La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es una patología con elevada prevalencia y una de las que produce mayor morbilidad y mortalidad en todo el mundo1–4. El estudio epidemiológico IBERPOC5 determinó que la prevalencia de EPOC en España era del 9,1% en sujetos entre 40–69 años (con diferencias en función de las regiones). De todas formas, los criterios diagnósticos utilizados hace 10 años no eran los establecidos en las actuales guías de la GOLD6. La EPOC, que en 1990 era la quinta causa de muerte en el mundo, pasó a ser la cuarta causa en 2000 y se estima que en 2020 ocupará la tercera posición7. Hay que tener en cuenta, además, que es una patología infradiagnosticada5 y hasta hace pocos años con escasas opciones terapéuticas.

Aunque el órgano diana es el pulmón, su repercusión puede ser multiorgánica6,8,9 de manera que puede afectar cualquier tejido, bien sea por la hipoxia y/o hipercapnia, por la inflamación sistémica o por el sedentarismo secundario a la disnea que sufren estos pacientes. En fases avanzadas de su enfermedad presentan un deterioro tanto del estado físico general, de la calidad de vida relacionada con la salud como de la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria. Asimismo, la supervivencia está claramente disminuida en relación a la población general.

La mortalidad global, a los 4–7 años, en los pacientes diagnosticados de EPOC con una edad media de 65–70 años, oscila entre el 30–48%10–13 y depende sobre todo de la gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Domingo-Salvany et al10 en un grupo de 303 pacientes diagnosticados de EPOC [volumen espirado en el primer segundo (FEV1) (±DE) de 45 (±18)%] seguidos durante un período medio de 4,8 años, hallaron una mortalidad del 33%. Solanes et al11 en un seguimiento a 7 años de 60 pacientes con EPOC (FEV1 35 [±14]%) encontraron una mortalidad del 47%. Recientemente, Moreno et al14, en un análisis retrospectivo de 203 pacientes EPOC (FEV1 31 [±8]%), con un periodo medio de seguimiento de 38 meses, detectaron que la mortalidad al año, 3 y 5 años era del 20%, 47% y 74% respectivamente. Otros autores han detectado una mayor mortalidad pero han analizado pacientes con enfermedad más evolucionada. Martínez et al12 siguieron un grupo de pacientes con enfisema e intensa limitación al flujo aéreo (FEV1 27 [±7]%) durante un periodo medio de 3,9 años y hallaron una mortalidad del 48%.

La principal causa de muerte es la evolución de la propia enfermedad. Entre el 50–80% de los pacientes con EPOC, en nuestro entorno, mueren por causa respiratoria10–14 ya sea por agudización (30–50%) de la propia EPOC, por neoplasia de pulmón (8,5–27%) o por otras causas de origen respiratorio. En fases más iniciales de la enfermedad, las causas de muerte son en mayor proporción de origen no respiratorio, aunque la mayoría relacionadas con el consumo de tabaco, sobretodo neoplasias y enfermedades vasculares (cardiopatia isquémica y accidente vásculo cerebral).

El pronóstico de esta enfermedad ha sido ampliamente estudiado y se ha relacionado con múltiples factores. La importancia de identificar un factor pronóstico radica en que se pueda actuar sobre él, bien mediante la prevención o bien mediante el manejo terapéutico. Por este motivo, los clasificamos en los propios del individuo y en modificables por intervenciones terapéuticas.

Entre los primeros, la mayoría de estudios han detectado un aumento del riesgo relativo de morir por la propia edad: Anthonisen et al15, Nishimura et al16, Domingo-Salvany et al10, Oga et al17, y Solanes et al11 describieron, de forma estadísticamente significativa, un riesgo relativo de muerte de 1,058; 1,12; 1,06; 1,09 y 1,108 respectivamente, por cada año de más del individuo. Martinez et al12 detectaron un aumento de riesgo relativo de 1,56 (IC del 95%: 1,23–2,32) entre los mayores de 70 años, respecto los que no alcanzaban dicha edad (p<0,0001). Por el contrario, el grupo de Ries et al17 no detectaron un riesgo aumentado por la edad, aunque en este estudio se calculó el riesgo por bloques cada 5 años. Bowen et al18 detectaron una tendencia a morir relacionada con la edad pero no llegó a ser estadísticamente significativa (p=0,08). De todas maneras, la edad no es un factor modificable y por lo tanto identificarlo como factor pronóstico, probablemente tiene poca relevancia en la práctica clínica.

De la misma manera que la edad, el grado de alteración funcional y, sobre todo, el grado de obstrucción, ha sido ampliamente estudiado y en la mayoría de casos se ha relacionado con la mortalidad11,12–17. El riesgo relativo de morir por cada aumento de 1% en el FEV1 en los diferentes estudios, oscila entre 0,94–0,97%. En el estudio de Ries et al13 el riesgo se calculó por cada 100ml de aumento del FEV1 y hallaron un riesgo relativo de 0,84. Schols et al19 no hallaron un aumento del riesgo relativo de morir por el cambio en el FEV1, una vez ajustado el análisis con la edad, el IMC y la presión parcial arterial de oxígeno (PaO2). El grupo de Anthonisen14 analizó el FEV1 basal y postbroncodilatador, y aunque ambos podían predecir la supervivencia, el postbroncodilatador tenía un mayor peso. Otras variables de función pulmonar se han relacionado con la supervivencia. La capacidad inspiratoria20 y la relación capacidad inspiratoria/capacidad pulmonar total, han demostrado ser un factor pronóstico independiente para predecir la supervivencia en los pacientes con EPOC12,21.

En cuanto a la hiperreactividad bronquial parece ser un factor de mal pronóstico. Hospers et al22 siguieron durante 30 años a 2.008 individuos, a quienes habían realizado una prueba de provocación bronquial con histamina. La mortalidad en el grupo de pacientes con EPOC se relacionaba con el grado de hiperreactividad bronquial, de manera que el riesgo relativo de morir aumentaba a medida que se requería menor concentración de histamina para desencadenar una respuesta positiva en la prueba de provocación bronquial respecto aquellos en los que la prueba era negativa. En cualquier caso, es precisamente el grupo de pacientes con una prueba de histamina positiva el que más se podría beneficiar del tratamiento con corticoides inhalados y, por lo tanto, una intervención farmacológica sobre este grupo de pacientes podría mejorar su peor pronóstico.

La EPOC se asocia a una respuesta inflamatoria de los pulmones frente a agentes nocivos6 y es una enfermedad que suele cursar con frecuentes agudizaciones y reingresos. Las agudizaciones y reingresos de estos pacientes son factores independientes a la hora de predecir la mortalidad, de manera que la mortalidad aumenta a medida que aumenta la severidad y frecuencia de estas exacerbaciones23,24. Esta inflamación no solo se produce a nivel local sino que parecen existir manifestaciones sistémicas que juegan un papel importante en la patogenia de la enfermedad8. El biomarcador más extendido para evaluar dicha inflamación sistémica es la PCR que se encuentra aumentada en algunos de los pacientes con EPOC25, y además ha demostrado ser un factor predictor independiente de mortalidad en esta enfermedad26.

Algunos estudios han evidenciado un peor pronóstico de la enfermedad en aquellos pacientes que partían de un IMC bajo15,17,27. Landbo et al28 demostraron un peor pronóstico en los pacientes con bajo IMC, solo si se asociaba a un grado intenso de alteración funcional. Por otro lado, Bowen et al18, Domingo-Salvany et al10 y Solanes et al11 no detectaron un incremento del riesgo relativo relacionado con el IMC, pero en estos 3 estudios el IMC medio era sensiblemente superior que en los estudios previos. Marquis et al29 y Schols et al30 detectaron que más que el peso era la pérdida de masa muscular o pérdida de masa libre de grasa la que empeoraba el pronóstico de la enfermedad.

La calidad de vida relacionada con la salud y la disnea la medimos y la cuantificamos con distintos cuestionarios y no todos ellos parecen ser iguales predictores de la supervivencia. El Chronic Respiratory Disease Questionnaire no parece ser un cuestionario lo suficiente sensible para predecir supervivencia11, aunque el área de disnea es la que mejor podría utilizarse para este fin16. Otros cuestionarios, como el St. George's Respiratory Questionnaire10,12,17, el cuestionario de problemas respiratorios17 o la escala de disnea de 5 puntos de Fletcher modificada16 han demostrado ser mejores para predecir la mortalidad.

La tolerancia al esfuerzo submáximo y máximo han demostrado tener poder de predicción de supervivencia. Hay controversia en cuál de las distintas pruebas es la óptima para este fin. Bowen et al18 detectaron que la tolerancia al ejercicio submáximo, evaluada con una prueba de los 6min de la marcha (6-MWT) después del programa de rehabilitación respiratoria, podía predecir la supervivencia mejor que este parámetro antes del programa. Casanova et al31 detectaron además que la desaturación durante la prueba aumentaba aun más el riego de morir. Oga et al17 y Solanes et al11 detectaron que las variables relacionadas con la prueba de esfuerzo máximo eran las que mejor podían predecir la supervivencia. Cote et al32 compararon específicamente la prueba de los 6-MWT con la ventilación minuto en la prueba de esfuerzo y detectaron que la prueba de 6-MWT tenía mayor poder de predicción para mortalidad que la ventilación minuto en la prueba máxima.

Dado que son varios los parámetros que han demostrado poder predecir la supervivencia, algunos autores han trabajado para hallar un índice que contenga la combinación de diferentes factores. Celli et al33 describieron el índice BODE que incluye: el IMC, el grado de obstrucción, medido con el FEV1, el grado de disnea con la escala de la Medical Research Council y la capacidad de ejercicio medida con la prueba de 6-MWT. A partir de la puntuación obtenida, permitiría predecir mejor el pronóstico de la enfermedad que cada uno de ellos por separado. Además, a igual puntuación en este índice entre varones y mujeres, la supervivencia en estas es superior34. Una vez descrito este índice se han planteado pequeñas modificaciones para que resulten, como mínimo, tan buenos a la hora de predecir la supervivencia. Cote et al35 reemplazaron la prueba de los 6-MWT por el consumo de oxígeno máximo en la prueba de esfuerzo máxima (mBODE). El valor para predecir la mortalidad del nuevo índice no era superior al índice BODE, pero si más difícil de obtener. Soler-Cataluña et al36 en un intento de simplificar el índice BODE, reemplazaron la prueba de 6-MWT (difícil de obtener en consulta de atención primaria) por la frecuencia de exacerbaciones y describieron el índice BODEx que es capaz de predecir la mortalidad tan correctamente como el clásico índice BODE. También existen otros índices, que resultan buenos predictores. El «COPD Prognostic index» es una escala de 100 puntos que no solo es capaz de predecir la mortalidad sino también las exacerbaciones e ingresos37. Recientemente Puhan et al38 han descrito y analizado el índice ADO que incluye la edad, la disnea y la obstrucción al flujo aéreo. Este índice parece ser útil como factor pronóstico en los pacientes con EPOC y más fácil de obtener que los anteriores.

Desde la publicación del índice BODE en 200433, los profesionales que tratan e investigan dicha enfermedad buscan el índice, combinando diversas variables, que mejor pueda predecir la supervivencia, sin tener en cuenta que, probablemente, hay uno de los parámetros mencionados anteriormente que por sí solo nos da mucha información, la prueba de esfuerzo máxima. El resultado en esta prueba está influido por todas las demás variables: la edad, el IMC, la disnea, la tolerancia al esfuerzo, el grado de entrenamiento, el grado de atrofia muscular, el estado cardiovascular, el grado de obstrucción, el atrapamiento de aire y, en definitiva, el grado de reserva funcional del individuo. La falta de uso de esta prueba se justifica porqué en muchos centros no se dispone de ella pero, ¿no es cierto que no se entendería el trabajo de un cardiólogo sin la posibilidad de realizar la prueba de esfuerzo?, ¿por qué los neumólogos nos conformamos y no le damos a la prueba de esfuerzo la importancia que tiene para nuestros pacientes?

En cuanto a los factores modificables por las intervenciones terapéuticas, en la literatura disponemos de 2 estudios clásicos en los que se demostró que la oxigenoterapia mejoraba la supervivencia de los pacientes con EPOC en insuficiencia respiratoria y unas determinadas características39,40. El primero39 demostró que el oxígeno continuo 24h al día, mejoraba la supervivencia respecto a la utilización de 12h durante la noche. El segundo40, estableció un mínimo de 15h de oxigenoterapia al día en los pacientes con intensa hipoxemia y cor pulmonale. En pacientes con hipoxemia moderada (PaO2 56–65mmHg) el tratamiento con oxigenoterapia domiciliario no ha demostrado mejorar la supervivencia41. La rehabilitación respiratoria en fase estable ha demostrado mejorar determinados parámetros relacionados con la supervivencia42, sobre todo en relación a la calidad de vida, disnea, tolerancia al ejercicio y por lo tanto también en el índice BODE43. A pesar de ello, no hay estudios contundentes que demuestren que la rehabilitación respiratoria en fase estable, mejore la supervivencia42, probablemente porque los estudios realizados para este fin tienen un tamaño de muestra insuficiente y por una falta de continuidad en estos programas, de manera que el efecto se pierde si este deja de realizarse. Los programas de rehabilitación respiratoria después de una agudización podrían tener un efecto beneficioso en la mortalidad. Puhan et al44 en un metaanálisis en el que se incluyeron 6 estudios con un total de 230 pacientes después de una agudización de su enfermedad, hallaron una disminución de la mortalidad en aquellos que habían entrado en un programa de rehabilitación, con un riesgo relativo extrapolado de 0,45 (IC del 95% 0,22–0,91).

La mayoría de los estudios realizados para determinar el efecto de los distintos tratamientos farmacológicos sobre la mortalidad está financiado por la industria farmacéutica. El estudio TORCH45, que evaluó el tratamiento con salmeterol y propionato de fluticasona en pacientes con EPOC y un seguimiento de 3 años, demostró una reducción en la caída de la función pulmonar en el grupo tratado con los 2 fármacos respecto al grupo placebo, y aunque había una tendencia del grupo con la combinación a una mejor supervivencia, esta no llegó a la significación estadística (p=0,052). Posteriormente el estudio UPLIFT46, evaluó la supervivencia de los pacientes con EPOC en tratamiento con bromuro de tiotropio versus placebo y un seguimiento de 4 años. A los 4 años, en que se tenía información de más del 95% de los sujetos, había una mejor supervivencia del grupo con tiotropio respecto al grupo control (Riesgo relativo 0,87 IC del 95%:0,76–0,99). En cambio, a los 4 años y 30 días (aunque se había perdido información sobre buena parte de los pacientes) la diferencia entre ambos grupos en cuanto a mortalidad no llegó a la significación estadística. El estudio INSPIRE47 comparó en pacientes con EPOC y seguidos durante 2 años el tratamiento con bromuro de tiotropio respecto salmeterol-propionato de fluticasona y aunque el estudio no fue diseñado específicamente para evaluar diferencias de mortalidad y por tanto los resultados deben ser interpretados con cautela, mostró una pequeña diferencia, estadísticamente significativa de la supervivencia a favor de los tratados con salmeterol-fluticasona.

En cuanto a los tratamientos farmacológicos merece una especial atención el estudio del efecto de la estatinas sobre el pronóstico de la enfermedad por su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio sistémico. Un reciente metaanálisis48 mostró que las estatinas podían reducir la morbilidad y/o la mortalidad en los pacientes con EPOC. De todas maneras faltan más estudios controlados para asegurar dicha afirmación.

La supervivencia (cantidad), al igual que ocurre con otras enfermedades, es muy importante en la EPOC y todas las variables que nos permitan predecirla y cuantificarla son de gran interés. Probablemente, las de mayor poder a la hora de predecir son las que contienen la capacidad de realizar ejercicio, ya sea máximo o submáximo, al medir la reserva funcional del organismo, ya sea respiratoria, cardiaca o metabólica. Aunque esta supervivencia, como hemos visto, ha sido ampliamente estudiada, probablemente no sea el único concepto a tener en cuenta en la evaluación global de la EPOC. La forma en que pueden vivirse estos años desde el diagnóstico y las limitaciones que la enfermedad introduce en la vida diaria (calidad de vida) son elementos que pueden y deben cuantificarse y que deberían también formar parte de nuestras investigaciones en la EPOC. Al igual que los clásicos griegos disponían de 2 términos para definir el «tiempo», deberíamos añadir al concepto meramente cronológico de la superviviencia (chronos) el de la calidad con que se vive (kairos). Chronos y kairos, siempre en ambos extremos de la tan socorrida EPOC.