La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara que afecta predominantemente a la mujer, sobre todo en edad fértil. Se presenta de forma esporádica o bien asociada al complejo de esclerosis tuberosa. Se caracteriza por una proliferación anormal de células musculares lisas inmaduras (células LAM), que crecen de manera aberrante en la vía aérea, parénquima, linfáticos y vasos sanguíneos pulmonares, lo que determina una evolución progresiva hacia la insuficiencia respiratoria. Tiene carácter multisistémico, afectando a ganglios linfáticos y produciendo tumores abdominales. Dadas su escasa prevalencia, la dificultad de establecer un diagnóstico precoz, la ausencia de un tratamiento curativo y la dificultad de obtener información, encuadran a la LAM dentro del capítulo de las denominadas Enfermedades Raras. Existe un creciente interés en el estudio de esta enfermedad, lo que ha determinado el establecimiento de registros de pacientes y un crecimiento exponencial en la investigación de la LAM, tanto a nivel clínico como celular.
Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease that mainly affects women, particularly at fertile age. It is sporadic or associated with tuberous sclerosis complex. It is characterised by an abnormal proliferation of immature smooth muscle cells (SMC), which grow aberrantly in the airway, parenchyma, lymphatics and pulmonary blood vessels and which can gradually lead to respiratory failure. It affects several systems, affecting the lymphatic ganglia and causing abdominal tumours. Given its very low prevalence, a difficult to establish early diagnosis, absence of curative treatment and the difficulty in obtaining information, places LAM under the heading of the so-called Rare Diseases. There is a growing interest in the study of this disease which has led to the setting up of patient registers and an exponential growth in LAM research, both at a clinical level and cellular level.
La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara que afecta predominantemente a la mujer, sobre todo en edad fértil. Se caracteriza por una proliferación anormal de células musculares lisas inmaduras (células LAM), que crecen de una manera aberrante en la vía aérea, parénquima, linfáticos y vasos sanguíneos pulmonares y que determinan la aparición de lesiones quísticas pulmonares. La enfermedad no tiene tratamiento, con una evolución progresiva e inexorable hacia la insuficiencia respiratoria que condiciona la muerte de las pacientes. El mecanismo por el cual se produce esta distorsión de la arquitectura pulmonar es desconocido. Tiene carácter multifocal, afectando a ganglios linfáticos axiales de tórax, abdomen y retroperitoneo, no siendo infrecuente la aparición de linfangiomas y angiomiolipomas, sobre todo, a nivel renal1,2.
Dadas su baja prevalencia, la dificultad de establecer un diagnóstico precoz y la ausencia de un tratamiento curativo, la LAM se encuadra dentro del capítulo de las denominadas Enfermedades Raras. En este contexto el interés por la LAM ha determinado la creación de registros de pacientes3–5, junto a un crecimiento exponencial en la investigación tanto a nivel clínico4, como a nivel de su patología celular básica6–8.
Existen dos formas de presentación, una forma esporádica (S-LAM) y otra ligada al complejo de la esclerosis tuberosa (TSC-LAM) que se da hasta en el 40% de las mujeres con TSC9,10. El TSC, un síndrome neurocutáneo autosómico dominante, se asocia con la formación de hamartomas a nivel del sistema nervioso central, piel, ojos, órganos abdominales, especialmente el riñón, y el pulmón. Los pacientes con S-LAM pueden presentar manifestaciones extrapulmonares observadas en el TSC, como angiomiolipomas, adenopatías axiales y linfangiomas abdominales, pero no manifestaciones cutáneas, oculares o del sistema nervioso central, manifestaciones que son requeridas para establecer el diagnóstico de TSC basado en los criterios de Gómez11,12. Ambos trastornos tienen su origen en mutaciones de los genes de la esclerosis tuberosa13,14, genes implicados en la regulación de señales celulares críticas para el control de la energía y en los procesos de nutrición celular15.
PatogeniaLa célula LAMLa célula LAM, eje central de esta enfermedad, es un tipo único de célula mesenquimal que expresa marcadores específicos de músculo liso, prolifera continuamente e invade el parénquima pulmonar, formando crecimientos nodulares, así como pequeños acúmulos dispersos intraparenquimatosos8. Posee un fenotipo de tipo muscular liso inmaduro y acorde con este supuesto expresa α-actina de músculo liso, así como otros marcadores de diferenciación muscular16, compartiendo en ocasiones, dado su carácter de inmadurez, marcadores propios de diferenciación muscular estriada (miogenina, MyoD1). Es, sin embargo, la positividad frente a HMB-45 (antígeno monoclonal frente a la glucoproteína gp100 de los premelanosomas) lo que la diferencia de otros tipos celulares17–19. De este modo, se trata de un elemento celular anómalo con una expresividad fenotípica dual, con rasgos simultáneos de expresión antigénica en sentido muscular liso y melanocítico, datos que sugieren un origen en la cresta neural20.
Existen dos subtipos de células LAM21, uno fusiforme, con apariencia morfológica miofibroblástica, y otro de células más grandes y poligonales con apariencia epitelioide. La expresión del marcador premelanosómico HMB-45 es variable y aparece en correlación inversa con la expresión del antígeno de proliferación celular nuclear (PCNA)22 o con el índice de proliferación establecido mediante el análisis del antígeno Ki67 (MIB-1). Además, la expresión de gp100 y los marcadores de proliferación (PCNA, Ki67) delimitan los dos subtipos de células LAM. Mientras el subtipo fusocelular muestra una baja expresión de gp100 y un porcentaje alto de células inmunorreactivas a PCNA/Ki67, el subtipo de células epitelioides exhibe un patrón inverso. Aunque en la actualidad se desconocen las diferencias funcionales de ambos subtipos, Finlay6 ha sugerido que el subtipo fusocelular podría representar el componente proliferativo de las lesiones LAM. Otra hipótesis es que estos dos tipos celulares corresponderían a distintas fases en la diferenciación o maduración de la célula LAM o que, en realidad, fueran las integrantes de dos fenotipos distintos7.
Recientemente, se ha demostrado que las células LAM también muestran positividad, entre otros, frente a CD63 y PNL2, ambos marcadores de diferenciación melanocítica. Así, Zhe et al20 han establecido tres subtipos celulares en función de la expresión de estos marcadores: aquellas células que muestran únicamente inmunorreactividad frente a CD63, aquellas que reaccionan también frente a PNL2, y un tercer grupo con aquellas que reaccionan frente a HMB-45.
Estas subpoblaciones de células LAM difieren por su capacidad proliferativa, siendo las de menor actividad mitótica las que muestran positividad frente a PNL220. El subgrupo positivo frente a HMB-45 muestra una actividad proliferativa del 6%10, similar al hallado por Zhe et al20 en las células inmumorreactivas a PNL2.
La incidencia de esta enfermedad en mujeres, fundamentalmente en edad fértil, con manifestaciones clínicas que empeoran con el embarazo y con la administración de estrógenos, orientó a considerar la existencia, en la célula LAM, de receptores frente a estrógenos (RE) y/o progesterona (RPg), dato no presente en células musculares lisas de normal configuración23. Se ha comprobado que la presencia de RE/RPg se establece por lo general en las células LAM de mayor tamaño, de hábito epitelioide, negativas frente a HMB-45, y con menor expresividad de receptores hormonales las células LAM menos diferenciadas y con mayor actividad proliferativa19.
El origen de la célula LAM es controvertido. Si bien inicialmente se pensaba que derivaban de las células musculares lisas de la vía aérea o de los vasos pulmonares, actualmente se sabe que dichas células se encuentran en todo el territorio pulmonar sin ninguna localización predominante8. Aunque su origen es incierto, existen datos clínicos y genéticos, y, sobre todo, un comportamiento en los cultivos celulares, que sugieren que la célula LAM tiene potencial neoplásico, mostrando un aumento en la motilidad celular y en la capacidad para invadir la matriz colágena, incluso en ausencia de estímulo ambiental alguno24. Por otro lado, células LAM han sido detectadas en sangre, orina y líquido quiloso25, lo que podría explicar que lesiones primarias podrían diseminarse por estas vías y propagar o “metastatizar” a distancia o la posibilidad de recidiva de la LAM en pacientes sometidos a trasplante pulmonar (TP)8.
Genética de la LAMComo ya se ha comentado, se ha reconocido una estrecha similitud entre las lesiones observadas en la LAM y en el TSC con afectación pulmonar, por lo que se ha mantenido la hipótesis de que ambos procesos tienen un mecanismo patogénico común. Es importante señalar que aproximadamente un tercio de los casos de TSC son de novo, es decir, su origen está en una mutación de las células de la línea germinal de los padres, lo que afecta a los descendientes, pero no está presente en el resto de las células de los progenitores26.
En 1993 se identificó el gen TSC2 (Tuberous Sclerosis Complex 2) localizado en el cromosoma 16p1327, y en 1997 el gen TSC1 (Tuberous Sclerosis Complex 1), ubicado en el cromosoma 9q3428. Las proteínas codificadas por los citados genes tomaron nombre de las características fenotípicas de los pacientes con TSC, hamartina para la proteína producida por el TSC1 y tuberina para la producida por el TSC2.
La naturaleza variable y focal de los hamartomas del TSC sugiere que su desarrollo sigue el modelo “two-hit” propuesto por Knudson29, por el cual, dos mutaciones independientes son necesarias para que se inicie el desarrollo tumoral. Primero existe una mutación en una de las copias del gen y posteriormente otra mutación afectaría al otro alelo. También seria posible si una de las copias del gen se hereda mutada (primer paso) y posteriormente otra mutación o deleción afectara a la copia restante indemne del gen.
El análisis genético lesional de los pacientes con TSC ha puesto de manifiesto una pérdida de heterocigosidad (LOH) tanto en TSC130 como en TSC231, lo que pone de manifiesto el papel supresor tumoral de ambos genes. Estos hallazgos revelan que estos tumores se desarrollan siguiendo el modelo de Knudson antes señalado. La primera mutación se expresa en las células germinales, mientras que una segunda ocurre en los tejidos afectos, dando lugar a la aparición de tumores. Se han descrito, aproximadamente, unas 300 mutaciones en ambos genes, siendo cuatro veces más frecuentes en el caso del gen TSC232–34. Estas observaciones han sugerido la posibilidad de que ambos genes podrían estar implicados en la patogénesis de la S-LAM. Así, Smolarek et al13 han podido comprobar LOH en el TSC2 en pacientes con S-LAM, no objetivando mutación alguna en el gen TSC1. Este mismo grupo de autores no ha evidenciado mutaciones de línea germinal en la S-LAM33.
Hamartina y tuberinaLas proteínas codificadas por el gen TSC1 y TSC2 son denominadas hamartina y tuberina, respectivamente. Estas dos proteínas forman un complejo implicado en la transducción de señales desde receptores de la membrana celular. El papel principal del complejo hamartina-tuberina es inhibir el mTOR (mammalian target of rapamycin), un elemento regulador central del crecimiento celular a través de la síntesis proteica35. El mecanismo por el cual el complejo hamartina-tuberina mantiene inactivo el mTOR implica a la Rheb (Ras Homologued Enriched in Brain), una GTPasa de la familia de las RAS o pequeñas GTPasas36,37. Para que el mTOR pueda realizar su acción requiere Rheb-GTP, sin embargo el complejo hamartina-tuberina mantiene a la Rheb unida al GDP, una forma de menor energía38. Cuando el mTOR está activado actúa como una quinasa que fosforila y activa S6K (S6 Kinase), enzima que estimula la síntesis proteica ribosomal, a partir de la fosforilización de la proteína ribosomal S6. Aunque la fosforilización de la S6K está influenciada por otras múltiples señales, como insulina, aminoácidos, etc., se ha comprobado que el complejo hamartina-tuberina bloquea la acción de la S6K mediante la inhibición de su fosforilización32 al mantener el mTOR en un estado desactivado39. Además, el mTOR activa la proteína 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), la cual se une al factor de traslación e iniciación F4E, liberándolo del estado de inhibición y permitiendo en los ribosomas la síntesis proteica necesaria para el crecimiento y la proliferación celular40.
La rapamicina, agente inmunosupresor capaz de inhibir la fosforilización de S6K, es un fármaco usado para prevenir el rechazo en pacientes trasplantados, dado su potente efecto inhibitorio de la activación linfocitaria. Su efecto se produce mediante la unión de una proteína, la FKBP12, estableciéndose un complejo rapamicina-FKBP12 que inhibe directamente mTOR41.
Otras quinasas implicadas en la trasducción, en la transcripción, en el ciclo celular o en la apoptosis, parecen jugar asimismo un papel decisivo en la regulación del complejo hamartina-tuberina. La Akt/PKB, quinasa citosólica ligada a receptores de membrana como el de la insulina, promueve la disociación del complejo hamartina-tuberina mediante la fosforilización de la tuberina. Una sobreexpresión de Akt/PKB conduce a una degradación del citado complejo, por lo que factores extracelulares de crecimiento como la insulina pueden condicionar la influencia del mTOR, creando condiciones permisivas de crecimiento celular39. En este sentido, es importante señalar la sobreexpresión de receptores de factores extracelulares en la célula LAM, como el factor de crecimiento epidérmico42, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas24 o, más recientemente, el factor A de crecimiento endotelial vascular43.
Otro hallazgo reciente profundiza en el conocimiento de estas vías. Parece ser necesario un complejo hamartina-tuberina intacto y funcional para el correcto funcionamiento de Akt/PKB. Según se ha descrito, el exceso de S6K fosforilada, como el que sucede ante una hamartina o tuberina defectuosas, actuaría como un feed-back negativo sobre Akt/PKB reduciendo su expresión44,45. Este mecanismo explicaría en parte la naturaleza benigna de los tumores observados en el TSC y en las células LAM. La pérdida de hamartina o tuberina produce activación de S6K favoreciendo la proliferación celular, pero a su vez se produce una inhibición de Akt/PKB obteniendo el efecto contrario y por consiguiente frenando el crecimiento celular.
Se han descrito otras kinasas que también regulan el complejo hamartina-tuberina, como las MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases), la ERK2 (Extracellular Signal-regulated Kinasa)46, o la AMP kinasa47. También se ha constatado que las células LAM muestran un deterioro en la vía interferón gamma-JAK-STAT48. Este hallazgo supuso que se ensayaran tratamientos con interferón gamma, tanto solo como asociado a rapamicina, con resultados prometedores a nivel experimental49.
Papel de los estrógenosEn condiciones normales, los estrógenos se unen a un receptor intracelular, el ERα (Estrogen Receptor α). Esta unión activa una vía que incluye al PDGFß (Platelet Derived Growth Factor ß) y al ERK ½ (Extracellular signal-Reguled Kinase ½) que conduce al crecimiento celular. La tuberina interacciona con el ERα produciendo su inhibición. Este proceso está influido por la calmodulina, proteína intracelular mayoritaria de unión a calcio que puede regular a un gran número de proteínas modificando las distintas funciones celulares. Su unión a la tuberina ha sido demostrada50–52, lo que produce una alteración en su acción sobre el ERα que no sería inhibido finalmente. Otro efecto del ERα es su interacción sobre la via Akt/PKB. El resultado sería permisivo, lo que, como se mencionó anteriormente, produce una inactivación del complejo hamartina-tuberina53. Por otro lado los estrógenos también actúan a través de vías no genómicas que promocionan distintas fosfatasas que ejercen su acción sobre la tuberina, defosforilándola, lo que conduce a su degradación54.
El microentorno de la célula LAMEl complejo hamartina-tuberina tiene un papel clave en la regulación del citoesqueleto de actina y en la migración celular. Estas acciones son llevadas a cabo mediante la interacción con miembros de la familia de GTPasas Rho55. La alteración del complejo hamartina-tuberina produce finalmente un remodelado del citoesqueleto y una motilidad celular anómala. Estas acciones también son influenciadas por mTOR, a través de su unión a distintas proteínas (rictor o raptor), si bien no se conoce con precisión su mecanismo de acción15.
Papel de las metaloproteinasasLa matriz extracelular procura una estabilidad estructural al tejido pulmonar y participa en la regulación de múltiples funciones celulares críticas. Las metaloproteinasas (MMP) actúan como un componente funcional de la matriz extracelular y juegan, entre otros, un papel fundamental en la linfangiogénesis56. Es un hecho bien conocido que la degradación de la matriz extracelular contribuye a la invasión y metástasis en los tumores malignos57. En este proceso están implicadas las MMP que actúan como enzimas proteolíticas catalizando reacciones en las que participa el zinc.
Las células LAM, y sobre todo el fenotipo fusocelular, sobreexpresan distintas MMP (MMP-1, MMP-2, MMP-9 y MMP-14, entre otras)19,58–60, lo que determinaría la degradación proteica de la matriz extracelular, favoreciendo la migración celular. Además, un descenso en la expresión del inhibidor tisular de las metaloproteinasas (TIMP)-3ha sido observado en la LAM, lo que podría contribuir a un desequilibrio en la relación MMP/TIMP con incremento de la proteolisis MMP-dependiente61,62. Por otro lado, las MMP pueden estimular el crecimiento celular ya que degradan proteínas que se unen al factor de crecimiento insulínico inactivándolo6. La expresión de las MMP es igual en células LAM de pulmón que en las de los angiomiolipomas, lo que apoya la teoría de un origen común, según la cual, una de las lesiones procedería de la otra, constituyendo una “metástasis benigna”14,60,63.
La doxiciclina, un inhibidor de las MMP, afecta el crecimiento y la migración de las células neoplásicas, la angiogénesis, y la linfangiogénesis, así como en el crecimiento de las células musculares64, por lo que su utilización podría ser eficaz en el tratamiento de la LAM65.
Patogénesis de la enfermedad quística pulmonar en la LAMLas células LAM proliferan en los vasos linfáticos del pulmón y en los ganglios linfáticos del mediastino, retroperitoneales y pélvicos. En su crecimiento se van creando nuevos canales linfáticos en lo que es una auténtica linfangiogénesis. Las células que tapizan estos canales expresan varios marcadores del endotelio linfático como el VEGF-C (Vascular Endothelial Grown Factor)66 o el VEGF-D67. Niveles elevados del último se ha detectado en suero de pacientes con la enfermedad. Estos nuevos vasos linfáticos atraviesan los acúmulos de células LAM, dividiéndolos y pudiendo desprenderse algunos66. Esta acción explicaría un mecanismo de posible metástasis a distancia.
Los grupos de células LAM están en la proximidad de la vía aérea y de los vasos sanguíneos, lo que puede obstruirlos. La dificultad de paso de sangre puede producir hemorragias y hemoptisis. La afectación de la vía aérea produce atrapamiento aéreo, lo que finalmente se traduce en cambios quísticos del parénquima pulmonar. La formación de los quistes a nivel pulmonar también se vería favorecida por la alteración de la matriz extracelular producida por las MMP. La obstrucción de los vasos linfáticos explica otro de los signos típicos de la LAM, el quilotórax68.
Anatomía patológicaArquitecturalmente, y de forma constatable en la macroscopia lesional, la LAM se manifiesta como una enfermedad con rasgos característicos, que comprende la existencia de estructuras pulmonares quísticas bilaterales, en general de entre 0,5 y 2cm de diámetro mayor, aunque pueden alcanzar hasta los 10cm, asociados a pulmones aumentados de tamaño y con enfisema alveolar69.
En su morfopatología, la LAM se caracteriza por una proliferación anormal de células ovaladas o elongadas, de hábito muscular, las conocidas como células LAM, cuyo crecimiento anormal se asocia a la destrucción quística del intersticio pulmonar8. Las células LAM pueden afectar a cualquier estructura del pulmón, incluyendo la pleura, paredes bronquiolares, arterias pulmonares, vénulas, pequeña vía aérea, así como a ganglios linfáticos, mediastínicos, hiliares, mesentéricos y retroperitoneales70,71. De este modo, la célula LAM prolifera formando nódulos alrededor de los bronquios, vasos sanguíneos, así como tapizando las paredes de los quistes. Los nódulos de células LAM están compuestos centralmente por células fusiformes, que expresan marcadores musculares lisos, como α-actina músculo liso específica (α-AMS), desmina (DM) y vimentina (VT), y quedan rodeadas por un subtipo de células de hábito epitelioide con inmunorreactividad para HMB-458. Ambas lesiones, quistes y nódulos de proliferación de células LAM, se encuentran juntas en proporciones variables y su presencia puede ser muy escasa, y difícil de reconocer, en las etapas iniciales de la enfermedad2.
Atendiendo a características arquitecturales, Matsui et al72 han propuesto un score, denominado LAM Histologic Score (LHS), con tres grados de severidad pronóstica (grados 1, 2 y 3) basados en el porcentaje de tejido pulmonar afectado por el componente quístico y proliferativo; la proporción de parénquima afecto se correlaciona con la supervivencia, observando estos autores, asimismo, correlación entre esta gradación y la cantidad de pigmento hemosiderínico intraalveolar (Azul Berlín o tinción de Perls positiva), debido a la obstrucción (destrucción) de vasos capilares septales, siendo la cantidad de hemosiderina y de pigmento férrico mayor en los grados de Matsui más elevados.
A parte de las lesiones descritas, en pulmón también pueden observarse otros hallazgos lesionales asociados, tales como hiperplasia neumocitaria micronodular multifocal, tumor de células claras pulmonar (sugar tumor) y granulomas no necrotizantes71,73,74. Igualmente, y de forma asociada extrapulmonar, las pacientes con LAM pueden presentar también angiomiolipomas y linfangiomas abdominales.
PrevalenciaLa prevalencia e incidencia de la LAM es desconocida y, probablemente, subestimada debido a su latencia clínica y a la ausencia de tests específicos de laboratorio75. Se estima en un caso por millón de habitantes para la S-LAM9,10 y sería más frecuente en la TSC-LAM, en la que hasta el 40% de las mujeres con TSC podrían tener lesiones de LAM9,76.
Derivado de las alteraciones genéticas descritas anteriormente, la TSC-LAM debería ser entre 5 y 10 veces más frecuente que la S-LAM. Este dato no se confirma en los distintos registros y podría deberse a que la forma asociada a TSC sea más leve o a que las otras comorbilidades asociadas pusieran en un segundo plano la afectación pulmonar1,14. En nuestro país se estima que la prevalencia puede estar entre uno y dos pacientes por millón de habitantes77.
La enfermedad suele manifestarse en mujeres en edad fértil con una media de aparición sobre los 35 años. Sin embargo, también se han descrito casos en mujeres posmenopáusicas, si bien algunas estaban recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo78. Otros casos han sido diagnosticados en adolescentes y en varones con TSC, pero son excepcionales79–81.
Aunque se han comunicado casos de LAM en hombres afectos de TSC79, la S-LAM se da exclusivamente en mujeres. Un hecho actualmente controvertido es la posibilidad de que exista la LAM en un varón sin TSC, como publicó Schiavina82. Sin embargo, ha sido motivo de controversia83,84.
Manifestaciones clínicasManifestaciones respiratoriasEn la S-LAM, la sintomatología derivada de la afectación pulmonar es la predominante. Los tres hallazgos más frecuentes son la disnea de esfuerzo, el neumotórax y la tos1,4,85,86.
La disnea de esfuerzo es referida por la mayoría de los pacientes y es el resultado de la obstrucción al flujo aéreo y de la sustitución del parénquima pulmonar por los quistes. Su establecimiento es lento y progresivo, y desde el inicio de la disnea hasta el establecimiento del diagnóstico suelen pasar 5 o 6 años87.
La patología pleural es una complicación habitual en la LAM y contribuye sustancialmente a la morbilidad asociada a esta enfermedad88. El primer neumotórax es el suceso centinela que orienta al diagnóstico en una gran proporción de pacientes. Su incidencia varía entre el 39 y 81%, según distintos autores3,89–93, siendo muy característico de la LAM la recidiva del neumotórax, con una incidencia entre el 61 y 81%3,89,94. En cuanto al tratamiento, una actitud conservadora como el reposo o el drenaje endotorácico condiciona una tasa de recidiva del 66%, por lo que se aconseja una actitud intervencionista, aunque la pleurodesis con talco o la pleurectomía conllevan una tasa de recidiva del 27 y 32%, respectivamente95. Se desconoce la causa de estos pobres resultados en comparación con los obtenidos en el neumotórax secundario a otras patologías pulmonares. Es posible que la gran profusión de blebs en la superficie pulmonar limite la aposición de la pleura visceral con la parietal, con lo que la fusión pleural sea incompleta88.
El quilotórax presenta una incidencia que varía entre el 7 y el 31%4,78,89–92. Clínicamente se presenta como disnea progresiva acompañada de dolor torácico y tos no productiva. Se produce por varios mecanismos, el más importante es la obstrucción o rotura del conducto torácico. También por fuga desde los linfáticos pleurales o por flujo transdiafragmático de una ascitis quilosa88. Su manejo es difícil porque suele recidivar si el tratamiento ha consistido sólo en el drenaje endotorácico4,86. Además, produce un déficit nutricional y un cierto grado de inmunodepresión, por lo que es necesario monitorizar el peso de la paciente, hemograma, electrolitos, prealbúmina y albúmina sérica y proteínas totales96. Las medidas encaminadas a disminuir la producción de quilo consisten en el uso de ácidos grasos de cadena ligera en la dieta97 o el tratamiento con octreótido98. Sin embargo, la recidiva es la norma, por lo que el tratamiento deberá consistir en una pleurodesis, o una pleurectomía, dejando para los casos más graves la ligadura del conducto torácico86.
Otros síntomas respiratorios como la hemoptisis y la quiloptisis ocurren en un bajo número de pacientes. Son debidas a la obstrucción por parte de las células LAM de los capilares sanguíneos y linfáticos.
Manifestaciones extrapulmonaresLas manifestaciones extrapulmonares más frecuentes consisten en linfadenopatías, linfangioleiomiomas, colecciones abdominales quilosas y aparición de angiomiolipomas. Aunque es excepcional, la LAM puede iniciarse con dolor abdominal, e incluso con un cuadro de abdomen agudo99,100.
El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos abdominales suele afectar al territorio retroperitoneal, retrocrural o pélvico. Se diagnostica mediante TAC en casi un tercio de pacientes, pero por sí solo no causa sintomatología alguna101.
Los linfangioleiomiomas son grandes masas quísticas que resultan de la obstrucción de los vasos linfáticos. Suceden con más frecuencia en el abdomen, retroperitoneo y pelvis, aunque también se han descrito en mediastino y cuello. La sintomatología que producen consiste en náuseas, distensión abdominal, edemas en piernas y alteraciones urinarias. Normalmente, estas manifestaciones empeoran durante el día, lo que se ha relacionado con el aumento del tamaño de los linfangiomas como resultado del acúmulo de líquido linfático en zonas inferiores del cuerpo por la bipedestación102.
La ascitis quilosa está presente en un 10% de los pacientes y acontece en estadios avanzados de la enfermedad101. Está relacionada con la obstrucción de linfáticos abdominales y con la presencia de quilotórax78.
La alteración abdominal más frecuente es el angiomiolipoma de localización predominantemente renal. Afectan al 40% de las pacientes con S-LAM y hasta el 80% en la TSC-LAM4. Son tumores benignos compuestos por vasos sanguíneos displásicos, músculo liso y tejido adiposo.
El diagnóstico se basa en la TAC debido a que la mayoría son asintomáticos101,103,104. De todas formas pueden causar dolor en flancos, hidronefrosis, hematuria y pérdida de función renal. En pacientes con S-LAM los angiomiolipomas suelen ser unilaterales, pequeños, solitarios y restringidos al riñón, mientras que en aquellos con TSC-LAM son más grandes, bilaterales, múltiples, multiorgánicos (afectando bazo o hígado) y con mayor tendencia a la hemorragia105. Esta última complicación parece relacionada con la profusión de aneurismas dentro de la masa tumoral y del tamaño, así que aquellos que superen los 4cm parecen tener mayor predisposición al sangrado, por lo que se recomienda un tratamiento activo106.
También se han descrito otras alteraciones mucho menos frecuentes como quiluria o quilopericardio. También la incidencia de meningiomas parece ser mayor en pacientes con LAM, independientemente de su asociación con la TSC, con respecto a la población general107.
El embarazo puede agravar la clínica de la LAM sobre todo porque parece favorecer la aparición de neumotórax y quilotórax, como se ha objetivado en varias series clínicas3,78. Además, puede empeorar los angiomiolipomas produciendo un crecimiento mayor y aumentar las posibilidades de sangrado108. Por el contrario, otras pacientes tienen gestaciones que no exacerban su clínica, lo que unido a la poca información útil sobre el verdadero efecto del embarazo sobre la LAM, aconseja que la decisión final sea adoptada de manera individual en cada caso1,86.
DiagnósticoLa edad media de las pacientes en el momento del diagnóstico está en torno a los 35 años según múltiples series consultadas4,89–93. El diagnóstico de LAM requiere una TAC pulmonar de alta resolución (TCHR) que demuestre la presencia de quistes de pared fina y, por otro lado, una biopsia positiva que incluya estudio inmunohistoquímico con HMB-45 o un contexto clínico compatible, como la presencia de TSC confirmada clínicamente, angiolipomatosis o quilotórax1,85,86.
La exploración física suele ser normal, pudiendo detectarse únicamente algunos ruidos torácicos anormales como sibilantes. A diferencia de otras enfermedades intersticiales pulmonares, no suelen aparecer acropaquias.
El estudio analítico sanguíneo y la Rx de tórax no suelen mostrar hallazgos patológicos en los estadios iniciales. Posteriormente, puede aparecer un patrón reticulonodular y bullas o quistes, así como signos de hiperinsuflación pulmonar. En fases más avanzadas puede existir un patrón en panal de abeja similar al de otras enfermedades intersticiales pulmonares109.
La TCHR es una de las pruebas diagnósticas más importantes. Muestra múltiples quistes de pared fina diseminados de una manera homogénea por todos los campos pulmonares junto a zonas de parénquima conservado. El tamaño de los quistes es pequeño, habitualmente menor de 1cm110,111. Se ha correlacionado el tamaño de los quistes con la posibilidad de neumotórax, resultando que tamaños superiores a 5mm asocian una mayor probabilidad112. Otro hallazgo frecuente es la existencia de nódulos no calcificados pulmonares que oscilan entre los 2 y los 10mm. Su distribución es aleatoria por todos los campos pulmonares. Además, el estudio por TCHR permite el diagnóstico de otros procesos como el quilotórax, los linfangioleiomiomas o los angiomiolipomas. Estos últimos tienen una apariencia característica al mostrar una densidad mixta con zonas de hipoatenuación derivadas de su componente adiposo101.
Se han establecido una serie de diferencias entre la S-LAM y la TSC-LAM. En la primera es más frecuente la afectación linfática: dilatación del conducto torácico, derrame pleural quiloso, ascitis y presencia de linfangioleiomiomas. La presencia de nódulos pulmonares no calcificados y los angiomiolipomas, tanto renales como hepáticos, son más prevalentes en TSC-LAM105.
La gasometría puede ser compatible con insuficiencia respiratoria en aproximadamente el 5% de los pacientes, si bien la mayoría muestra parámetros cercanos a la normalidad.
La espirometría suele mostrar un patrón obstructivo en más de la mitad de los pacientes, de los que el 25% tienen un test broncodilatador positivo, y un descenso de la capacidad de difusión4,113,114. El resto puede tener un patrón mixto o mínimas alteraciones. La capacidad pulmonar total, el volumen residual y la relación entre ambos suelen estar aumentadas como expresión de la hiperinsuflación pulmonar y del atrapamiento aéreo, respectivamente. Pacientes con derrame pleural o que han sido sometidos a una pleurodesis pueden presentar un patrón restrictivo114. El descenso de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) es otro de los datos más frecuentes. En un reciente estudio la media de los valores obtenidos fue del 67,6±1,61ml/min/mmHg4. Así mismo, el descenso promedio anual se ha estimado en 0,69ml/min/mmHg por año87.
La tolerancia al ejercicio medida en las pruebas de esfuerzo es menor. Se debe a un consumo de oxígeno menor, umbral anaeróbico más bajo, respuesta ventilatoria excesiva y anormal con alta frecuencia respiratoria, ventilación minuto excesiva y reducción de la reserva respiratoria. También contribuye el volumen del espacio muerto tanto en reposo como en esfuerzo, que es mayor de lo normal115.
La presión en la arteria pulmonar en reposo está dentro de los límites normales, pero aumenta con niveles pequeños de esfuerzo116. Ello supone la necesidad de realización de pruebas específicas que determinen la posible existencia de una hipertensión pulmonar en todos estos pacientes.
Otra piedra angular del diagnóstico es la biopsia y posterior estudio anatomopatológico. Puede obtenerse del parénquima pulmonar o de algún ganglio linfático. El hallazgo de células LAM confirmaría el diagnóstico. No es infrecuente que se biopsie una masa retroperitoneal sospechosa de linfoma o de cáncer de ovario en las que se demuestra la presencia de células LAM.
Es necesario establecer el diagnóstico diferencial con el enfisema pulmonar y la histiocitosis de células de Langerhans (HCL). Para ello la historia tabáquica y la forma de los quistes es de gran utilidad117. Otras enfermedades que pueden simular una LAM son: el síndrome de Sjögren118, la bronquiolitis folicular, la neumonitis intersticial linfocítica119, la neumonitis por hipersensibilidad120, la amiloidosis, la enfermedad por depósito de cadenas ligeras121, la displasia broncopulmonar, el sarcoma de células endometriales metastásico122, el leiomiosarcoma de bajo grado, el síndrome de Birt-Hogg-Dubé123 y la linfangiomatosis124.
PronósticoEl curso de la enfermedad es ampliamente variable y no se conocen factores pronósticos relevantes1,4,85,86.
Ejemplo de esta variabilidad es la mortalidad a los 10 años desde el establecimiento de los síntomas, que varía entre el 10 y el 90% según las series consultadas3,125. También se han comunicado casos diagnosticados en octogenarias126 o cursos de la enfermedad superiores a 30 años65.
El deterioro del intercambio gaseoso es el factor más importante que agrava el pronóstico. El promedio de pérdida de FEV1 es de 120ml por año, aunque varía según las series consultadas87,127,128. Los pacientes con test broncodilatador positivo presentan un descenso más rápido en el FEV1, aunque se desconoce la causa113. El descenso de la DLCO también tiene una buena correlación con los grados histológicos de gravedad, uno de los predictores de tiempo al trasplante y del fallecimiento114. Este deterioro es mayor ante la concurrencia de neumotórax o quilotórax.
Parece que la presentación inicial con neumotórax sucede en mujeres más jóvenes y asocia un mejor pronóstico con supervivencias a los 10 años del 89%. Por el contrario, cuando el síntoma inicial es la disnea la supervivencia es menor, alrededor del 47%129. Estas cifras no se han confirmado en otros estudios en los cuales la supervivencia es independiente del neumotórax122.
La TCHR cuantificada mide la cantidad de parénquima afectado por los quistes y se correlaciona significativamente con el deterioro funcional130.
Factores histológicos como el predominio de lesiones quísticas90 o el porcentaje de tejido pulmonar afectado por el componente quístico y proliferativo72 ya han sido comentados anteriormente.
Gran parte de esta variabilidad durante el curso de la enfermedad podría explicarse por el polimorfismo de los genes implicados y por la identificación de tales polimorfismos86.
TratamientoNo existe en la actualidad ningún tratamiento curativo de esta patología. El tratamiento con progesterona, vigente en la actualidad, y otras alternativas que incluyen el uso de agonistas liberadores de gonadotropinas131, o el tamoxifeno132 han sido cuestionados en los últimos años. Por un lado se critica que se basen en pequeñas series de casos, fundamentalmente restrospectivas e incluso en un solo caso clínico, y que no se hayan realizado ensayos clínicos aleatorios1. Además no es infrecuente la presentación de efectos secundarios relacionados con la toma de estos medicamentos (retención hídrica, hinchazón, náuseas) que pueden incluso motivar su suspensión86. Recientemente, se ha comunicado una posible relación del tratamiento con progesterona con una mayor incidencia de meningiomas en estas pacientes107. Por otro lado, en un análisis retrospectivo, se comprobó que el tratamiento con progesterona no frenaba el descenso del FEV1 y de hecho parecía acelerar la caída de la DLCO cuando se comparaba con pacientes no tratadas127. Otros trabajos no han confirmado esta tendencia87. Tampoco hay evidencia de que la ooforectomía consiga frenar la progresión de la LAM, por lo que este abordaje terapéutico, más agresivo, está mucho menos indicado de lo que estuvo hace unos años89.
Los resultados con el interferón alfa no han sido los esperados, dada la ausencia de beneficios destacables y los efectos secundarios asociados133.
Recientemente, y derivado del conocimiento de la patogenia en la que el mTOR es una pieza fundamental, se están ensayando agentes inhibidores de este compuesto en el tratamiento de la LAM y del TSC134–136. Son varios los ensayos clínicos, tanto en fase I como II, que incluyen al sirolimus y everolimus. Los resultados preliminares son esperanzadores y se está a la espera de una mayor experiencia137.
Otras drogas actualmente en estudio y con potencial terapéutico son los inhibidores de la Rheb, antagonistas selectivos de estrógenos, inhibidores de la tirosinkinasa, inhibidores de las MMP, inhibidores de la angiogénesis e inhibiores de la linfangiogénesis1.
Aunque se aconseja utilizar tratamiento con broncodilatadores en pacientes con un test broncodilatador positivo, el efecto obtenido ha sido escaso1, al igual que el uso de corticoides inhalados o por vía sistémica85.
LAM y trasplante pulmonarLa utilidad del TP en la LAM ha sido motivo de controversia por la escasa incidencia de esta enfermedad, el carácter sistémico de la misma y el impacto que la propia enfermedad podría tener en la morbimortalidad perioperatoria. En la actualidad el TP puede ser una buena alternativa para estos pacientes, debiendo cumplir una serie de criterios internacionalmente aceptados para la realización de un TP138.
Según el registro de la International Society for Heart and Lung Transplantation, el 1% de todos los TP realizados anualmente lo son en pacientes diagnosticados de LAM139. Este hecho ha condicionado que hubiera que esperar algún tiempo para reunir series más o menos amplias que demostraran la utilidad o no del TP.
Aunque se han comunicado recidivas de la enfermedad en pacientes trasplantados140,141, y auque la existencia de adherencias pleurales debidas a la propia enfermedad o por procedimientos pleurales previos pueden condicionar hemorragias intra o postoperatorias, sobre todo si es necesario utilizar circulación extracorpórea durante la realización del TP95, publicaciones recientes142,143, algunas de las cuales recogen la experiencia de Estados Unidos144 o de Europa145, aportan una supervivencia en torno al 80, 75 y 65% al uno, tres y cinco años, respectivamente, y concluyen que, aunque las complicaciones perioperatorias referidas a la LAM son frecuentes, el TP podría ser considerado una terapia válida en estos pacientes, ya que los resultados son equiparables a los obtenidos en otras patologías pulmonares, no sólo en lo que a supervivencia se refiere139, sino también en cuanto a calidad de vida146.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
