diferentes en su impacto clínico a los pacientes con ACO17, pero el impacto clínico de la coexistencia de ambos fenotipos no se ha explorado. La relación entre asma y enfisema está escasamente estudiada, pero ha sido descrita y constituye un reto de investigación actual18. Finalmente, la identificación de pacientes que tienen criterios clínicos de bronquitis crónica y datos de enfisema es también frecuente. Es conocido que los fenotipos clásicos de bronquitis crónica y enfisema19 representan los dos extremos del espectro de presentación de la EPOC, mientras que la realidad clínica nos muestra que la mayoría de los pacientes tienen un componente de afectación parenquimatosa y otro de afectación de la vía aérea en diverso grado20, por lo que es esperable que algunos pacientes presenten ambos criterios fenotípicos.

En conclusión, los fenotipos clínicos han supuesto un avance hacia la implementación de una medicina más personalizada, más enfocada a las necesidades de los pacientes y más intuitiva para el clínico. Sin embargo, nuestros datos ponen de manifiesto algunas de las debilidades de estos fenotipos. Consecuentemente, aun siendo los fenotipos clínicos un buen punto de partida, probablemente haya llegado el momento de dar un nuevo paso con una concepción distinta de la enfermedad y que consiga mantener el espíritu de medicina centrada en el paciente de manera que sea intuitiva para el clínico y aplicable en el día a día con los recursos y el tiempo disponible. Recientemente, se ha propuesto el abordaje de la enfermedad basado en rasgos tratables21, y comienzan a dibujarse alguna iniciativa que recoge la mayoría de estos rasgos en una sola propuesta22. No sabemos si el futuro irá por mejorar los fenotipos clínicos, cambiar hacia una estrategia basada en rasgos tratables u otra iniciativa distinta, pero seguro que estará lleno de retos que los próximos proyectos podrán ir despejando en el camino hacia la medicina personalizada en la EPOC.

Financiación

El proyecto TRACE (clinicaltrials.gov NCT03485690) ha sido financiado con una beca no condicionada de Laboratorios Gebro Phama (Barcelona, España).

Conflicto de intereses

Jose Luis Lopez-Campos ha recibido honorarios en los últimos tres años por impartir conferencias, asesoría científica, participación en estudios clínicos o redacción de publicaciones para (orden alfabético): AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, CSL Behring, Esteve, Ferrer, Gebro, GlaxoSmithKline, Grifols, Menarini, Novartis, Rovi y Teva.

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