Introducción

Las agudizaciones de la bronquitis crónica constituyen una de las causas más frecuentes de demanda sanitaria, tanto en atención primaria como en urgencias hospitalarias1. La atención a las agudizaciones de la bronquitis crónica genera unos costes sanitarios directos muy importantes2,3. El coste medio directo ocasionado por las agudizaciones tratadas ambulatoriamente se ha calculado en 146 €4, aunque los pacientes graves pueden generar un coste medio por hospitalizaciones de más de 1.200 €5.

A pesar de que no todas las agudizaciones son de etiología bacteriana, se ha observado que hasta un 90% se tratan con antibióticos1. En general, se considera que el tratamiento antibiótico está indicado de forma empírica cuando la agudización presenta al menos 2 de los llamados "síntomas cardinales": incremento de la disnea, de la cantidad de la expectoración y de su purulencia; son las llamadas agudizaciones tipos I y II de Anthonisen6. Aunque la validez de los criterios de Anthonisen para instaurar un tratamiento antibiótico se ha demostrado en pacientes con obstrucción bronquial crónica de carácter moderado o grave6, la mayoría de los ensayos clínicos con antibióticos utilizan dichos criterios en pacientes con bronquitis crónica de cualquier grado de gravedad7.

La incorporación de nuevos antibióticos para las agudizaciones de la bronquitis crónica ha venido acompañada de múltiples estudios comparativos de diseño diferente, pero siempre con el objetivo de demostrar "no inferioridad". Nos encontramos con la paradoja de que los nuevos fármacos, que presentan ventajas in vitro, como su espectro más adecuado y una mayor capacidad bactericida, aparecen como equivalentes a las alternativas terapéuticas preexistentes en los resultados de los ensayos clínicos. Esto viene motivado por las exigencias de las agencias reguladoras, que demandan a las compañías farmacéuticas únicamente la demostración de que su nuevo antibiótico es seguro y equivalente en eficacia a las opciones existentes. Lamentablemente, la demostración de equivalencia no ayuda al clínico en su decisión de cuándo y cómo utilizar el nuevo antibiótico en sustitución de las opciones previas7.

Éste es el caso del moxifloxacino, una 8-metoxifluoroquinolona de administración oral en dosis única diaria de 400 mg, que ha demostrado ser al menos tan eficaz clínicamente como sus comparadores en el tratamiento de las agudizaciones de la bronquitis crónica con administración de pautas cortas de 5 días8. El objetivo de este trabajo es comprobar si es posible detectar la superioridad clínica del moxifloxacino frente a sus antibióticos comparadores a partir de una revisión sistemática de los ensayos clínicos diseñados originalmente para demostrar equivalencia.

Métodos

Búsqueda de artículos relevantes

Para la realización de la revisión sistemática se hizo una búsqueda de artículos relevantes, publicados entre el 1 de enero de 1997 y julio de 2005, sobre la eficacia clínica del moxifloxacino en pacientes con agudizaciones de la bronquitis crónica. Para ello se utilizó la base PubMed, con la palabra clave moxifloxacin combinada alternativamente con chronic bronchitis, COPD, exacerbation y clinical trial. La búsqueda electrónica se complementó con la revisión de las referencias de los artículos seleccionados para identificar estudios adicionales que pudieran no haberse detectado en la búsqueda inicial. También se solicitó información a la compañía que ha desarrollado la molécula (Bayer Healthcare S.A., Barcelona, España) sobre resultados de ensayos que pudieran no estar publicados. La búsqueda comprendía trabajos publicados a partir de enero de 1997, por ser la fecha aproximada en que se inició la fase 3 de desarrollo clínico del moxifloxacino.

Selección de artículos y obtención de los datos

El objetivo de esta revisión sistemática fue comparar la eficacia clínica del moxifloxacino frente a antibióticos comparadores utilizados en pacientes con agudización de la bronquitis crónica. La variable de evaluación elegida fue la curación clínica o el éxito clínico, definidos como tales en cada uno de los ensayos clínicos. El resultado clínico se evaluó en la visita de prueba de curación, que generalmente se realizaba a los 7-10 días de la finalización del tratamiento. En algún trabajo dicha visita tuvo lugar a los 10-14 días del inicio del tratamiento.

Se incluyeron en el metaanálisis todos los estudios que cumplieron los siguientes criterios de inclusión: a) estudios que analizaran la eficacia clínica del moxifloxacino frente a otro antibiótico en pacientes con agudizaciones de la bronquitis crónica; b) asignación aleatoria a cada grupo de tratamiento, y c) existencia de resultados de curación o éxito clínico en la visita de prueba de curación.

De cada estudio identificado se obtuvo la siguiente información: diseño del estudio, elección de comparadores, dosis y duración del tratamiento, características basales de los participantes (edad, función pulmonar, uso concomitante de corticoides orales y comorbilidad), así como eficacia clínica y número de abandonos del tratamiento. Cualquier duda sobre los datos obtenidos se solucionaba por consenso entre los autores.

Se ha utilizado la definición de bronquitis crónica proporcionada por cada estudio. De forma consistente se definía como la presencia de tos con expectoración durante al menos 3 meses al año en 2 años consecutivos. En el caso de la agudización, las definiciones fueron más variadas, pero de forma consistente se consideraban para su inclusión los pacientes que presentaban combinaciones de los síntomas clave de las agudizaciones: incremento de la disnea, de la cantidad de la expectoración o de su purulencia, acompañados o no de síntomas menores. Todos los estudios consideraban para su inclusión las agudizaciones del tipo I de Anthonisen y, en algunos trabajos, también las tipos II o III si presentaban al menos incremento de la purulencia del esputo.

Análisis estadístico

Se utilizaron métodos estándar para la estimación del tamaño del efecto de los tratamientos mediante metaanálisis. Los resultados de la variable principal dicotómica de los estudios se expresaron como reducción absoluta del riesgo de no curación con su intervalo de confianza del 95%. Para los análisis se utilizó el programa Comprehensive Meta-analysis 1.0.23 (www.Meta-analysis.com), y se eligió el modelo de efectos aleatorios para la obtención del valor agregado de la tasa de éxitos clínicos como medida del efecto del moxifloxacino frente a los comparadores. El modelo de efectos aleatorios se eligió por ser más conservador y debido a la eventual variación existente tanto dentro de los estudios como entre ellos, provocada por los distintos tratamientos comparadores utilizados en los estudios incluidos y las características de los pacientes en cada uno de ellos. Dado que finalmente no se observó heterogeneidad entre los trabajos, se utilizó también el método de efectos fijos, con resultados similares. Se empleó el test de la χ² para medir la heterogeneidad, considerando estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

Resultados

Estudios seleccionados

En la figura 1 se presenta un resumen de la estrategia de búsqueda. Con la búsqueda original se localizaron 45 trabajos. Se revisaron los resúmenes de estos artículos, de los que se obtuvieron 21 para su revisión detallada. Los 24 restantes eran artículos de revisión o cartas al director, o bien trataban de infecciones distintas de las agudizaciones de la bronquitis crónica. De la selección obtenida, se excluyeron 12 estudios por las siguientes razones: 7 trabajos eran publicaciones distintas de las mismas cohortes9-15; 2 no eran estudios comparativos16,17; otros 2 no tenían asignación aleatoria de tratamientos18,19, y en uno los grupos no eran paralelos20. El proceso final dejó 9 estudios para el análisis, de los que 5 eran de diseño aleatorizado y doble ciego21-25, y 4 aleatorizados y abiertos26-29. Todos los estudios clínicos obtenidos se habían diseñado para probar la no inferioridad del moxifloxacino frente a los antibióticos de comparación.

Fig. 1. Proceso de selección del estudio.

Características de los pacientes

Los datos más relevantes de las poblaciones incluidas en cada uno de los estudios seleccionados se presentan en la tabla I. Todos los estudios incluyeron a pacientes con bronquitis crónica según la definición internacionalmente aceptada de tos productiva durante al menos 3 meses al año en 2 años consecutivos. Para el diagnóstico de agudización de probable etiología infecciosa, 3 trabajos utilizaron como criterio de inclusión agudizaciones de tipos I, II o III de Anthonisen, pero al menos con demostración de incremento de la purulencia del esputo23,24,27; en un caso además se requería el aislamiento de un patógeno respiratorio en una muestra de esputo de buena calidad22. Otros 4 estudios incluyeron a pacientes con agudizaciones de tipos I y II21,26,28,29, y el estudio restante incluyó solamente a pacientes con agudizaciones de tipo I25. El número de pacientes por estudio osciló entre 15326 y 64921. Todos los estudios incluyeron a pacientes a partir de los 18 años, excepto el de Wilson et al25, que estableció la edad mínima en 45 años. La edad media de los pacientes incluidos oscilaba entre los 52 y los 69 años. Sólo se recogieron datos de función pulmonar en 2 estudios. Uno de ellos establecía como criterio de inclusión un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) inferior al 85% del predicho25. El segundo estudio no establecía ningún punto de corte de función pulmonar como criterio de inclusión, pero describía que un 82,3% de los pacientes incluidos tenía un FEV1 inferior al 75% del teórico26. Cuatro estudios aportaron información sobre la presencia de comorbilidad cardiopulmonar21,25,26,28, aunque en ningún caso detallaban con precisión qué procesos se incluían bajo tal definición.

Resultados clínicos y microbiológicos de los estudios

Los resultados clínicos y microbiológicos de los estudios se recogen en la tabla II. La clase de antibióticos elegida con mayor frecuencia como comparador fueron los macrólidos: claritromicina y azitromicina21-23,27. En 2 estudios se utilizó amoxicilina-ácido clavulánico26,28; en otros 2, levofloxacino24 y ceftriaxona29, respectivamente, y otro estudio utilizó 3 comparadores: amoxicilina, cefuroxima y claritromicina25. En 4 estudios se recogió la frecuencia de utilización de corticoides orales, que osciló entre el 6 y el 58%, pero sin diferencias entre los grupos de tratamiento en ningún caso. Tampoco hubo diferencias significativas en ningún estudio entre las tasas de pérdidas de los diferentes tratamientos.

Resultados clínicos en pacientes de riesgo

Cuatro de los estudios incluidos analizaron los resultados clínicos de los pacientes según la presencia o no de diversos factores de riesgo de fracaso terapéutico21,25,26,28 (tabla III). En el de Starakis et al26 el tamaño muestral reducido no permitió observar diferencias de éxito clínico entre grupos de tratamiento en ninguno de los subgrupos de riesgo. En el de Schaberg et al28, frente a amoxicilina-ácido clavulánico, los pacientes con una edad mayor de 60 años presentaron una mejor tasa de curación con moxifloxacino (p = 0,048), así como una tendencia a un mejor resultado con este tratamiento entre aquéllos con cormorbilidad cardiopulmonar (p = 0,054). En el estudio de Wilson et al21, los pacientes que tomaron de forma concomitante corticoides orales presentaron una mejor tasa de éxito clínico con moxifloxacino comparado con claritromicina (un 87,5 frente a un 82%; p = 0,027). Al analizar los resultados del trabajo de Wilson et al25 estratificados por el uso de corticoides orales, inhalados o ambos, no se observaron diferencias significativas en las tasas de curación entre moxifloxacino y los comparadores.

Resultados del metaanálisis

Todos los trabajos analizados concluyeron que el tratamiento con moxifloxacino era "al menos tan eficaz" como el tratamiento comparador. La única excepción fue el estudio de Wilson et al25, que, a pesar de estar diseñado también para demostrar equivalencia, obtuvo una tasa de curación clínica significativamente superior para moxifloxacino respecto a los comparadores (un 69,7 frente al 62,1%; intervalo de confianza del 95%, 0,3-15,6%).

Los resultados agregados de los 9 estudios (n = 3.905) mostraron que el moxifloxacino presenta un incremento en la tasa de éxito agregada del 1,5% (intervalo de confianza del 95%, del ­-0,4 al 3,4%) no significativa utilizando el modelo de efectos aleatorios, pero que marca una clara tendencia favorable al moxifloxacino (fig. 2).

Fig. 2. Resultados del metaanálisis.

Discusión

Los resultados obtenidos en esta revisión sistemática muestran una tendencia no significativa hacia un mejor resultado clínico en el tratamiento de las agudizaciones de la bronquitis crónica con moxifloxacino en comparación con otros antibióticos utilizados de forma habitual. Es de destacar la observación de esta tendencia, ya que los ensayos clínicos incluidos estaban diseñados para demostrar equivalencia clínica. A fin de poner los resultados en contexto podemos compararlos con los obtenidos en revisiones sistemáticas de la eficacia de los corticoides inhalados para frenar el deterioro de la función pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En este caso, las revisiones publicadas de múltiples ensayos, diseñados en este caso para mostrar superioridad, han obtenido resultados contradictorios30,31. Solamente uno de los estudios incluía a pacientes con EPOC demostrada por función pulmonar25, por lo que los resultados no son extrapolables a la potencial eficacia en pacientes con agudizaciones de la EPOC. No obstante, el análisis detenido de los estudios incluidos en nuestra revisión apuntaría a un mayor efecto del moxifloxacino en pacientes con algún factor de riesgo de fracaso, ya que el mayor efecto se observó en el estudio que incluyó a más pacientes con comorbilidad, con un límite de edad superior y con peor función pulmonar25. Sin embargo, el diseño de la mayoría de los ensayos clínicos, que permite la inclusión de una mayoría de pacientes leves sin factores de riesgo, comporta en muchas ocasiones unos resultados equivalentes entre diferentes opciones antibióticas7. Los resultados obtenidos en el subanálisis de algunos de los ensayos clínicos sustentan esta idea. En el estudio de Schaberg et al28 los pacientes mayores de 60 años tuvieron una tasa de fracaso mayor con amoxicilina-ácido clavulánico que con moxifloxacino (p = 0,048). En el estudio de Wilson et al21, los que presentaban enfermedad cardiopulmonar concomitante tuvieron una tasa mayor de curación con moxifloxacino comparado con claritromicina (un 84 frente a un 67,9%; p = 0,01).

Estos resultados, junto a la observación de que los pacientes con agudizaciones de tipo I eran, a su vez, los que presentaban un mayor riesgo de recaída en los 6 meses posteriores al episodio y de que en ellos el moxifloxacino mostró una tendencia no significativa a prevenir la recurrencia29, impulsaron el diseño de una nueva generación de ensayos clínicos, todavía con el objetivo de mostrar equivalencia, pero en pacientes de mayor riesgo. Otro avance fundamental ha sido el seguimiento de los pacientes para demostrar efectos sobre el tiempo libre de agudización, como consecuencia de la mayor actividad bactericida y esterilizante sobre la infección bronquial que comporta una prolongación del tiempo hasta la recolonización y la nueva agudización32,33. Ha sido al incluir a pacientes más graves cuando ha sido posible observar diferencias entre las quinolonas y los comparadores25,34, pero, cuando se aplica el mismo tipo de diseño con pacientes leves, sigue siendo imposible demostrar diferencias significativas entre quinolonas y macrólidos35. Junto a la disminución de la tasa de fracaso clínico, la prevención de las recaídas debe ser el objetivo primordial del tratamiento antibiótico de las agudizaciones33; de esta manera se puede paliar en parte el efecto de las agudizaciones sobre la pérdida de la función pulmonar36 y el deterioro de la calidad de vida de los pacientes37. Todos estos resultados son los que deben impulsar el diseño futuro de ensayos clínicos de antibióticos en las agudizaciones de la bronquitis crónica y la EPOC, dejando de lado el tradicional diseño basado en reproducir los ensayos clínicos de antibióticos para la neumonía38.

La calidad de los resultados de este metaanálisis viene determinada por la calidad de los ensayos incluidos. En este sentido, deben tenerse en cuenta algunas limitaciones del estudio. En primer lugar, existe cierta heterogeneidad en las poblaciones de los estudios. La mayoría incluye a pacientes relativamente jóvenes y no proporcionan datos de su función pulmonar, por lo que no se puede conocer la gravedad de la enfermedad de base. En un caso hubo evidencia indirecta de una mayor gravedad por el elevado consumo de corticoides orales para la agudización29, y en otro caso se incluyó a pacientes de mayor gravedad, con una edad mínima de 45 años y un FEV1 máximo del 85%25. En segundo lugar, los criterios de agudización no fueron idénticos en todos los estudios. Los primeros trabajos incluyeron también agudizaciones de tipo III si presentaban incremento de la purulencia, y el último trabajo incluyó solamente agudizaciones de tipo I25. No obstante, las tasas de éxito clínico fueron comparables en los diversos estudios, y estos criterios afectaron por igual a ambos grupos de tratamiento dentro de cada ensayo. Por último, las características propias del último ensayo publicado han permitido conocer las tasas de curación, definida como retorno a la situación basal, ya que los pacientes eran incluidos en fase estable25. Por este motivo se han considerado en el análisis los resultados de curación clínica. En el resto de trabajos, debido a su diseño tradicional, en que los pacientes se incluían en el momento de presentarse con una agudización, no se han podido evaluar con garantías las tasas de curación clínica y se ha utilizado la variable tradicional de éxito clínico.

En este metaanálisis se han incluido únicamente resultados clínicos, que son los que deben guiar la decisión de tratamiento. La razón es que, a pesar de haber cierta correspondencia entre resultados bacteriológicos y clínicos, su relación dista mucho de ser directa. De hecho, en 2 de los estudios hubo diferencias significativas en éxito bacteriológico a favor del moxifloxacino21,25, y en uno se encontraron diferencias a favor del moxifloxacino frente a la claritromicina en la erradicación de Haemophilus influenzae (el 94 y el 78%, respectivamente)23.

Los resultados obtenidos en este metaanálisis indican que es posible y es preciso diseñar ensayos clínicos destinados a demostrar la superioridad de los nuevos antibióticos en las agudizaciones de la bronquitis crónica y la EPOC, particularmente en pacientes con factores de riesgo de fracaso. Diversas normativas reconocen la necesidad de estratificar a los pacientes con agudizaciones según sus factores de riesgo de fracaso para orientar la elección del antibiótico39. Los resultados de estos ensayos permitirán la elaboración de estas guías basadas en la evidencia. El objetivo fundamental es mejorar el resultado del tratamiento de las agudizaciones para evitar en lo posible el impacto que estos episodios producen sobre el estado de salud de los pacientes tanto a corto como a largo plazo37,40.

El presente trabajo ha sido financiado por Laboratorios Esteve S.A.

Correspondencia: Dr. M. Miravitlles.

Servei de Pneumologia. Institut Clínic del Tòrax. Hospital Clínic.

Villarroel, 170 (UVIR, esc. 2, planta 3). 08036 Barcelona. España.

Correo electrónico: marcm@clinic.ub.es

Recibido: 25-10-2005; aceptado para su publicación: 16-5-2006.