La nocardiosis pulmonar (NP) es una infección grave que afecta principalmente a pacientes inmunodeprimidos y se asocia a una elevada morbimortalidad. En los últimos años se ha detectado un aumento de casos de NP en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los factores que se asocian a su presencia y determinan su pronóstico son desconocidos.
Material y métodosEstudio retrospectivo de los pacientes con NP y EPOC diagnosticados durante el período 1997-2009 en el Hospital de Sant Pau de Barcelona. Se recogieron datos demográficos, clínicos, microbiológicos y evolutivos.
ResultadosSe identificaron 30 pacientes con NP y EPOC. La media (desviación estándar) de edad fue de 76 (7) años, y la de FEV1, del 40 (14)%. El 56,7% presentaba insuficiencia respiratoria crónica y el 51,7% había recibido tratamiento corticoesteroideo sistémico previo al diagnóstico. Los síntomas más frecuentes fueron tos y disnea (90%). En el 60% de los casos se observaron infiltrados alveolares. La especie de Nocardia aislada con mayor frecuencia fue N. cyriacigeorgica (68%). La mortalidad el primer mes fue del 17%, y al año, del 33%. Los factores que se asociaron con mortalidad al año fueron tratamiento corticoesteroideo sistémico previo, antibioticoterapia específica durante menos de 3meses y presencia de neoplasia activa asociada.
ConclusionesLa NP puede afectar a pacientes con EPOC moderada y grave y cursa con una elevada mortalidad a corto y medio plazo. El tratamiento corticoesteroideo previo, recibir una terapia antibiótica específica durante menos de 3 meses y la presencia de neoplasia activa son los factores que se asocian a la mortalidad.
Pulmonary nocardiosis (PN) is a severe infection with a high morbidity and mortality that mainly affects immunocompromised patients. In recent years, an increase in PN cases has been detected among patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The factors that are associated with its presence and determine its prognosis remain unknown.
MethodsRetrospective study of COPD patients diagnosed with PN over the period from 1997-2009 at the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, in Barcelona (Spain). Demographic, clinical, microbiological and evolution data were evaluated in all cases
ResultsThirty patients were identified with PN and COPD. Mean age (standard deviation) was 76 (7) years and the mean FEV1 was 40 (14)%. Chronic respiratory failure was observed in 56,7% patients and 51,7% had received systemic corticosteroid therapy previous to the PN diagnosis. The most common symptoms were cough and dyspnea (90%). Alveolar infiltrates were observed in 60% of the cases. The most frequently isolated Nocardia species was N. cyriacigeorgica (68%). The one-month mortality rate was 17%, while the one-year mortality rate was 33%. The factors associated with mortality within the first year included previous systemic corticosteroid treatment, less than three months of specific antibiotic therapy and active associated neoplasm.
ConclusionsPN affects patients with moderate-severe COPD and has high short- and mid-term mortality rates. Previous corticosteroid treatment, specific antibiotic therapy for less than 3 months and active neoplasia were factors associated with mortality.
La nocardiosis pulmonar (NP) es la forma de presentación más frecuente de la infección por Nocardia spp. en humanos1. Su factor de riesgo principal es la inmunosupresión celular, que afecta fundamentalmente a pacientes con enfermedades hematológicas, con trasplante de órgano sólido, infectados por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y pacientes que reciben tratamientos prolongados con corticoesteroides, fármacos citotóxicos y/o terapias biológicas con anti-TNF1–5. Su mortalidad asociada es muy elevada: oscila entre el 14 y el 40%1, y aumenta hasta el 60-100% en los casos en que existe una diseminación al sistema nervioso central (SNC)1,6,7.
En los últimos años se ha evidenciado un aumento de los casos de NP en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Un primer trabajo de Menéndez et al., que evaluó a 10 pacientes afectados de NP, mostró que la EPOC era un importante factor de riesgo para desarrollar la enfermedad, incluso mayor que padecer una enfermedad neoplásica o ser portador del VIH6. Posteriores estudios confirmaron la anterior observación, y Martínez et al. constataron, en 31 casos de NP2, que la EPOC fue el tercer factor de riesgo más frecuente, superado tan solo por el tratamiento esteroideo crónico y los trasplantes de órganos sólidos. En la misma línea, otros trabajos recientes3,6, además de confirmar que la afectación pulmonar era la forma de presentación más frecuente de la nocardiosis en humanos, objetivaron que las condiciones subyacentes más prevalentes eran la infección por el VIH3 y la presencia de enfermedades respiratorias crónicas como la EPOC6,8.
Todos estos hallazgos sugieren que la EPOC, sobre todo en fases avanzadas, puede jugar un papel muy importante en la patogenia de la NP. La EPOC es una enfermedad de gran impacto en nuestro medio, que afecta a casi el 10% de la población con una edad comprendida entre los 40 y los 70 años, y que es ya la tercera causa de ingreso hospitalario y la cuarta causa global de mortalidad, con una tasa que va aumentando año tras año y que se prevé que sea la tercera en el año 20209,10. Por este motivo, es de esperar que la NP en pacientes con EPOC sea cada vez más frecuente y adquiera gran importancia por su potencial impacto en el pronóstico de la enfermedad.
Hasta la fecha, ningún estudio ha evaluado los factores que se asocian a la NP en pacientes con EPOC, ni tampoco el pronóstico de la enfermedad en este grupo de pacientes. El objetivo del presente estudio es describir las características de los pacientes con EPOC que presentan NP y conocer los factores que se asocian con su pronóstico.
MétodosEstudio retrospectivo en el que se han incluido todos los pacientes con EPOC a los que se diagnosticó NP en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona durante el período 1997-2009.
DefinicionesEl diagnóstico de NP se estableció por presencia de clínica de infección respiratoria y aislamiento de Nocardia spp. en el cultivo de una muestra respiratoria.
Se consideró una infección diseminada cuando se aisló Nocardia spp. en un hemocultivo, o cuando simultáneamente a la infección pulmonar se demostró la infección en otros órganos y/o en tejido celular subcutáneo.
El diagnóstico de EPOC se estableció según las actuales guías de práctica clínica nacional11.
Identificación microbiológicaPara el diagnóstico de NP se obtuvieron muestras de esputo, aspirado traqueal o lavado broncoalveolar.
Las muestras se examinaron microscópicamente después de una tinción de Gram para determinar la presencia de microorganismos y establecer la calidad de las muestras de esputo y aspirado traqueal12.
El cultivo se realizó de forma convencional en medios de agar sangre, agar chocolate, agar EMB y agar BCYE, que se incubaron a 37°C en atmósfera aerobia con un 5% de dióxido de carbono, durante 2-7 días.
La identificación presuntiva de Nocardia spp. se realizó en base a las características microscópicas de los aislados y a la morfología macroscópica de las colonias: bacilos grampositivos ramificados, parcialmente acidorresistentes con la tinción de Kinyoun modificada, que presentaban hifas aéreas en la superficie de la colonia13,14.
La identificación a nivel de especie se realizó mediante análisis molecular, por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y secuenciación parcial de un fragmento de 800pb del gen 16SrDNA y posterior comparación de las secuencias con las depositadas en el GenBank. Nocardia abscessus y N. asiatica se diferenciaron por PCR y secuenciación del gen secA115.
Variables a estudioSe recogieron datos demográficos (edad, sexo, índice de masa corporal [IMC]), comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemia, insuficiencia renal, hepatopatía, neoplasia), otras enfermedades respiratorias, función pulmonar, presencia de insuficiencia respiratoria crónica y datos sobre el estado inmunológico (presencia de enfermedad hematológica, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, trasplante de órgano sólido, tratamiento inmunosupresor). También se recogieron datos clínicos (forma de presentación: tos, disnea, fiebre, leucocitosis, insuficiencia respiratoria, diseminación a otros órganos/afectación del SNC); radiológicos, obtenidos mediante radiografía de tórax y/o TC de tórax (infiltrados alveolares, cavitación, derrame pleural); microbiológicos (especies de Nocardia spp. aisladas), así como la duración del tratamiento recibido para la nocardiosis. Finalmente, se valoró la mortalidad a los 30días y al año del diagnóstico.
Análisis estadísticoEl análisis estadístico se llevó a cabo mediante el software SPSS (V 17.0).
Según la naturaleza de las variables implicadas, se evaluó su asociación con la variable principal: «mortalidad» (a los 30 días y al año). Para las variables categóricas, se realizó un estudio bivariable mediante tablas de contingencia, y la inferencia con test de chi-cuadrado o test exacto de Fisher. Las variables cuantitativas se describen facilitando el valor medio y su desviación estándar, y la inferencia se realizó mediante la prueba de t para datos independientes. El nivel de significación utilizado ha sido del 5%, aproximación bilateral.
ResultadosCaracterísticas de los individuosSe incluyeron en el análisis los 30 pacientes con EPOC y NP que fueron identificados durante el período examinado. La media (desviación estándar) de edad fue de 76 (7) años; la del IMC, de 25 (3) kg/m2, y la distribución por sexos fue de 28 hombres (93,3%) y 2 mujeres (6,7%). Ventiocho eran exfumadores (93,3%) y 2 (6,7%) seguían fumando activamente en el momento de la infección. La comorbilidad más frecuente fue la hipertensión arterial, presente en 12 de los individuos (40%), seguida de la dislipemia en 7 pacientes (23,3%) y de la presencia de neoplasia activa, que se observó en 7 casos (23,3%): 5 de ellos de origen pulmonar y 2 extrapulmonares. Cuatro pacientes (13,3%) presentaban insuficiencia renal, 3 (10%) tenían diabetes mellitus y uno hepatopatía crónica (3,3%). Solo en 2 (6,7%) se detectaron 4 o más comorbilidades en el momento del diagnóstico. El FEV1 medio fue de 40 (14)%, y 17 casos (56,7%) presentaban insuficiencia respiratoria crónica en el momento del diagnóstico. Habían recibido tratamiento con corticoesteroides sistémicos previamente a la infección 15individuos (51,7%), y 5 (16,7%) los recibían de forma crónica. Se evidenció inmunosupresión en 7 enfermos (23,3%). De estos, 3 habían sido trasplantados de un órgano sólido y uno recibía quimioterapia por neoplasia maligna activa; el resto recibía tratamiento corticoesteroideo crónico por diferentes indicaciones. Ningún paciente presentaba serología positiva para VIH (evaluada en 10 pacientes) ni había recibido tratamiento biológico con anti-TNF.
Clínica, laboratorio y radiologíaLos síntomas más frecuentemente observados fueron la tos y la disnea en 27 pacientes (90%), y en 13 (43,3%) fiebre asociada. Se detectó un caso de diseminación al SNC. En los análisis en sangre se constató leucocitosis en 22 casos (73,3%), y en la gasometría arterial, 18 (60%) presentaban insuficiencia respiratoria aguda o crónica agudizada. Radiológicamente se evidenció afectación parenquimatosa en forma de infiltrados alveolares en 18 (60%), cavitación en 4 (13,3%) y derrame pleural en 8 (27,6%) casos (tabla 1).
Características microbiológicasLas especies de Nocardia spp. aisladas se muestran en la tabla 2. La especie N. cyriacigeorgica fue la más frecuente, y se aisló en 17 pacientes (56,7%).
Los enfermos recibieron tratamiento antibiótico específico para la nocardiosis durante una media de 4 (3) meses.
Factores pronósticosSe evidenció una mortalidad del 17% en el primer mes y del 33% al año del diagnóstico. No se detectó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las características evaluadas en el grupo de pacientes que fallecían al mes, en comparación con los que sobrevivían en dicho período de tiempo (tabla 3). En cambio, en la misma comparación efectuada a los 12 meses se apreció que el grupo de los pacientes fallecidos tenía una significativa mayor incidencia de neoplasia activa, había recibido más corticoesteroides sistémicos y ninguno de ellos había recibido un tratamiento antibiótico prolongado (superior a los 3 meses) para tratar su NP (tabla 4).
Factores pronósticos al mes del diagnóstico de la nocardiosis pulmonar
| Grupo supervivencia (n=25) | Grupo no supervivencia (n=5) | p | |
| Edad (años)a | 75,7 (7,2) | 75,8 (10,8) | ns |
| Sexo masculino | 23 | 5 | ns |
| IMC (kg/m2)a | 24,6 (4,1) | 25,5 (0,83) | ns |
| Exfumador | 24 | 4 | ns |
| FEV1 (%)a | 38,9 (15) | 46,6 (5,6) | ns |
| Insuficiencia respiratoria crónica | 14 | 3 | ns |
| Bronquiectasias | 5 | 1 | ns |
| Comorbilidades (≥4) | 1 | 1 | ns |
| Hipertensión arterial | 10 | 2 | ns |
| Dislipemia | 6 | 1 | ns |
| Diabetes mellitus | 3 | 0 | ns |
| Insuficiencia renal | 3 | 1 | ns |
| Hepatopatía | 1 | 0 | ns |
| Inmunosupresión | 6 | 1 | ns |
| Neoplasia activa | 4 | 3 | ns |
| Alcoholismo | 0 | 1 | ns |
| Antibioticoterapia el mes previo | 12 | 3 | ns |
| Corticoesteroides sistémicos recientes | 12 | 3 | ns |
| Tos | 23 | 4 | ns |
| Disnea | 22 | 5 | ns |
| Fiebre (≥38°C) | 11 | 2 | ns |
| Leucocitosis en sangre | 19 | 3 | ns |
| Insuficiencia respiratoria aguda o crónica agudizada | 14 | 4 | ns |
| Patrón alveolar en radiología torácica | 15 | 3 | ns |
| Cavitación | 3 | 1 | ns |
| Derrame pleural | 7 | 1 | ns |
| Diseminación al SNC | 0 | 1 | ns |
| Tratamiento antibiótico específico para NP durante >3 meses | 9 | 0 | ns |
IMC: índice de masa corporal; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; SNC: sistema nervioso central; ns: no significativo estadísticamente.
Factores pronósticos a los 12 meses del diagnóstico de la nocardiosis pulmonar
| Grupo supervivencia (n=20) | Grupo no supervivencia (n=10) | p | |
| Edad (años)a | 75,20 (6,5) | 76,20 (9,9) | ns |
| Sexo masculino | 18 | 10 | ns |
| IMC (kg/m2)a | 24,15 (3,85) | 25,94 (3,99) | ns |
| Exfumador | 19 | 9 | ns |
| FEV1 (%)a | 36,95 (15,1) | 46,60 (9,9) | ns |
| Insuficiencia respiratoria crónica | 13 | 4 | ns |
| Bronquiectasias | 5 | 1 | ns |
| Comorbilidades (≥4) | 1 | 1 | ns |
| Hipertensión arterial | 9 | 3 | ns |
| Dislipemia | 6 | 1 | ns |
| Diabetes mellitus | 3 | 0 | ns |
| Insuficiencia renal | 3 | 1 | ns |
| Hepatopatía | 0 | 1 | ns |
| Inmunosupresión | 4 | 3 | ns |
| Neoplasia activa | 1 | 6 | 0,002 |
| Alcoholismo | 0 | 1 | ns |
| Antibioticoterapia el mes previo | 9 | 6 | ns |
| Corticoesteroides sistémicos recientes | 7 | 8 | 0,049 |
| Tos | 19 | 8 | ns |
| Disnea | 19 | 8 | ns |
| Fiebre (≥38°C) | 9 | 4 | ns |
| Leucocitosis | 16 | 6 | ns |
| Insuficiencia respiratoria aguda o crónica agudizada | 13 | 5 | ns |
| Patrón alveolar | 12 | 6 | ns |
| Cavitación | 2 | 2 | ns |
| Derrame pleural | 4 | 4 | ns |
| Diseminación al SNC | 0 | 1 | ns |
| Tratamiento antibiótico durante >3 meses | 9 | 0 | 0,048 |
IMC: índice de masa corporal; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; SNC: sistema nervioso central; ns: no significativo estadísticamente.
En el presente trabajo se describen las características de los pacientes con EPOC que presenten una NP y los factores que se asocian a un mal pronóstico de la enfermedad, datos que hasta ahora no han sido publicados y que podrían tener una elevada repercusión en la práctica clínica diaria, dada la alta prevalencia de la EPOC y el potencial impacto de la NP.
Los hallazgos más importantes son que la NP en pacientes con EPOC afecta principalmente a aquellos con enfermedad pulmonar avanzada que reciben tratamiento corticoesteroideo sistémico, y que su mortalidad asociada es muy elevada. La presencia de neoplasia activa, la administración de tratamiento antibiótico durante menos de 3meses y la corticoterapia sistémica son los factores que se relacionan con la mortalidad a los 12 meses del diagnóstico de la NP.
Las características de los pacientes estudiados ponen de manifiesto algunas importantes diferencias al ser comparados con los pacientes con NP pero sin EPOC que habían sido descritos previamente. La característica más destacada de nuestro grupo es que afecta a pacientes con moderada-intensa alteración de la función pulmonar, con presencia de insuficiencia respiratoria crónica en más de la mitad de los pacientes. Hasta la fecha, ningún otro estudio había valorado la función pulmonar en pacientes con NP. Otro importante hallazgo es que más de la mitad de los pacientes habían recibido tratamiento corticoesteroideo sistémico previamente al diagnóstico, dato que coincide con anteriores estudios en los que el tratamiento esteroideo se relaciona con la presencia de NP en diferentes poblaciones de pacientes1,2,6,14,16.
Del resto de variables estudiadas, se observa una marcada diferencia en la incidencia sobre los sexos, con un alto predominio masculino, y que probablemente sea explicable por la menor prevalencia entre el sexo femenino del antecedente de tabaquismo y del diagnóstico de EPOC9,10. Destaca también que menos del 5% de los pacientes presentan un número elevado de comorbilidades asociadas (4 o más), reforzando el hallazgo de que la NP se asocia más a una patología pulmonar avanzada que a un estado pluripatológico más general.
Desde el punto de vista clínico, la forma de presentación de la NP en pacientes con EPOC es muy inespecífica; la tos y la disnea son los síntomas más frecuentes, y destaca la ausencia de fiebre en más de la mitad de los casos, a diferencia de estudios previos efectuados en otras poblaciones de enfermos con NP, en los que la fiebre fue un síntoma frecuente1,2,17. En este sentido, la presencia de la EPOC puede favorecer que predominen los síntomas respiratorios frente a los sistémicos, hecho confirmado en un anterior estudio sobre 10 casos de NP, en donde la tos era también el síntoma más frecuente en los pacientes con neumopatías crónicas6.
No se ha encontrado ningún dato radiológico específico para la presencia de NP en este grupo de pacientes. La forma más habitual de presentación ha sido como infiltrados alveolares, coincidiendo con el estudio de Martínez et al.2. La cavitación, el hallazgo radiológico más característico descrito en estudios previos en pacientes inmunodeprimidos y NP18,19, solo se encontró en aproximadamente el 10% de los pacientes con EPOC.
En cuanto a la microbiología, la especie de Nocardia más frecuentemente aislada asociada a la EPOC ha sido N. cyriacigeorgica (56,7%), a diferencia de estudios previos en otros grupos de pacientes, en los que las especies más frecuentemente aisladas fueron N.asteroides2,20,21, N.farnicia8 y N.nova complex22, aunque estos resultados son difícilmente comparables debido a los recientes cambios taxonómicos en el género Nocardia13,23.
La mortalidad global al año del diagnóstico de la NP fue del 33%, cifra considerablemente alta si se la compara con otros estudios previos de pacientes con EPOC que presentaban una agudización que precisaba de hospitalización, en los que se detectó una mortalidad del 2224 y de 23%25 a los 12meses de la exacerbación.
Desde el punto de vista pronóstico, 3 factores se han relacionado con mortalidad al año del diagnóstico. En primer lugar, la presencia de neoplasia activa, hecho esperable y que puede justificar tanto un estado inmunológico basal alterado como ser directamente la causa del deceso, hecho que no ha sido estudiado en el presente estudio.
El segundo factor es la presencia de tratamiento con corticoesteroides sistémicos próxima al diagnóstico de la infección. Es bien conocido que los corticoesteroides, mediante su mecanismo de acción genómico antiinflamatorio26, modulan la respuesta inflamatoria del huésped frente al germen y que su administración crónica puede ser causa de inmunosupresión y asociarse a infecciones graves27, circunstancia que podría explicar este hallazgo.
Finalmente, se ha referido que el tratamiento antibiótico dirigido a Nocardia administrado durante menos de 3meses se asocia con una mayor mortalidad al año del diagnóstico. Las guías de práctica clínica actuales sobre el tratamiento de la enfermedad28 no son claras en estos casos. Aconsejan tratamiento durante 12 meses cuando existe afectación del SNC e inmunosupresión, y de 3 meses en los casos de nocardiosis cutánea, pero no hay una clara indicación para estos pacientes. Este hallazgo puede reforzar la necesidad de un tratamiento prolongado para tratar los casos de afectación pulmonar de Nocardia spp., independientemente del estado inmunológico del paciente y de si la afectación es solo bronquial o parenquimatosa.
Es importante remarcar que, en la mayoría de estudios previos sobre NP1,6–8, el factor que más se había relacionado con la mortalidad era la diseminación de Nocardia al SNC, hecho que solo se dio en un paciente de nuestro grupo de estudio, y que vuelve a demostrar que el comportamiento de Nocardia spp. en pacientes con EPOC difiere del que se da en el resto de grupos de riesgo.
Cabe destacar que el presente estudio tiene algunas limitaciones que deben ser consideradas. En primer lugar, se trata de un estudio retrospectivo y en el que muchos potenciales sesgos no han sido controlados. El número de pacientes estudiados es un número bajo para poder realizar un análisis multivariado, corrección para múltiples variables y extraer conclusiones más sólidas, a pesar de que es un número muy similar a todos los estudios previos publicados sobre NP3,6, y este es el estudio más numeroso con pacientes con NP y patología pulmonar publicado hasta la fecha. Uno de los principales factores que ha limitado la inclusión de pacientes ha sido la presencia obligada de una espirometría para el diagnóstico de EPOC, tal y como se indica en las guías de práctica clínica actuales11. Otra limitación es que la mortalidad se ha estudiado de forma global y no únicamente la atribuible a la NP, y puede que en algún caso esta sea debida a una patología independiente de la NP. Finalmente, otras importantes limitaciones del estudio son el desconocimiento de las dosis exactas de corticoides administrados y la estadificación de las neoplasias activas, factores relacionados con mortalidad, y la ausencia de realización de TC de tórax en todos los pacientes para conocer mejor la presencia o ausencia de alteraciones del parénquima pulmonar.
Las principales conclusiones de este trabajo son que la NP es una enfermedad grave con una elevada mortalidad a corto y medio plazo cuando se da en pacientes con EPOC. Su forma de presentación es variada y afecta sobre todo a pacientes con alteración moderada-intensa de la función pulmonar, insuficiencia respiratoria crónica y tratamiento corticoesteroideo sistémico reciente. La presencia de neoplasia activa, el tratamiento corticoesteroideo sistémico reciente y el tratamiento antibiótico durante un período inferior a 3meses son los factores que se asocian a mal pronóstico y con mortalidad a los 12meses del diagnóstico de la NP. Aunque son necesarios amplios estudios prospectivos para validar estos hallazgos, estos resultados pueden promover la identificación activa y precoz de la bacteria en este tipo de pacientes e intentar evitar el tratamiento corticoideo coadyuvante, así como mantener un tratamiento antibiótico dirigido a Nocardia durante más de 3meses para mejorar su pronóstico.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
