En un estudio multicéntrico prospectivo que incluyó pacientes ventilados mecánicamente en las unidades de cuidados intensivos de 20países de América y Europa10 y en otro realizado en Latinoamérica11, encontraron que la edad promedio fue de 57años, y en los pacientes que se encontraban en VMP fue de 72años. Habitualmente en humanos, la fuerza, la masa y la estructura del músculo esquelético cambian con la edad. A los 70años se presenta una reducción de la masa muscular de entre el 20 y el 30%, y esto genera una disminución de la fuerza periférica entre el 20 y el 40%12. La disminución de la masa periférica representa la caída del número y del tamaño de las fibras, principalmente de las rápidas13. Estos cambios con la edad en los músculos respiratorios y en la musculatura periférica pueden ser diferentes, puesto que la actividad respiratoria es continua, mientras que la de los músculos periféricos no. A pesar de que la información en humanos es limitada, la disfunción de los músculos respiratorios relacionada con la edad ha sido demostrada mediante la disminución de la fuerza de estos, con la caída de 0,8 a 2,7cm de agua/año de la presión inspiratoria máxima (PIM) en edades entre 65 y 85años14 y la caída de un 25% de la presión transdiafragmática en adultos entre 65 a 75años15. Un mecanismo que explica estos cambios es el efecto acumulativo de los radicales activos de oxígeno, que puede desencadenar procesos proteolíticos16. Se ha sugerido también que al progresar la edad, hay una remodelación de las fibras musculares en la que las fibras rápidas de miosina son sustituidas por isoformas de tipo lento12.

Teniendo en cuenta la evolución de los pacientes que ingresan en la UCI, se ha reportado que el 30% ha requerido soporte con VM cuya duración media fue de 5 a 8días y el modo más utilizado fue el asisto-controlado (60%)10,11. De los pacientes con VM, el 30% presentó dificultad al destete y una fracción importante se quedó en lo que fue definido como VMP. Parece ser que, además de la duración de la VM, el modo ventilatorio es determinante también en la aparición de la disfunción muscular diafragmática17. Esta fue descrita por primera vez en 1994 por Le Bourdelles et al.18, quienes sometieron ratas a VM y demostraron que después de 48h de soporte se reducía la fuerza muscular máxima por unidad de área de sección transversal. La atrofia diafragmática ha recibido una creciente atención en los últimos años9. Varios estudios realizados en diferentes especies animales han demostrado que son suficientes 12-18h de VM para que esta atrofia se produzca de forma significativa en las fibras lentas y rápidas de este músculo17. Esta atrofia precede la aparición de la observada en el sistema locomotor, comúnmente descrita en animales de experimentación tras 96h de VM8. Resultados similares a estos estudios fueron confirmados en humanos tras 18 a 69h de VM9, en los que se demostró atrofia diafragmática después de comparar biopsias de este músculo entre sujetos con muerte cerebral (previamente sometidos a VM controlada) y sujetos controles sometidos a cirugía torácica. Como hallazgo importante, se observó disminución del área de sección transversal tanto de fibras tipo i como tipo ii en los sujetos ventilados durante más de 48h. Algunos estudios en animales revelan que la inmovilidad producida por la VM controlada provoca además una disminución de las fibras en los músculos esqueléticos locomotores, un trastorno miofibrilar en el diafragma y, además, alteraciones en la estructura de la línea Z en ambos19.

El mecanismo mayormente asociado a la atrofia diafragmática en modelos animales20 y en humanos sometidos a VM es el incremento de la proteólisis9,21. En animales, además, se ha evidenciado disminución de la síntesis proteica18,20. En recientes investigaciones se ha identificado la participación de la calpaína, la caspasa-3, el sistema lisosomal y el sistema ubiquitina-proteosoma, en la proteólisis diafragmática8. Actualmente la investigación se dirige hacia la exploración de las vías de transducción de estos mecanismos, con el fin de encontrar fármacos o intervenciones terapéuticas que las desvíen hacia la prevención de la atrofia y disfunción muscular respiratoria. En este sentido se han propuesto alternativas como la disminución del tiempo en los modos controlados de VM, la estimulación eléctrica diafragmática transcutánea y la movilización temprana de los pacientes22, así como de fármacos con efectos antioxidantes.

Entre el 30 y el 60% de los pacientes de la UCI tienen o tendrán algún grado de desnutrición, debido a las alteraciones metabólicas que conducen a un mayor gasto energético y también a un déficit de nutrientes secundario a la disminución de la absorción o a la disponibilidad de estos durante la enfermedad crítica23. Hay un estado hipermetabólico que se produce por un incremento de hormonas catabólicas (glucagón, adrenalina y cortisol) como de citoquinas24, pero también, por la inhibición de hormonas anabólicas como la insulina y la testosterona. La permanencia en este estado induce la disminución tanto de la masa y de la fuerza muscular como de la respuesta inmune24. El desequilibrio hormonal ha sido asociado con la aparición frecuente de hiperglucemia, que aunque es una condición adaptativa a la enfermedad crítica, se ha establecido como un factor pronóstico negativo a corto, medio y largo plazo25. La hiperglucemia favorece el almacenamiento de los lípidos en forma de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad26. La capacidad disminuida en la utilización de estos sustratos como fuentes de energía conduce a una marcada proteólisis y, por lo tanto, a la disminución de la masa muscular, al incremento de las infecciones severas, al fallo orgánico múltiple y a la muerte, sobre todo en pacientes críticos quirúrgicos27. El peso del diafragma de rata en estado de desnutrición cae más que el de los músculos de las extremidades, por atrofia y remodelación de las fibras rápidas28. Por otro lado, la hiperglucemia produce estrés oxidativo, que ha sido asociado a la pérdida y a la atrofia de las fibras nerviosas, alterando la neurotransmisión muscular.

Los pacientes críticamente enfermos que se encuentran sometidos a VM pueden presentar diferentes comorbilidades, y las más prevalentes son sepsis, diabetes mellitus, hipertensión e infarto agudo de miocardio. También pueden presentarse complicaciones como barotrauma, sepsis, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), neumonía asociada a VM, shock cardiogénico y polineuropatía del paciente crítico10. Varias de estas enfermedades pueden sumar sus efectos en el desarrollo de la disfunción muscular respiratoria a través de mecanismos mediados por alteraciones en el metabolismo de las proteínas. Por ejemplo, tanto en modelo animal como en humanos, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica de la sepsis induce al incremento de las citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1) y al de los radicales libres29, los cuales favorecen también una mayor actividad de las vías proteolíticas30 mencionadas anteriormente en otros factores. De la síntesis de proteínas en el músculo esquelético de ratas se ha reportado que otros mediadores inflamatorios inducidos por sepsis, como la IL-1β, disminuye la fosforilación del factor eIF4G, lo cual altera el inicio de la traducción de proteínas sarcoplásmicas como miofibrilares en los músculos de contracción rápida31. Otros mecanismos diferentes a cambios en la regulación del metabolismo proteico se han propuesto en la sepsis, mecanismos que están asociados con alteraciones de la excitabilidad celular, la homeostasis del calcio30 y la fosforilación oxidativa mitocondrial del músculo.

Los glucocorticoides (GC) en el paciente crítico se usan en la sepsis, en la lesión pulmonar aguda (SDRA) y en el shock vasodilatador refractario32. Altas dosis han sido asociadas a trastornos neuromusculares que producen disfunción muscular periférica y respiratoria. En pacientes con VM se observó que los GC retrasan el destete de VM y aumentan la necesidad de traqueostomía32.

En humanos y en animales, la disfunción muscular respiratoria y periférica por GC también se produce por inhibición del anabolismo y por el efecto catabólico de las proteínas33. Mediante el efecto anti-anabólico de los GC, la síntesis proteica se inhibe por distintos mecanismos. Uno de ellos es la inhibición del transporte de los aminoácidos dentro del músculo, lo cual limita la síntesis de proteínas; otro mecanismo propuesto es la inhibición de la acción estimuladora de la insulina y del factor de crecimiento insulínico (IGF-1) sobre la fosforilación de la proteína de unión (eIF4) y la proteincinasa ribosomal S6, 2factores claves en la traducción del ARNm33. Por último, los GC inhiben la miogénesis a través de la baja regulación de la miogenina, un factor de transcripción necesario para la diferenciación de células satélite en fibras musculares34. La estimulación del IGF-1 o de los bloqueadores de miostatina constituyen algunos de los más promisorios alcances terapéuticos para prevenir la atrofia muscular causada por GC. La acción catabólica de los GC es mediada por los sistemas proteolíticos celulares ubiquitin-proteosoma, lisosomal y el de calpaínas35, que afectan principalmente las proteínas miofibrilares. En la atrofia muscular se ha observado que mediadores intracelulares como FOXO, GSK3b, C/EBPb, p300, REDD1 y ATF4 forman parte no solo de la acción catabólica sino de la acción inhibitoria del anabolismo de los GC35.

Es conocido que con los BNM se tiene el objetivo de mejorar la sincronía de los pacientes en VM y mantener los parámetros ventilatorios altos (PEEP>10cmH2O, FIO2>80%) en aquellos que lo necesiten. Los BNM se dividen en despolarizantes y no-despolarizantes. En un estudio con diafragma de rata en el que se comparó el efecto de estos, se encontró que los BNM no despolarizantes tenían mayor potencia36. En humanos se ha reportado que los BNM no despolarizantes no producen debilidad adquirida en la UCI al compararlos con placebo37. Sin embargo, en algunos artículos se reporta la presencia de complicaciones respiratorias (desaturación prolongada, SatO2<90%) que requieren reintubación38.

El uso prolongado de dosis altas de los BMN concomitante con esteroides y en presencia de una inmovilización prolongada favorece la debilidad muscular en el paciente crítico y en algunos casos la miopatía aguda necrosante39. En esta miopatía hay debilidad generalizada, que afecta la musculatura periférica y la respiratoria, es de recuperación lenta y deja secuelas. En pacientes críticos con sepsis o en fallo orgánico múltiple la farmacocinética de los BNM está alterada debido a cambios en la función orgánica, la perfusión y la relación entre los fluidos del espacio intra y extracelular40. Por estos hallazgos, se ha recomendado la administración de BNM que no alteren la función renal o hepática y en dosis intermitente.

En el esquema de la figura 1 se presentan los factores que contribuyen a la disfunción muscular respiratoria del paciente crítico con VM. Se pueden observar los mecanismos involucrados en la proteólisis y/o la disminución de la síntesis proteica correspondiente a cada factor.

Figura 1.

Factores que contribuyen a la disfunción muscular respiratoria del paciente crítico con ventilación mecánica.

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