Los humanos somos propensos al reflujo y a la aspiración porque tenemos un desarrollo evolutivo particular. Somos los únicos mamíferos genuinamente bípedos. En todos los demás vertebrados existe un ángulo recto entre el esófago que se encuentra situado a lo largo de la parte posterior del tórax y atraviesa el diafragma, y el estómago, que se encuentra en posición vertical. Esta anatomía minimiza cualquier tendencia al reflujo durante la apertura del esfínter esofágico inferior (EEI). Por el contrario, el esófago humano desciende directamente hacia el estómago, pasando desde la zona de presión baja en el tórax a una zona de presión más alta en la cavidad abdominal. Aquí, la apertura del EEI predispone inmediatamente a episodios de reflujo. De hecho, el diafragma crural tira del EEI hacia atrás hasta formar una estructura en forma de J similar a la anatomía de otros mamíferos. En consecuencia, la activación diafragmática, como por ejemplo durante la fonación, precipita el reflujo. La disrupción física de esta relación, como en el caso de una hernia hiatal puede producir un reflujo no tratable. La segunda consecuencia importante de nuestra evolución es la facultad del habla, que se produce gracias al descenso de la laringe durante la infancia temprana. Esto interrumpe el mecanismo esfinteriano laríngeo al alejar el paladar blando de los cartílagos aritenoides y la epiglotis. Lamentablemente esta anatomía modificada es particularmente ineficaz a la hora de prevenir la aspiración de reflujo y puede predisponernos a una serie de complicaciones respiratorias relacionadas con el reflujo12.

Existen tres mecanismos potenciales para la presencia de síntomas extraesofágicos asociados al reflujo:

• 1)

  Irritación directa del epitelio aéreo por parte del material de reflujo;

• 2)

  Hipersensibilidad de las vías aferentes del reflejo de la tos que parten de la vía aérea, por el ácido del reflujo, y

• 3)

  Un reflejo neuronal entre el esófago y el tracto aéreo13,14.Hasta cincuenta episodios de reflujo desde el estómago hacia el esófago están dentro de los límites fisiológicos normales, pero un solo evento de reflujo que llega a la laringe-faringe podría ser suficiente para producir síntomas en la vía aérea superior15. En la fisiopatología del RGE influyen tanto la insuficiencia de la barrera antirreflujo como la disminución de los mecanismos de aclaramiento esofágico. Tanto el exceso de relajaciones transitorias del tono del EEI (RTTEEI) como la insuficiencia para mantener una presión suficiente a nivel del EEI (hipotonía del EEI) son mecanismos aceptados en los que se basa la insuficiencia de la barrera antirreflujo. La presencia de una hernia hiatal, condición en la que una porción del estómago se hernia hacia el tórax, facilita el reflujo esofágico durante las RTTEEI mucho más que en la situación en la que el esfínter gastroesofágico se encuentra en su situación anatómica normal. Hallazgos recientes demuestran que los RTTEEI son el mecanismo principal de eventos de reflujo distales, pero un EEI hipotónico puede ser más importante en eventos de reflujo proximal16. Una mayor cantidad de reflujo ácido durante los RTTEEI podría contribuir de forma importante a la génesis del reflujo aéreo, más que la frecuencia de RTTEEI por sí sola17. Sin embargo, el reflujo ácido no parece jugar un papel importante en la determinación de la respuesta del esfínter esofágico superior (EES) a los RTTEEI. Aún no se ha determinado si los pacientes con síntomas predominantemente extraesofágicos exhiben una relajación exagerada del esfínter esofágico superior durante el reflujo, o las relajaciones son transitorias18. El grado de apertura de la unión esófago-gástrica podría ser un factor clave en reflujos con pH < 4, más que la simple relajación del EEI, pero este fenómeno sólo ha sido revelado recientemente mediante la manometría de alta resolución19.

El tiempo de aclaramiento del ácido en esófago es el tiempo necesario para que el medio esofágico retorne a un pH neutral tras un episodio de reflujo ácido. Postma et al15 mostraron que pacientes con reflujo aéreo tenían un tiempo de aclaramiento significativamente mayor que un grupo control. La laringofaringe carece del movimiento peristáltico esofágico y estos pacientes podrían tener una dismotilidad esofágica incrementada, de manera que el material refluido se mantiene más tiempo y produce una irritación prolongada1. Estudios manométricos de peristalsis esofágica en pacientes con reflujo laringofaríngeo revelaron una motilidad esofágica anormal en el 75% de los sujetos20. Kastelik et al estudiaron a pacientes con tos crónica y mostraron una alta prevalencia de manometría esofágica anormal con el 32% de pacientes que tenían alteraciones manométricas exclusivas y estudios de pH normales, infiriendo que el ácido puede no ser un prerrequisito necesario para el reflujo de importancia respiratoria21.

Observaciones recientes indican que existen diferentes composiciones del reflujo aéreo. Previamente, la ERGE ha sido asociada estrechamente con el reflujo ácido, pero incluso en este caso la bilis ha sido implicada. Balaji et al fueron los primeros en intentar analizar las características del reflujo durante un período de 24 horas en sujetos sanos ambulatorios, utilizando la tecnología de la impedancia intraluminal multicanal. La naturaleza del reflujo era líquida exclusivamente en el 51% y mezclada con gas en el restante 49%. El reflujo líquido alcanza el esófago medio y proximal en el 69% del tiempo, mientras que el reflujo gaseoso lo alcanza hasta en el 92%. Más de la mitad de los eventos de reflujo no son detectados mediante estudios de pH22. Kawamura et al mostraron que los episodios de reflujo gaseoso pobres en ácido aparentemente son más comunes en paciente con dispepsia y laringitis por reflujo en comparación con los pacientes con ERGE y controles23. Oh et al evaluaron el impacto de la composición del reflujo sobre el daño mucoso y la función esofágica utilizando la monitorización mediante pH-bilitec y encontraron que la exposición mixta a ácido y bilis estaba presente en más del 50% de los pacientes y estaba asociada con las lesiones mucosas más severas y con un mayor deterioro de la función esofágica24. Recientemente, Sifrim et al evaluaron el efecto de las perfusión esofágica con soluciones altas y bajas de ácido sobre la mucosa esofágica “expuesta” y “no expuesta” y evidenciaron que la perfusión mucosa esofágica con soluciones bajas en ácido provocaron cambios idénticos a aquellos observados después de una perfusión con soluciones más ácidas; por otro lado, las perfusiones esofágicas distales no sólo provocaron cambios en la mucosa “expuesta” sino también en la mucosa “no expuesta” más proximal25. El reflujo ácido leve por encima del nivel del esfínter esofágico superior es deletéreo con evidencia de daño celular y actividad de pepsina. En esta zona existe una resistencia tisular inferior a la pepsina y al ácido, junto con una depleción de defensas laríngeas en respuesta al reflujo, tales como la anhidrasa carbónica III26. Recientemente Johnston et al han demostrado que la pepsina es captada por las células epiteliales laríngeas incluso en el reflujo no ácido. Estos hallazgos podrían explicar porqué muchos pacientes tiene síntomas e inflamación asociados con el reflujo no ácido, y podría tener implicaciones importantes para el desarrollo de terapias nuevas para el reflujo aéreo, tales como los antagonistas del receptor de la pepsina y/o los inhibidores de la actividad de la pepsina27.

La tos puede provenir de cualquier lugar dentro del territorio del nervio vago. Si el RGE es el mecanismo primario en pacientes con tos crónica o es un mero factor agravante que contribuye a un reflejo tusígeno anormalmente elevado, ha sido materia de debate. Se ha demostrado la presencia de microaspiraciones en un número de pacientes con reflujo y una variedad de desórdenes pulmonares que incluyen la tos crónica28 y se cree que el mecanismo es una pérdida de la mecanosensibilidad laríngea29. La probabilidad de asociación sintomática (PAS), es decir, la asociación temporal cercana entre un evento de reflujo y un síntoma ha sido sugerida como el algoritmo más fiable para establecer la asociación no aleatoria entre el RGE y la tos13. Estudios de asociación sintomática han demostrado que el reflujo ácido leve o no ácido es importante en la enfermedad respiratoria30. La mayoría de los estudios de monitorización de impedancia esofágica han demostrado la ausencia de un incremento importante de eventos de reflujo en pacientes con tos crónica en comparación con controles normales. Sin embargo, Patterson et al sugirieron que los pacientes que tienen un PAS positivo en la monitorización de impedancia podrían tener más episodios de reflujo que sobrepasan el nivel del esfínter esofágico superior que aquellos pacientes con un PAS negativo31. A la inversa, la tos crónica causada por cambios en el gradiente de presión entre las cavidades abdominal y torácica durante la tos podría precipitar el reflujo y conducir a un ciclo vicioso de tos y reflujo32.

Ferrari et al estudiaron a 29 asmáticos que se sometieron a monitorizaciones del pH esofágico con la medición de eventos proximales y distales y a pruebas de provocación con inhalación de metacolina y capsaicina. Concluyeron que la inhibición de secreción ácida gástrica no influye en la hiperreactividad bronquial, pero en su lugar incrementa la sensibilidad tusígena y este efecto está relacionado con el reflujo proximal33. Wu et al demostraron que la estimulación ácida esofágica en sujetos con tos crónica con asma leve persistente por sí sola incrementaba solamente la sensibilidad tusígena a la capsaicina, pero no inducía tos espontánea. Concluyeron que el RGE podría incrementar la respuesta tusígena cuando los asmáticos reciben estímulos nocivos en la vía aérea34. Recientemente se ha sugerido una conexión unificada potencial entre el asma, la tos crónica y el RGE. Patterson et al mostraron niveles elevados de taquiquininas en el esputo de pacientes con asma y tos asociadas a reflujo ácido, y postularon que los nervios sensoriales respiratorios son activados por la acidificación de la mucosa esofágica14. Evidentemente, el exceso de taquiquininas en el medio respiratorio podría mediar la contracción del músculo liso, la secreción mucosa glandular, la permeabilidad vascular y el reclutamiento de células inflamatorias en el árbol bronquial35.

La ERGE se presenta con sensación de pirosis y regurgitación como síntomas principales típicos. En contraste, los síntomas de la vía aérea incluyen la ronquera, la tos crónica, la expectoración, las sibilancias, el estridor, la disnea, la sensación de cuerpo extraño, el carraspeo o aclaramiento de garganta y la disfonía. La reunión del Grupo de Consenso de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico de Montreal del año 2006 reconoció que la pirosis y la regurgitación son los síntomas comunes de la enfermedad por reflujo típico. Sin embargo, también expusieron que las manifestaciones de la ERGE incluyen síndromes esofágicos y extraesofágicos. El síndrome de tos por reflujo, el síndrome de laringitis por reflujo y el síndrome de asma por reflujo se designaron entre los síndromes extraesofágicos con una asociación establecida con la ERGE36. La fisiopatología frecuentemente no depende del ácido y en consecuencia la terapia con inhibidores de la bomba de protones puede ser inefectiva. El RGE ocasiona tanto la ERGE como el RVA, aunque son dos enfermedades distintas.

La tos crónica y los síntomas laríngeos son las manifestaciones más comunes del RVA y mientras que algunos de estos pacientes también presentan pirosis y/o regurgitación, más de un tercio de los pacientes con RGE experimentan manifestaciones respiratorias exclusivamente37. De los 185 pacientes consecutivos que acudieron a la Clínica de Tos Crónica de Hull con un diagnóstico de tos crónica, el 30% no presentaba pirosis por regurgitación ácida en el mes precedente. Irwin et al han sugerido que cuando el RGE produce tos puede existir la ausencia de clínica digestiva hasta en el 75% de las ocasiones38.

El estudio Pro-GERD incluyó 6.215 pacientes que fueron seguidos durante dos años y encontró que los pacientes con síntomas respiratorios persistentes tuvieron puntuaciones significativamente mayores en el cuestionario ERGE37. El apoyo a la premisa de que la tos crónica, la laringitis crónica o el asma por reflujo son procesos multifactoriales con el reflujo como posible factor agravante procede de ensayos terapéuticos en los que estas entidades mejoraron con el tratamiento de la enfermedad por reflujo39–42. La coexistencia frecuente de tos crónica y la ERGE está bien establecida. Sin embargo, asegurar una asociación entre causa y efecto es más difícil por muchas razones, que incluyen la ocurrencia simultánea de las dos entidades, los problemas con las definiciones distintas de la ERGE, las limitaciones de equipamiento y la falta de ensayos controlados randomizados. Dadas estas dificultades no sorprende el hecho de que exista una disparidad de opinión entre las guías de las Sociedades Respiratorias y Gastroenterológicas sobre el nexo entre la ERGE y la tos crónica. La SEPAR en su normativa sobre la tos crónica menciona que el parámetro de mayor utilidad clínica para el diagnóstico de la tos asociada al RGE es la monitorización del pH esofágico y recomienda también como de gran utilidad diagnóstica la prueba terapéutica con altas dosis de inhibidores de la bomba de protones (IBP) en pacientes con síntomas típicos o atípicos de RGE43.

La reciente encuesta Yorkshire evidenció que los pacientes con tos crónica poseían una fuerte asociación con patología gastrointestinal8. El mayor grado de asociación fue observado con la regurgitación más que con la pirosis, sugiriendo que el reflujo no ácido más que el ácido es un factor etiológico más importante en la tos crónica.

En la práctica clínica habitual, frecuentemente no está bien caracterizado el extenso rango de síntomas del RVA, en parte porque los síntomas no son descritos en la historia o debido a la falta de uso de cuestionarios apropiados44,45. Si se realiza un cuestionario adecuado a los pacientes, la mayoría de ellos pueden ser diagnosticados exclusivamente en base a síntomas respiratorios tales como la disfonía, carraspeo, exceso de moco laríngeo y sensación de cuerpo extraño en garganta y tos. En un estudio que incluyó 47 pacientes con tos crónica y RGE comprobado, Everett et al demostraron que la pirosis clásica o la indigestión sólo estaba presente en un 63% de los pacientes. La tos que acompañaba la fonación o a la incorporación desde el decúbito y asociada al período de las comidas o con ciertos alimentos, el carraspeo, la disfonía, la disfagia y la sensación de cuerpo extraño en garganta, constituyen un complejo de síntomas que es característico de la tos por reflujo46. El mismo estudio demostró que los síntomas de tos crónica pueden ser divididos en precipitantes de la tos que afectan el esfínter esofágico inferior, tales como la postura y la fonación, factores que causan apertura transitoria del esfínter esofágico inferior tales como comer y el período postprandial, y factores que señalan a la deposición extraesofágica del reflujo, tales como un cambio en la calidad de la voz y el goteo retronasal.

La percepción de los episodios de reflujo es un tema muy complejo. Un factor importante es el nivel de sensibilidad neuronal de las vías respiratorias. Bredenoord et al47 investigaron las características de los episodios de reflujo en pacientes con una probabilidad de asociación sintomática positiva con la exposición fisiológica ácida, y encontraron una mayor proporción de episodios de reflujo que alcanzaron el esófago proximal. Zerbib et al evaluaron los determinantes de la percepción de reflujo en pacientes sometidos a tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) con una clínica típica de síntomas por reflujo gastroesofágico (pirosis y/o regurgitación) a pesar de una dosis doble de IBP. La extensión proximal alta del reflujo es el único factor asociado con la percepción de reflujo en paciente con dosis doble de IBP. Sin embargo, en comparación con la regurgitación, la composición del reflujo, la sensibilización del esófago tras la exposición ácida y el aclaramiento retardado del bolo alimenticio parecen jugar un papel en la percepción de pirosis48.

Algunos pacientes con reflujo aéreo que no responden a la terapia medicamentosa presentan regurgitación pero desde el esófago proximal, no desde el estómago. Los síntomas del reflujo esófago-faríngeo son similares a las otras manifestaciones respiratoria del RGE y parece existir por alteración del volumen de aclaramiento y dismotilidad esofágica, pero no hay lesión ácida o péptica. El ochenta y cinco por ciento de estos pacientes había tenido un diagnóstico previo de enfermedad por reflujo ácido (reflujo laringofaríngeo o reflujo gastroesofágico) y fueron tratados sin éxito con inhibidores de la bomba de protones y/o mediante cirugía antirreflujo y el 15% tenía anomalías orofaríngeas fluoroscópicas. Todos los pacientes presentaron alteraciones fluoroscópicas esofágicas49.

La aspiración de pequeñas cantidades del contenido nasofaríngeo puede ocurrir en la mitad de adultos por lo demás sanos, tal como lo demuestran estudios gamagráficos pulmonares91. En pacientes con síntomas respiratorios de etiología inexplicada, la manometría esofágica y la monitorización de pH de 24 horas identificará a un subgrupo con aspiraciones clínicamente significativas92. Estos pacientes sufren de una disfunción panesofágica motora que afecta las tres barreras contra la aspiración: el esfínter esofágico inferior, el “mecanismo esofágico de bomba por peristaltismo” y el esfínter esofágico superior. A pesar de que no existen datos específicos sobre el tema, los pacientes que padecen enfermedades pulmonares avanzadas toleran peor los eventos aspirativos que los individuos sanos. Los pacientes con EPOC exhiben una coordinación alterada del ciclo respiratorio con la deglución. Una coordinación alterada de la respiración-deglución podría incrementar el riesgo de aspiración en pacientes con EPOC avanzado, pudiendo contribuir a las exacerbaciones93. Además estos pacientes podrían estar afectados adicionalmente por una ERGE y presentar colonizaciones bacterianas secundarias94.

El RGE es común en pacientes con asma y EPOC. El incremento en el trabajo respiratorio así como el aplanamiento diafragmático y un incremento en la presión intraabdominal y en la presión intratorácica negativa podrían facilitar el reflujo de contenido gástrico. Además, la teofilina, los agonistas beta-2 y los corticoides orales pueden disminuir el tono del esfínter esofágico inferior e incrementar el tiempo de contacto esofágico con el ácido95. Un trabajo publicado recientemente que analiza la incidencia de comorbilidades sobre el control de pacientes asmáticos menciona que los pólipos nasales, la aspergilosis broncopulmonar alérgica y también el RGE fueron más frecuentes en el grupo de asma de mal control respecto al de asma bien controlada96. En cuanto a la EPOC Kempainen et al mostraron una prevalencia del 57% de RGE en 41 pacientes con EPOC sometidos a una monitorización con sonda dual de pH esofágico de 24 horas. El 15% de los pacientes con RGE tenían reflujo proximal a pesar de tener resultados distales normales con la sonda. Sólo un tercio reportó pirosis y/o regurgitación97. De la misma manera, Casanova et al describieron una prevalencia del 62% de RGE en pacientes con EPOC grave, aunque más de la mitad no reportó ningún síntoma típico de reflujo98. El reflujo no ácido no fue evaluado en este estudio. El tratamiento del reflujo no ácido podría resultar en una mejoría significativa de los síntomas del EPOC. Eryuksel et al realizaron un estudio en pacientes con EPOC, intentando definir la frecuencia de RLF, sus efectos sobre los síntomas de EPOC y analizar los resultados de su tratamiento. Después de instaurar el tratamiento, se notó una mejoría significativa del índice sintomático de EPOC, del índice sintomático de RLF y en los hallazgos exploratorios del examen laríngeo en pacientes con RLF99.

Actualmente, el RGE asociado al sueño es infravalorado desde un punto de vista clínico100. Johnson et al realizaron un ensayo controlado con placebo utilizando esomeprazol 40mg, 20mg o placebo durante 6 semanas en 75 adultos con alteraciones del sueño asociadas al RGE. Después de 4 semanas, el 73% de los pacientes tratados con esomeprazol presentaron una resolución de sus anomalías del sueño asociadas al RGE y con ambas dosis del fármaco se obtuvieron una mejora de la calidad de sueño, reducción de horas de trabajo perdidas e incremento de productividad laboral101. Sin embargo, otro estudio mostró que los cambios compensatorios de las presiones a nivel del esfínter esofágico superior y de la unión gastroesofágica previenen el reflujo102, incluso a pesar de la disminución de la presión esofágica durante los eventos de apnea obstructiva del sueño (AOS). Una publicación reciente ha sugerido una asociación entre la tos crónica y el síndrome de apnea obstructiva del sueño. Un número determinado de pacientes mejoró tras iniciar el tratamiento para la apnea del sueño junto con otras terapias para la tos crónica103. El impacto de la AOS sobre la ocurrencia y la perpetuación de la tos crónica debe ser evaluada prospectivamente en estudios futuros104.

En un estudio de 65 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), el 83% presentaba una exposición ácida esofágica distal y/o proximal anormal105. Los autores también demostraron que el RGE en pacientes con FPI frecuentemente es clínicamente silente, porque sólo el 47% de ellos presentan los síntomas clásicos. Además, la dosis estándar de IBP puede no suprimir el RGE ácido. Se necesitan urgentemente otros estudios para determinar si el RGE ácido anormal representa un factor de riesgo importante para el desarrollo o la progresión de la FPI. En pacientes con fibrosis quística se ha observado un incremento de RGE no secundario a la tos. El RGE ácido es común, pero también puede existir un RGE débilmente ácido. Un porcentaje significativo de pacientes con fibrosis quística tiene un riesgo de aspiración gástrica106.

El RGE está fuertemente asociado con el desarrollo del síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO) después del trasplante pulmonar primario. La sensibilización al colágeno V está asociada a reflujo y SBO y podría jugar un papel intermediario en la patogénesis del SBO. Se necesitan ensayos que empleen el estudio de reactividad a colágeno V para determinar el impacto de los procedimientos antirreflujo en pacientes con trasplante pulmonar y FPI107. Recientemente se realizó un análisis con el objetivo de determinar si los niveles elevados de pepsina en el lavado broncoalveolar de sujetos sometidos a trasplante pulmonar están relacionados con el rechazo. Se observó que los niveles más altos de pepsina se presentaron en pacientes con una rechazo vascular agudo3. Hasta el 50% de pacientes con trasplante pulmonar desarrolla el SBO dentro de los primeros 5 años después del trasplante. Una alta prevalencia de RGE y aspiración de contenido gástrico ha sido descrita después del trasplante pulmonar. El reflujo y la aspiración también han sido implicados en el desarrollo de SBO y se ha propuesto la cirugía antirreflujo para su prevención y tratamiento. Sin embargo, la relación causal con el SBO y el impacto del reflujo sobre la supervivencia en el trasplante pulmonar debe ser investigado con mayor detalle.