El cáncer de pulmón (CP) está epidemiológicamente vinculado con las alteraciones morfológicas típicas del enfisema y con las alteraciones de la función pulmonar presentes en la EPOC, en su mayoría consecuencia de la exposición al humo del tabaco y la contaminación. Mucho se ha especulado sobre la razón de ser de estos vínculos, incluyendo la presencia de genes de susceptibilidad compartidos, alteraciones en la reparación del ADN e inflamación crónica1. Pero el CP no es solo más frecuente en pacientes con EPOC, sino que también es más agresivo y se asocia a un peor pronóstico2. Por este motivo, urge identificar estrategias de detección precoz, tratamiento y quimioprevención personalizadas en este colectivo de especial riesgo.
La asociación entre la inflamación, la EPOC y el CP está solo parcialmente descrita. La expresión del factor de transcripción NF-κβ, por ejemplo, aumenta con el tabaquismo y juega un papel en la patogénesis de la EPOC. Este mediador de inflamación también se ha relacionado con la carcinogénesis y la pérdida de masa muscular1. Otros mediadores de inflamación relacionados tanto con la EPOC como con el CP incluyen las vías de señalización de la fosfatidilinositol-3-cinasa y de las proteínas Wnts (contracción de gen Wintgless y gen Int-1), la expresión aberrante del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la transición epitelial-mesenquimal1. En este contexto, no sorprende encontrar iniciativas dirigidas a una estrategia antiinflamatoria como potencial prevención del CP en pacientes con EPOC. Destaca con especial relevancia la propuesta del uso de los corticosteroides inhalados (CI), puesto que se trata de un tratamiento indicado en algunos pacientes con EPOC y que combina en potencia el efecto antiinflamatorio con el quimiopreventivo.
La evidencia a favor de los corticosteroides en la prevención del CP surge tanto de estudios experimentales animales como de análisis observacionales en humanos. La dexametasona inhibe la carcinogénesis en diversos modelos animales de CP y es especialmente eficaz en combinación con el mioinositol3. La budesonida inhalada también ha demostrado eficacia en diversos modelos animales como agente quimiopreventivo4. En el ser humano la evidencia no es escasa, aunque huelga decir que no existe ningún ensayo clínico de suficiente envergadura como para demostrar el beneficio de estos fármacos, pero existen referencias que lo evidencian5. Un subestudio del ensayo de cribado conocido como COSMOS aleatorizó a 200 pacientes a recibir budesonida o placebo durante un año con un seguimiento posterior de 5 años6. El tratamiento con budesonida se asoció a una disminución del tamaño de los nódulos no sólidos o parcialmente sólidos detectados por TAC, pero sin una reducción en la aparición de nuevos nódulos o de cáncer en comparación con placebo. Otro análisis, realizado a partir de varios estudios que investigaban el uso de CI en la EPOC, demostró que disminuían la mortalidad por cualquier causa, además de mostrar una tendencia a la disminución de muertes por cáncer7. Un estudio observacional reciente realizado sobre grandes bases de datos de salud ha identificado esta misma relación8. El efecto parece ser dependiente de la dosis al ser más intenso con las dosis más altas de CI9. El efecto preventivo también parece ser más eficaz en mujeres y en exfumadores10. Aunque la evidencia proviene de estudios con grandes diferencias metodológicas y de distribución geográfica dispar, el efecto preventivo de los CI oscila en torno a una reducción del 60% de la probabilidad de desarrollar CP. Esta reproducibilidad del efecto esteroideo es intrigante y contribuye a su plausibilidad biológica. En contraposición a los estudios mencionados, cabe destacar la decepcionante trayectoria de los CI en algunos estudios prospectivos de pacientes con displasia bronquial. La fluticasona inhalada no influyó en la evolución natural de las lesiones premalignas de la vía aérea de 108 pacientes con antecedente de carcinoma de laringe o de pulmón11. Las dosis altas de budesonida administradas a corto plazo tampoco mostraron beneficio en un estudio de 112 pacientes con displasia bronquial12.
La relación entre los CI, la inflamación y la EPOC, aunque ha sido mucho más estudiada, tampoco está clara. Se admite que los CI reducen la inflamación de las vías aéreas, principalmente cuando se administran asociados a los broncodilatadores betamiméticos. Además de su efecto sobre los eosinófilos, también disminuyen los linfocitos T, los neutrófilos y otros biomarcadores, pero no podemos asegurar que estos cambios estén detrás del efecto clínico detectado. Además, no disponemos de información de su efecto en los casos leves de EPOC, omitidos en estos estudios. Necesitamos conocer mejor el efecto de los CI sobre la inflamación existente en la EPOC, que no se limite al pulmón, que abarque desde la médula ósea y la circulación pulmonar hasta la transición epitelial-mesen quimal pulmonar. También es necesario conocer su potencial efecto en los casos leves y moderados de EPOC, así como en los diferentes fenotipos-endotipos de la enfermedad.
Los CI no están exentos de efectos adversos, sobre todo a largo plazo. El uso de CI se asocia a la aparición de diabetes y osteoporosis13,14. Además, los ensayos clínicos de mayor envergadura, como el UPLIFT, lo asociaron a una mayor incidencia de neumonía15. A pesar de los efectos adversos, pensamos que existe una posible reducción del riesgo de aparición de CP en los pacientes con EPOC tratados con CI. La evidencia favorable es débil porque emana de estudios epidemiológicos observacionales. Por desgracia, los ensayos clínicos realizados hasta la fecha no han gozado de suficiente poder estadístico ni de un seguimiento lo suficientemente prolongado como para corroborar dicha evidencia. Una aproximación podría venir de un análisis global de todos los pacientes incluidos en los ensayos clínicos realizados con CI. No obstante, debido a que nos enfrentamos a un cáncer muy prevalente y de elevada morbimortalidad, creemos que la respuesta definitiva exigiría plantear un ensayo clínico cuidadosamente diseñado y con un seguimiento longitudinal que analice definitivamente el impacto de los CI sobre la reducción del riesgo de CP en los pacientes con EPOC.
