En España, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la quinta causa de muerte, con una tasa global de 33 casos por 100.000 habitantes, que se eleva a 176 por 100.000 habitantes mayores de 75 años. Además de su elevada mortalidad, la EPOC es una de las principales causas de morbilidad y una de las enfermedades que más costes económicos genera en los sistemas de salud de los países desarrollados. El futuro no es nada tranquilizador, ya que, aunque se rectifiquen las tasas actuales de tabaquismo, es de esperar que la mortalidad por EPOC duplique las cifras actuales en los próximos 20 años. De hecho, aunque se está confirmando un descenso de mortalidad por problemas cardiovasculares y cerebrovasculares, la mortalidad por EPOC aumentó un 71% entre 1966 y 19951-9.
Sobre este escenario, habría que preguntarse de qué mueren los pacientes con EPOC. Desafortunadamente, no es fácil responder a esta cuestión dada la limitada fiabilidad de los registros de defunción, en los cuales tiende a infraestimarse la contribución de la EPOC10. En espera de los resultados del estudio TORCH11, que por primera vez analizará este aspecto de forma controlada, puede especularse que las enfermedades vasculares son una de las principales causas de muerte en pacientes con EPOC. De hecho, el estudio de Soriano et al12, que analizaba la supervivencia de estos pacientes usando bases de datos del Reino Unido, demostró que las causas de muerte fueron de origen respiratorio en el 33,8%, por cáncer en el 16,1% y de origen cardiovascular en el 24,4%.
La EPOC es un trastorno heterogéneo, ya que sus lesiones pueden afectar de forma variable las vías respiratorias y el parénquima pulmonar. Durante décadas, las principales líneas de investigación se han centrado en estas alteraciones, responsables de la obstrucción crónica al flujo respiratorio. Sin embargo, las manifestaciones clínicas y, posiblemente, la patogenia podrían no depender en exclusiva de los cambios inflamatorios y estructurales que acontecen en el pulmón. Para apoyar esta teoría, se ha propuesto que ciertas lesiones que pueden observarse en la EPOC podrían estar mediadas por mecanismos hematógenos13. Además, y de forma especialmente evidente en fases avanzadas de la enfermedad, es posible observar manifestaciones sistémicas que contribuyen a modificar el fenotipo de la enfermedad14,15. A pesar de que nadie discute la existencia de "un componente sistémico de la EPOC", aún existen múltiples interrogantes sobre su importancia real en el curso evolutivo de la enfermedad. Además, se desconoce cuáles son los mecanismos diferenciales de la respuesta inflamatoria pulmonar y sistémica que se observa en los fumadores no susceptibles y en pacientes que desarrollan EPOC. Tampoco se conoce cómo interaccionan los trastornos sistémicos y los localizados en el pulmón, ni cómo pueden participar estos trastornos en la aparición de comorbilidades.
La enfermedad cardiovascular aterosclerótica sigue siendo la principal causa de muerte en el mundo occidental y la EPOC es un factor de riesgo significativo en la presentación de las complicaciones agudas de este proceso aterosclerótico16-18. Incluso leves reducciones del flujo respiratorio se asocian a un riesgo mayor de cardiopatía isquémica, accidentes cerebrovasculares y muertes súbitas cardíacas, independientemente de otros factores de riesgo. Se ha descrito incluso que la presencia de una función pulmonar deprimida es un factor pronóstico de mortalidad total y cardiovascular más potente que otros factores de riesgo más "populares" como el colesterol sérico.
La inflamación de la pared arterial se ha consolidado como uno de los mecanismos etiopatogénicos implicados en el desarrollo, progresión e inestabilización del proceso aterogénico. De hecho, la arteriosclerosis se considera actualmente una enfermedad inflamatoria19. Sobre este nuevo concepto de la arteriosclerosis, ¿hasta qué punto el componente sistémico de la EPOC puede participar en la patogenia de las enfermedades vasculares?
Hasta la fecha se han publicado numerosos estudios en los que se describen incrementos de diversos mediadores inflamatorios en sangre periférica de pacientes con EPOC. Sin embargo, sólo recientemente se ha prestado atención a 2 factores, el fibrinógeno y, especialmente, la proteína C reactiva (PCR), que pueden ser trascendentales en el curso de la enfermedad20. La PCR, reactante de fase aguda producida en el hígado en respuesta a la interleucina 6, es un factor predictivo de riesgo cardiovascular, tanto en pacientes con enfermedad coronaria como en sujetos aparentemente sanos21,22. La PCR es un predictor de riesgo cardiovascular más potente que los valores de colesterol unido a proteínas de baja densidad y añade valor pronóstico al de la escala de Framinghan23. Sin embargo, estudios recientes indican que la PCR no es un mero marcador inespecífico de inflamación, sino que representa un auténtico factor de riesgo cardiovascular directamente implicado en la génesis de la inestabilización coronaria aterosclerótica, lo que se traduce en el desarrollo de episodios cardiovasculares agudos y en la presencia de una enfermedad coronaria rápidamente progresiva24-26. La PCR ejerce un efecto proinflamatorio y proaterogénico sobre las células endoteliales, aumentando la expresión de moléculas de adhesión (como la molécula 1 de adhesión intercelular 1 y la molécula 1 de adhesión vascular), así como de moléculas quimiotácticas (como la proteína quimiotáctica 1 de los monocitos). La PCR también induce la secreción endotelial de interleucina 6 y de endotelina 1, y disminuye la expresión y biodisponibilidad de la óxido nítrico sintasa endotelial. Estimula la liberación de citocinas proinflamatorias como la interleucina 1b y el factor de necrosis tumoral alfa por los monocitos, favoreciendo la opsonización del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad por los macrófagos, un importante paso en la formación de las células espumosas. Es más, se ha planteado recientemente que las acciones proinflamatorias de la PCR podrían estar mediadas, al menos en parte, por la activación de la vía de señalización del factor de transcripción nuclear kappa B, que también se ha relacionado con la diferenciación y supervivencia de las células progenitoras endoteliales. Los efectos proaterogénicos de la PCR no quedan limitados a la afectación endotelial, ya que también aumenta la proliferación y migración de las células musculares lisas a través del aumento de expresión del receptor de la angiotensina tipo 1, aumenta la producción de radicales libres de oxígeno y potencia la activación endotelial y monocítica en respuesta al lipopolisacárido de la pared la bacterias gramnegativas27,28.
En un estudio reciente sobre 6.629 sujetos, Sin y Man29 han descrito un vínculo entre la EPOC y las enfermedades cardiovasculares ligadas al componente inflamatorio sistémico de estos pacientes. A diferencia de otros estudios limitados por un número escaso de sujetos, esta gran serie ha podido demostrar la presencia de inflamación sistémica incluso en pacientes con obstrucción leve-moderada (volumen espiratorio forzado en el primer segundo entre el 50 y el 80%). Estos datos pueden explicar por qué incluso pequeñas reducciones del flujo respiratorio producen un incremento de 2-3 veces en el riesgo de morbimortalidad por enfermedades cardiovasculares. Este estudio resalta la importancia de la PCR como factor de riesgo, ya que el riesgo de lesión cardíaca se duplica cuando, además, existe un incremento de la PCR. Por otro lado, el fibrinógeno sérico puede favorecer la aterosclerosis y sus complicaciones aumentando la viscosidad sanguínea y actuando como cofactor en la agregabilidad plaquetaria30. Dado que los corticoides orales o inhalados son eficaces a la hora de reducir las concentraciones séricas de PCR en pacientes con EPOC31, estos hallazgos son sumamente interesantes, ya que pemitirían justificar el uso de fármacos antiinflamatorios y/o abrir el camino al uso de nuevos fármacos, no sólo basándose en parámetros de función pulmonar o de síntomas.
Durante las agudizaciones pueden acentuarse estos fenómenos inflamatorios. Se ha descrito que la infección crónica por gramnegativos o por Chlamydia pneumoniae puede participar en el componente inflamatorio de la arteriosclerosis32. Estos hallazgos, y el hecho de que durante las agudizaciones de la EPOC es posible objetivar concentraciones plasmáticas elevadas del péptido vasoconstrictor endotelina 1, permiten conjeturar la existencia de un deterioro de la función vascular durante estos períodos33. Además, la presencia de un mayor componente inflamatorio sistémico, el aumento del estrés oxidativo y los incrementos de las concentraciones de fibrinógeno34 durante las agudizaciones de la EPOC podrían contribuir a la patogenia de la disfunción endotelial y, por tanto, a la aparición de complicaciones cardio y cerebrovasculares.
Como conclusión, actualmente existen importantes indicios de que la EPOC es, per se, un importante factor de riesgo vascular. Profundizar en esta área permitirá conocer mejor la patogenia y la historia natural de la enfermedad. Si se confirma esta hipótesis, no sólo se habrá avanzado en un mejor conocimiento de la enfermedad, sino que se podrían iniciar nuevas estrategias terapéuticas que, actuando sobre el componente inflamatorio y/o el estrés oxidativo, podrían modificar el riesgo de desarrollar complicaciones y/o reducir su mortalidad.
