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y la Gu&#237;a Espa&#241;ola de la EPOC &#40;GesEPOC&#41;&#44; aportan visiones distintas pero ambas enfocadas hacia esta personalizaci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; En concreto&#44; GesEPOC establece un algoritmo de tratamiento por fenotipos cl&#237;nicos desde su primera versi&#243;n en 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> con una actualizaci&#243;n mayor en 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> en la que se introduc&#237;a el concepto de riesgo para la categorizaci&#243;n inicial de los pacientes&#44; antes de establecer su fenotipo cl&#237;nico&#46; La introducci&#243;n del concepto de fenotipo cl&#237;nico&#44; acu&#241;ado para la EPOC en 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; ha supuesto un giro considerable en el abordaje de la enfermedad&#44; permitiendo una aproximaci&#243;n a la vez intuitiva para el cl&#237;nico y cercana a la realidad de los pacientes&#44; por lo que ha tenido una considerable implementaci&#243;n en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y ha sido adoptada en otros pa&#237;ses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; algo no expl&#237;citamente indicado en GesEPOC&#44; pero impl&#237;citamente sugerido en el concepto de fenotipo es que ser&#237;a deseable que&#44; en una gu&#237;a basada en fenotipos&#44; todos los pacientes pudieran adscribirse al menos a un fenotipo concreto&#46; Adem&#225;s&#44; debido a las implicaciones de la distinta estrategia terap&#233;utica para cada fenotipo&#44; ser&#237;a igualmente deseable que cada paciente tuviera un solo fenotipo al que adscribirse&#46; Sin embargo&#44; hasta el momento estas dos condiciones no se han estudiado en una cohorte de pacientes EPOC&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Time-based Register and Analysis of COPD Endpoints</span> &#40;TRACE&#41; es una cohorte de vida real de seguimiento prospectivo que&#44; entre otras variables&#44; recoge los fenotipos propuestos por GesEPOC as&#237; como muchas de las variables individuales que los conforman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Consecuentemente&#44; la cohorte TRACE podr&#237;a permitir evaluar los fenotipos de GesEPOC de manera m&#225;s detallada&#46; El objetivo del presente estudio fue analizar la distribuci&#243;n de fenotipos cl&#237;nicos en pacientes con EPOC con objeto de evaluar su distribuci&#243;n&#44; as&#237; como estudiar los criterios en los que se basan mediante el an&#225;lisis de la cohorte TRACE&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">M&#233;todo</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metodolog&#237;a de TRACE se ha publicado previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Brevemente&#44; TRACE &#40;clinicaltrials&#46;gov NCT03485690&#41; es un estudio observacional prospectivo de cohortes no intervencionista de un solo centro&#46; La muestra se compone &#250;nicamente de pacientes con EPOC&#44; identificados presencialmente seg&#250;n los criterios diagn&#243;sticos actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El protocolo no preespecifica ning&#250;n criterio de exclusi&#243;n&#44; excepto por la reversibilidad completa de las pruebas de la funci&#243;n pulmonar durante el seguimiento&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inclusi&#243;n de pacientes comenz&#243; en enero de 2012&#46; Tras la identificaci&#243;n de los casos&#44; los pacientes son seguidos prospectivamente en las visitas anuales <span class="elsevierStyleItalic">sine die</span> hasta que fallecen o se pierden para el seguimiento&#46; Todos los sujetos reciben sus medicamentos prescritos e intervenciones terap&#233;uticas a lo largo del estudio con cualquier cambio en la medicaci&#243;n que se ordene por el m&#233;dico responsable&#44; de acuerdo con el estado cl&#237;nico del paciente&#46; Durante las visitas anuales&#44; se registra informaci&#243;n cl&#237;nica&#44; funcional&#44; radiol&#243;gica y anal&#237;tica utilizando un cuestionario estandarizado para todas las visitas&#46; El resultado cl&#237;nico principal a evaluar es la supervivencia&#46; Los objetivos secundarios incluyen disnea&#44; medida por escala mMRC&#44; el n&#250;mero de exacerbaciones moderadas o graves definidas seg&#250;n GesEPOC y la evaluaci&#243;n funcional respiratoria&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables recogidas son&#58; sociodemogr&#225;ficas &#40;g&#233;nero&#44; edad&#41;&#44; antecedentes de tabaco&#44; comorbilidades&#44; presentaci&#243;n cl&#237;nica en situaci&#243;n estable durante el a&#241;o anterior &#40;incluida la evaluaci&#243;n de la disnea&#44; producci&#243;n de tos y esputo&#44; color del esputo si est&#225; presente y sibilancias auto-referidas&#41;&#44; exacerbaciones y hospitalizaciones en el a&#241;o anterior&#44; tratamiento farmacol&#243;gico y no farmacol&#243;gico actual y pruebas complementarias&#44; incluyendo&#44; al menos&#44; radiolog&#237;a tor&#225;cica simple&#44; espirometr&#237;a pre y post-broncodilatadora y resultados anal&#237;ticos &#40;eosin&#243;filos de sangre&#44; alfa1-antitripsina&#44; prote&#237;na <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> reactiva e IgE total&#41;&#46; La tos y la expectoraci&#243;n cr&#243;nicas identificaban a pacientes con bronquitis cr&#243;nica con los l&#237;mites temporales actualmente aceptados en GesEPOC 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Para el resto de los criterios cl&#237;nicos se adoptaron los definidos por GesEPOC 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente an&#225;lisis se centra en la evaluaci&#243;n de los fenotipos cl&#237;nicos&#44; seg&#250;n GesEPOC 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; A pesar de que GesEPOC recomienda no fenotipar a los pacientes considerados de bajo riesgo&#44; el presente an&#225;lisis realiz&#243; la determinaci&#243;n de los criterios de identifican los fenotipos independientemente de si eran pacientes de alto o bajo riesgo&#46; Para la identificaci&#243;n de los fenotipos agudizadores y no agudizadores se contemplaron los mismos criterios propuestos por GesEPOC 2017&#46; Para el fenotipo de solapamiento entre asma y EPOC &#40;ACO&#41; se consideraron ambos criterios propuestos por GesEPOC &#40;eosin&#243;filos &#62; 300 c&#233;lulas&#47;&#956;L o broncorreversibilidad &#8805; 15&#37; y 400 mL&#41;&#44; recogi&#233;ndose los casos que cumpl&#237;an uno o los dos criterios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Debido a que la cohorte TRACE no realiza sistem&#225;ticamente tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n ni determinaci&#243;n de vol&#250;menes pulmonares o capacidad de difusi&#243;n en todos los casos&#44; el diagn&#243;stico del fenotipo agudizador con enfisema se realiz&#243; en aquellos pacientes agudizadores frecuentes con un patr&#243;n mixto en la espirometr&#237;a &#40;con un patr&#243;n obstructivo y restrictivo&#41; junto con un &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; &#60; 25 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o bien agudizadores frecuentes con un patr&#243;n espirom&#233;trico obstructivo puro y un IMC &#60; 21 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">&#201;tica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente protocolo ha sido aprobado por el Portal de &#201;tica de la Investigaci&#243;n Biom&#233;dica de Andaluc&#237;a &#40;actas 08&#47;2015 y 07&#47;2017&#41;&#46; Durante el estudio&#44; no recog&#237;an datos personales que puedan ser usados para identificar a los pacientes&#46; Los datos obtenidos se mantienen bajo estricta confidencialidad &#40;Ley Org&#225;nica 3&#47;2018&#44; del 5 de diciembre de Protecci&#243;n de Datos de Car&#225;cter Personal y Garant&#237;a de Derechos Digitales&#44; LOPDGDD&#41; y s&#243;lo el investigador principal del proyecto tiene acceso a los mismos&#46; Los casos se anonimizan y se numeran con un c&#243;digo para garantizar la confidencialidad de los datos&#46; Debido a la naturaleza no-intervencionista del estudio&#44; se ha renunciado al consentimiento informado ya que no se llevan a cabo pruebas diagn&#243;sticas ni intervenciones terap&#233;uticas fura de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; El comit&#233; &#233;tico fue notificado de esta circunstancia&#44; claramente reflejada en el protocolo y aprob&#243; el procedimiento&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Plan estad&#237;stico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de datos se realiz&#243; utilizando el software IBM SPSS Statistics &#40;IBM Corporation&#44; Armonk&#44; Nueva York&#41;&#44; versi&#243;n 26&#46; Para la descripci&#243;n de las variables se han usado estimadores de centralizaci&#243;n y dispersi&#243;n que se adapten a la naturaleza de cada variable y su distribuci&#243;n&#46; La distribuci&#243;n de los fenotipos y las variables que los componen se estudiaron comparando los pacientes de alto y bajo riesgo&#46; Las diferencias entre estos grupos se analizaron utilizando la prueba <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student para datos independientes &#40;despu&#233;s de la verificaci&#243;n de la igualdad de varianzas con la prueba de Levene&#41; o la prueba de <span class="elsevierStyleItalic">X</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span> &#40;o el test exacto de Fisher si corresponde&#41;&#46; El nivel de significaci&#243;n estad&#237;stica se establece en 0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente an&#225;lisis est&#225; formado por 970 pacientes de la cohorte TRACE con diagn&#243;stico confirmado de EPOC&#46; Los datos descriptivos de la muestra est&#225;n referidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Se trata de una cohorte de pacientes mayoritariamente hombres&#44; en la s&#233;ptima d&#233;cada de la vida de promedio&#44; con un tercio de los pacientes fumadores activos&#44; con representaci&#243;n de todos los grupos de afectaci&#243;n cl&#237;nica y funcional seg&#250;n GOLD&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n los grupos de riesgo de GesEPOC&#44; la muestra se divid&#237;a en 427 &#40;44&#44;02&#37;&#41; pacientes de bajo riesgo y 543 &#40;55&#44;9&#37;&#41; de alto riesgo&#46; La distribuci&#243;n de fenotipos seg&#250;n los grupos de riesgo aparece en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; Debido al solapamiento de fenotipos descrito m&#225;s abajo&#44; el sumatorio de fenotipos superaba el n&#250;mero de casos por grupo&#46; Por definici&#243;n&#44; los pacientes de bajo riesgo eran no agudizadores&#44; pero hab&#237;a un 20&#44;6&#37; de los casos que cumpl&#237;an los criterios de ACO&#46; El n&#250;mero de pacientes con ACO era significativamente mayor en el grupo de bajo riesgo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis m&#225;s detallado de los criterios concretos para los fenotipos ACO y agudizador con enfisema se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46; Para el fenotipo ACO&#44; la mayor&#237;a de los pacientes no compart&#237;an los criterios de eosin&#243;filos en sangre y broncorreversibilidad seg&#250;n los puntos de corte de GesEPOC&#46; Los pacientes de bajo riesgo presentaban significativamente m&#225;s casos con aumento de eosin&#243;filos que los de alto riesgo&#44; as&#237; como tambi&#233;n una broncorreversibilidad significativamente m&#225;s frecuente&#46; El criterio de patr&#243;n mixto con IMC &#60; 25 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> era m&#225;s frecuente en el alto riesgo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El solapamiento entre fenotipos est&#225; reflejado en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#46; En 90 &#40;9&#44;2&#37;&#41; casos no se identificaron ninguno de los criterios definitorios de alguno de los fenotipos&#46; Estos pacientes eran agudizadores frecuentes que no ten&#237;an bronquitis cr&#243;nica ni cumpl&#237;an con los criterios de enfisema establecidos en este protocolo&#46; La mayor&#237;a de los casos ten&#237;an un solo fenotipo con una frecuencia significativamente mayor para el grupo de bajo riesgo&#46; En 186 &#40;19&#44;1&#37;&#41; casos se identificaban dos fenotipos y un caso cumpl&#237;a los criterios identificativos de tres fenotipos &#40;todos menos el no agudizador&#41;&#46; La distribuci&#243;n de los pacientes con dobles fenotipos est&#225; resumida en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#46; La combinaci&#243;n m&#225;s frecuente era la asociaci&#243;n de ACO con no agudizador seguida de la asociaci&#243;n de ACO con agudizador con bronquitis cr&#243;nica y los dos fenotipos agudizadores&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio refleja la distribuci&#243;n de los fenotipos de la EPOC dividiendo sus resultados en pacientes con alto y bajo riesgo&#44; seg&#250;n la definici&#243;n de GesEPOC 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Nuestros resultados indican que 1&#41; los pacientes de bajo riesgo pueden tener un fenotipo ACO&#59; 2&#41; hay un porcentaje de pacientes que no se ajustan a ning&#250;n fenotipo cl&#237;nico y 3&#41; existen pacientes que cumplen los criterios de m&#225;s de un fenotipo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de los fenotipos cl&#237;nicos&#44; como base para el manejo de la EPOC&#44; fue sugerida por un grupo de investigadores internacionales en 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y fue finalmente implementada por GesEPOC en 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Desde entonces&#44; su uso se ha extendido por Espa&#241;a y por otros pa&#237;ses&#44; como una forma de hacer una medicina m&#225;s centrada en el paciente&#46; Sin embargo&#44; hasta ahora no se hab&#237;an evaluado la cumplimentaci&#243;n de sus criterios y la identificaci&#243;n en una cohorte amplia de pacientes&#46; Nuestros resultados sugieren que la definici&#243;n de estos fenotipos deber&#237;a refinarse m&#225;s para conseguir que todos los pacientes est&#233;n representados en alg&#250;n fenotipo y puedan ser adscritos a un y s&#243;lo un fenotipo&#46; Las consecuencias de tener una asignaci&#243;n confusa son evidentes&#44; puesto que estar&#237;an recibiendo tratamientos que no son &#243;ptimos para su enfermedad&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo tiene algunas consideraciones metodol&#243;gicas que deben ser tenidas en cuenta para la correcta interpretaci&#243;n de los resultados&#46; En primer lugar&#44; la muestra ha sido seleccionada de una consulta externa monogr&#225;fica de EPOC&#44; lo que constituye un sesgo de selecci&#243;n&#46; Aunque los datos incluyen pacientes con todos los grados de afectaci&#243;n funcional y cl&#237;nica&#44; es posible que un estudio en Atenci&#243;n Primaria diera una visi&#243;n distinta&#46; En segundo lugar&#44; aunque GesEPOC 2017 no es exacta en los puntos de corte para identificar un paciente considerado como enfisematoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; si recalca la necesidad de identificar este enfisema por pruebas funcionales o por tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n&#46; En nuestro caso&#44; al no disponer de esta informaci&#243;n hemos tenido que hacer una aproximaci&#243;n a los pacientes potencialmente enfisematosos&#46; Para esto hemos seleccionado a los pacientes con un componente restrictivo en la espirometr&#237;a y sin obesidad y a aquellos con una disminuci&#243;n marcada del IMC&#46; Aunque esta aproximaci&#243;n no sea la recogida por GesEPOC&#44; probablemente sea una buena aproximaci&#243;n a este fenotipo&#46; La identificaci&#243;n del paciente enfisematoso es clara en casos concretos&#44; pero m&#225;s complicada en la mayor&#237;a de los pacientes con EPOC puesto que la mayor&#237;a de los pacientes tienen una presentaci&#243;n cl&#237;nica combinada con afectaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea y afectaci&#243;n del par&#233;nquima en forma de enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La idea de GesEPOC 2017 es identificar pacientes predominantemente enfisematosos mediante hallazgos cl&#237;nico&#47;radiol&#243;gico&#47;funcionales&#46; Adem&#225;s&#44; este fenotipo se asocia con un IMC reducido&#46; De hecho&#44; debido a la estrecha relaci&#243;n entre el fenotipo puramente enfisematoso cl&#225;sico y la p&#233;rdida de masa muscular&#44; la disminuci&#243;n del IMC ser&#237;a un buen marcador para ayudar a identificar a pacientes muy enfisematosos o con un predominio de afectaci&#243;n parenquimatosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por este motivo&#44; a falta de una mejor manera de identificarlos con nuestros datos&#44; nos basamos en el IMC y en la presencia de un componente restrictivo no justificado por una obesidad como marcadores indirectos de este fenotipo&#46; Es cierto que los datos&#44; por tanto&#44; pueden dejar escapar pacientes que con un estudio m&#225;s completo hubieran sido catalogados de enfisema&#44; pero&#44; por otro lado&#44; incluso haciendo esta selecci&#243;n m&#225;s conservadora hemos podidos mostrar nuestros resultados&#46; Por tanto&#44; ser&#237;a esperable que&#44; identificando pacientes con enfisema de manera m&#225;s correcta&#44; existiera un mayor solapamiento de fenotipos lo que sustenta nuestros hallazgos&#46; En tercer lugar&#44; GesEPOC 2017 reconoce que existe un ACO en dos circunstancias&#44; cuando se cumplen los criterios recogidos en nuestra cohorte y cuando coexisten EPOC y asma&#44; los dos diagn&#243;sticos en un mismo paciente&#46; TRACE es una cohorte de paciente con EPOC sin asma&#46; Es posible que&#44; en una cohorte que incluya pacientes menos seleccionados con ambos diagn&#243;sticos&#44; los criterios de ACO tendr&#237;an probablemente una distribuci&#243;n distinta y probablemente un solapamiento entre fenotipos mayor del reflejado en nuestros resultados&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que GesePOC 2017 recomienda no fenotipar a pacientes considerados de bajo riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; estos pacientes tambi&#233;n tienen fenotipos cl&#237;nicos&#46; Parece l&#243;gico esperar que los pacientes de bajo riesgo sean no agudizadores&#44; ya que uno de los criterios para el concepto de bajo riesgo es el n&#250;mero de agudizaciones y hospitalizaciones&#46; Sin embargo&#44; nuestros datos indican que los pacientes con bajo riesgo s&#237; pueden tener un fenotipo ACO seg&#250;n los propios criterios de GesEPOC 2017&#46; Esta circunstancia cl&#237;nica es esperable&#46; Si los pacientes con ACO responden bien a los corticoides inhalados&#44; se quedar&#237;an sin s&#237;ntomas y sin agudizaciones y con una mejor funci&#243;n pulmonar&#44; por lo que pueden permanecer como un paciente en bajo riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; contrario a las recomendaciones de GesEPOC 2017&#44; estos pacientes no deber&#237;an dejar de recibir corticoides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Estos casos son los que algunos autores describen como pacientes bien controlados&#46; Aunque el concepto de control en la EPOC fue propuesto hace pocos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; parece identificar bien aquellos pacientes que tienen un bajo impacto de la enfermedad mantenido en el tiempo con el tratamiento&#46; Por tanto&#44; ser&#237;a posible replantear el concepto de alto y bajo riesgo&#44; m&#225;s como un buen o mal control que puede modificarse con el tiempo&#44; que como una clasificaci&#243;n de pacientes con vista a la elecci&#243;n del tratamiento&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra situaci&#243;n detectada en el presente trabajo es la identificaci&#243;n de pacientes que no cumplen ninguno de los criterios de los fenotipos propuestos por GesEPOC 2017&#46; Aunque en nuestra cohorte la mayor&#237;a de los pacientes ten&#237;an un fenotipo adscrito&#44; un porcentaje sin fenotipos del 9&#44;2&#37; de pacientes de la cohorte general y el 16&#44;6&#37; de los pacientes de alto riesgo sin fenotipo no es una cifra menor&#46; Estos casos eran pacientes agudizadores que no cumpl&#237;an criterios de bronquitis cr&#243;nica&#44; enfisema o ACO&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">COPD History Assessment in Spain</span> &#40;CHAIN&#41; identifica un 2&#44;3&#37; de pacientes en esta circunstancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; lo que sugiere que existe un margen de mejora para identificar estos fenotipos&#46; Aunque la bronquitis cr&#243;nica se asocia a agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; no todos los pacientes agudizadores tienen tos y expectoraci&#243;n cr&#243;nicas&#46; Es posible que empleando otros criterios de enfisema m&#225;s adecuados se redujera el n&#250;mero de pacientes sin fenotipo&#44; pero a&#250;n seguir&#237;an existiendo pacientes que se agudizan sin bronquitis cr&#243;nica ni enfisema como indica GesEPOC 2017&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un hallazgo para la discusi&#243;n es la coincidencia en un solo paciente de m&#225;s de un fenotipo&#46; Aunque la mayor&#237;a ten&#237;an adscritos s&#243;lo un fenotipo&#44; en torno al 20&#37; cumpl&#237;an los criterios de m&#225;s de uno y&#44; anecd&#243;ticamente&#44; un paciente cumpl&#237;a criterios de los tres fenotipos &#40;excluyendo el no agudizador&#41;&#46; De manera interesante&#44; GesEPOC 2017 reconoce que puede haber casos de dif&#237;cil clasificaci&#243;n&#44; que compartan caracter&#237;sticas propias de m&#225;s de un fenotipo&#46; En estos casos&#44; GesEPOC 2017 recomienda prestar atenci&#243;n al problema m&#225;s importante para el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Este dato resulta revelador&#44; puesto que en una cl&#237;nica habitual genera dudas&#44; ya que dependiendo de la percepci&#243;n cl&#237;nica del m&#233;dico encargado puede optar por asignar uno u otro fenotipo a su juicio&#44; con las consecuencias directas para la elecci&#243;n del tratamiento&#46; La asociaci&#243;n del ACO con el no agudizador en el bajo riesgo ya se ha comentado y probablemente tenga m&#225;s relaci&#243;n con un buen control de la enfermedad que con un fenotipo cl&#237;nico&#46; Sin embargo&#44; la relaci&#243;n entre ACO y agudizador con bronquitis cr&#243;nica es interesante&#46; Es sabido que los pacientes con asma tambi&#233;n pueden experimentar criterios cl&#237;nicos de bronquitis cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y ser agudizadores si no tienen un tratamiento &#243;ptimo&#44; por lo que no debe resultar raro encontrar esta asociaci&#243;n&#46; Es conocido que los pacientes agudizadores frecuentes con bronquitis cr&#243;nica&#44; son diferentes en su impacto cl&#237;nico a los pacientes con ACO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; pero el impacto cl&#237;nico de la coexistencia de ambos fenotipos no se ha explorado&#46; La relaci&#243;n entre asma y enfisema est&#225; escasamente estudiada&#44; pero ha sido descrita y constituye un reto de investigaci&#243;n actual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Finalmente&#44; la identificaci&#243;n de pacientes que tienen criterios cl&#237;nicos de bronquitis cr&#243;nica y datos de enfisema es tambi&#233;n frecuente&#46; Es conocido que los fenotipos cl&#225;sicos de bronquitis cr&#243;nica y enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> representan los dos extremos del espectro de presentaci&#243;n de la EPOC&#44; mientras que la realidad cl&#237;nica nos muestra que la mayor&#237;a de los pacientes tienen un componente de afectaci&#243;n parenquimatosa y otro de afectaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea en diverso grado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; por lo que es esperable que algunos pacientes presenten ambos criterios fenot&#237;picos&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; los fenotipos cl&#237;nicos han supuesto un avance hacia la implementaci&#243;n de una medicina m&#225;s personalizada&#44; m&#225;s enfocada a las necesidades de los pacientes y m&#225;s intuitiva para el cl&#237;nico&#46; Sin embargo&#44; nuestros datos ponen de manifiesto algunas de las debilidades de estos fenotipos&#46; Consecuentemente&#44; aun siendo los fenotipos cl&#237;nicos un buen punto de partida&#44; probablemente haya llegado el momento de dar un nuevo paso con una concepci&#243;n distinta de la enfermedad y que consiga mantener el esp&#237;ritu de medicina centrada en el paciente de manera que sea intuitiva para el cl&#237;nico y aplicable en el d&#237;a a d&#237;a con los recursos y el tiempo disponible&#46; Recientemente&#44; se ha propuesto el abordaje de la enfermedad basado en rasgos tratables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; y comienzan a dibujarse alguna iniciativa que recoge la mayor&#237;a de estos rasgos en una sola propuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; No sabemos si el futuro ir&#225; por mejorar los fenotipos cl&#237;nicos&#44; cambiar hacia una estrategia basada en rasgos tratables u otra iniciativa distinta&#44; pero seguro que estar&#225; lleno de retos que los pr&#243;ximos proyectos podr&#225;n ir despejando en el camino hacia la medicina personalizada en la EPOC&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Financiaci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proyecto TRACE &#40;clinicaltrials&#46;gov NCT03485690&#41; ha sido financiado con una beca no condicionada de Laboratorios Gebro Phama &#40;Barcelona&#44; Espa&#241;a&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jose Luis Lopez-Campos ha recibido honorarios en los &#250;ltimos tres a&#241;os por impartir conferencias&#44; asesor&#237;a cient&#237;fica&#44; participaci&#243;n en estudios cl&#237;nicos o redacci&#243;n de publicaciones para &#40;orden alfab&#233;tico&#41;&#58; AstraZeneca&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Chiesi&#44; CSL Behring&#44; Esteve&#44; Ferrer&#44; Gebro&#44; GlaxoSmithKline&#44; Grifols&#44; Menarini&#44; Novartis&#44; Rovi y Teva&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">68&#44;3 &#40;10&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo &#40;hombres&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">838 &#40;86&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fumadores activos &#40;n&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">305 &#40;31&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Consumo de cigarrillos acumulado &#40;paq-a&#241;o&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">61&#44;2 &#40;30&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Comorbilidades &#40;Charlson&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;2 &#40;1&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tiempo desde diagn&#243;stico &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;3 &#40;2&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Agudizadores frecuentes&#8224; &#40;n&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">299 &#40;30&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sintom&#225;ticos &#40;n&#41; &#8225;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">268 &#40;27&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#205;ndice de masa corporal &#40;kg&#47;m</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;7 &#40;5&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Capacidad vital forzada &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&#44;6 &#40;20&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Volumen espirado en un segundo &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57&#44;9 &#40;19&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Eosin&#243;filos en sangre &#40;c&#233;lulas&#47;&#956;L&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">234 &#40;251&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Grupos GOLD de afectaci&#243;n funcional&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">125 &#40;12&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">509 &#40;52&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">273 &#40;28&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63 &#40;6&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Grupos GOLD de impacto cl&#237;nico&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">531 &#40;54&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">140 &#40;14&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">167 &#40;17&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GOLD D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">132 &#40;13&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Expresado en media &#40;desviaci&#243;n est&#225;ndar&#41; o por sus frecuencias absolutas &#40;relativas&#41; seg&#250;n la naturaleza de las variables&#46; &#8224; Definidos como dos o m&#225;s agudizaciones o un ingreso en el a&#241;o previo&#46; &#8225; Definidos como un grado de disnea de 2 a 4 en la escala modificada MRC&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo&#40;n &#61; 427&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&#40;n &#61; 543&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">No agudizador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">427 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">244 &#40;44&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ACO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88 &#40;20&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85 &#40;15&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;045&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agudizador con enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">43 &#40;7&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Agudizador con bronquitis cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">181 &#40;33&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo&#40;n &#61; 427&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&#40;n &#61; 543&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Criterios de ACO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eosin&#243;filos &#62; 300 c&#233;lulas&#47;&#956;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76 &#40;31&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81 &#40;23&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;029&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Broncorreversibilidad &#8805; 15&#37; y 400 mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;2&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;1&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ambos criterios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;0&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Criterios de enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Patr&#243;n mixto &#43; IMC &#60; 25 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;2&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69 &#40;12&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Patr&#243;n obstructivo &#43; IMC &#60; 21 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;3&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 &#40;4&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;475&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo&#40;n &#61; 427&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&#40;n &#61; 543&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 fenotipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90 &#40;16&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 fenotipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">354 &#40;65&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;375&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo&#40;n &#61; 88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&#40;n &#61; 98&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ACO y agudizador con enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ACO y agudizador con bronquitis cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Agudizador con bronquitis cr&#243;nica y enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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