La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad del tejido conjuntivo caracterizada por una disfunción endotelial que condiciona una vasculopatía de pequeño vaso, disfunción fibroblástica con una producción excesiva de colágeno y alteraciones inmunológicas1. En la actualidad, la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es una de las primeras causas de muerte en la ES2,3. La prevalencia de EPI en la ES varía dependiendo de la población estudiada, la definición y la sensibilidad de los métodos utilizados para su diagnóstico de comprobación. Goh et al.4 propusieron un sencillo esquema de estratificación basado en la extensión de la enfermedad en la tomografía computarizada de alta resolución (TACAR) y su repercusión en las pruebas de función respiratoria (PFR), con el que se obtenía la mejor predicción de progresión de la enfermedad y de mortalidad a largo plazo. Recientemente se ha descrito que la interleucina-6 (IL-6) sérica es un factor de predicción de progresión de la EPI-ES, en concreto en pacientes con enfermedad leve en estadios iniciales5.

Una característica frecuente de la EPI-ES es el aumento de células inflamatorias en el lavado broncoalveolar6,7. Sin embargo, este hallazgo no se correlaciona con la supervivencia ni con la progresión a largo plazo8, por lo que únicamente se utiliza para excluir la presencia de una infección y con fines de investigación3. Aunque se ha descrito que el análisis de diversos biomarcadores tanto en el esputo inducido como en el aire exhalado (AE) y en el condensado de aire exhalado (CAE) en la afectación pulmonar de la esclerodermia pueden ser útiles9-13, su posible valor sigue siendo motivo de controversia y es necesario disponer de otros biomarcadores obtenidos por métodos no invasivos capaces de pronosticar la progresión de la enfermedad.

El propósito de nuestro estudio fue determinar mediante métodos no invasivos (AE y/o CAE) el proceso inflamatorio autoinmune que provoca la EPI-ES. En este contexto, se plantearon 2 objetivos principales. El primero fue analizar biomarcadores en AE y CAE de pacientes con ES en función de la presencia o ausencia de EPI, y estudiar su asociación con las PFR iniciales. El segundo fue determinar si dichos biomarcadores se correlacionaban con la progresión de la enfermedad al cabo de 4años y si tenían un posible valor pronóstico.

En los pacientes con ES estudiados, los valores bajos de pH en el CAE o de FeNO se asociaron a peor SLP a lo largo de los 4años de seguimiento. En los pacientes con EPI-ES, los valores altos de COe se asociaron con un valor de FVC inicial menor, y también tras 4años de seguimiento, aunque no se ha demostrado un valor pronóstico.

En nuestro estudio, un único paciente del grupo de control, que al inicio del estudio presentaba valores de pH en el CAE y de FeNO elevados, desarrolló EPI tras 45meses de seguimiento. Esto es indicativo de que los biomarcadores del CAE no predicen el desarrollo de EPI-ES a largo plazo, pero desafortunadamente carecemos de datos a corto plazo que nos permitan verificar estos resultados.

En algunos estudios anteriores se ha observado que los valores de pH en el CAE pueden disminuir en el asma no controlada, en las infecciones respiratorias en pacientes con bronquiectasias, en la EPOC o en la fibrosis quística24. Sin embargo, en enfermedades pulmonares intersticiales se ha observado que los valores aumentan en la fibrosis pulmonar25 y disminuyen en la asbestosis26. No existen estudios al respecto en ES, sea como marcador de la enfermedad o del pronóstico. En este trabajo hemos observado que los pacientes con opacidades en vidrio esmerilado en la TACAR muestran valores bajos de pH en el CAE, lo que respalda la hipótesis de que los biomarcadores del CAE podrían estar influenciados por el tipo de inflamación presente en el pulmón. El papel pronóstico del pH en el CAE no se pudo confirmar al examinar únicamente a aquellos pacientes que no recibían tratamiento inmunosupresor, lo cual se podría explicar por la exclusión de los pacientes con EPI más grave y por el pequeño tamaño de la población analizada. Los procesos inflamatorios activan diversos mecanismos que acidifican las vías aéreas proximales, como consecuencia de un posible mecanismo de defensa innato27. Estos mecanismos consisten en: una producción y excreción de iones superóxido y protones por las células epiteliales respiratorias, así como una inhibición de la actividad glutaminasa en dichas células y, finalmente, el reclutamiento de macrófagos y neutrófilos, cuya lisis incrementa la acidez del entorno28. A pesar de que en la esclerodermia es característica la presencia de una infiltración linfocitaria en los alvéolos, se ha demostrado también una inflamación de tipo neutrofílico en los bronquios, de manera más notable en los pacientes que presentan fibrosis pulmonar13. De hecho, la acidificación producida por el reclutamiento de neutrófilos podría explicar este componente inflamatorio.

En cuanto a la IL-6, en un estudio transversal previo los valores de esta citocina en el CAE se correlacionaron negativamente con la TLC, DLCO y KCO en el momento de la evaluación de la EPI9. En la EPI-ES se han observado altas concentraciones de IL-6 en el lavado broncoalveolar29. Recientemente, las concentraciones séricas elevadas de IL-6 se han relacionado con una reducción en los valores espirométricos o muerte durante el primer año en pacientes con EPI más leve5. En este sentido, nosotros observamos una tendencia hacia una asociación entre concentraciones elevadas de IL-6 en el CAE al inicio del estudio y las DLCO más bajas al final del seguimiento.

En el presente trabajo, los valores bajos de NO al inicio se correlacionaron con la FVC inicial y con disminuciones de FVC y DLCO al cabo de 4años de seguimiento. Este estudio es el primero que demuestra el valor pronóstico de la FeNO en la EPI-ES, al observarse una relación entre los valores iniciales inferiores a 10,75ppb y peor SLP. La FeNO representa la cantidad de NO exhalado, correspondiente a la mezcla de la concentración alveolar de NO exhalada (CaNO) y del NO difundido a partir de la pared de la vía aérea (JawNO)30. Con flujos superiores a 50ml/s, a diferencia del estudio actual, la concentración alveolar de NO predomina respecto a la fracción total, pero los flujos más lentos representan la difusión en la vía aérea31. Moodley y Lalloo32 describieron valores más altos de NO en pacientes con ES sin fibrosis pulmonar al comparar con pacientes con EPI-ES o sujetos control. Malerba et al.33 también encontraron que los valores de FeNO eran más bajos en pacientes con EPI-ES que en los que no presentaban EPI. Otros autores han comparado la FeNO en la ES y no han observado diferencias estadísticas entre pacientes con y sin EPI, e incluso al compararlos frente a sujetos sanos34. De hecho, a pesar de no haber encontrado diferencias estadísticas, nuestro trabajo y todos los estudios anteriores han descrito que los valores de FeNO son más bajos en pacientes con ES y EPI que en los que no presentan esta complicación pulmonar34,35.

Pese a ello, en trabajos centrados en el análisis de la CaNO se han observado incrementos de este parámetro en pacientes con ES, en comparación con sujetos sanos36, y particularmente en pacientes con ES y EPI12,35. Los valores elevados de CaNO se han asociado con una reducción en la función pulmonar o la muerte, con una especificidad del 90%12.

En nuestro estudio, el flujo seleccionado podría haber afectado a los resultados debido a la baja representación del espacio alveolar. Asimismo, no determinamos la CaNO, lo que impide la exploración de resultados divergentes en comparación con la FeNO. Los valores reducidos de FeNO se podrían explicar por una restricción en la producción de NO por parte de la NO sintetasa en las vías aéreas proximales, como consecuencia de su inhibición por los altos valores de CaNO, secundarios a la inflamación pulmonar con incremento de la producción alveolar por parte de la NO sintetasa inducible. Sin embargo, estos datos demuestran que los pacientes con ES y valores bajos de FeNO presentaron peores resultados durante el seguimiento, lo que podría indicar la presencia de una EPI más agresiva. Debido a que la FeNO y la CaNO representan diferentes componentes de la respiración, son necesarios otros estudios que puedan dilucidar el papel fisiopatológico del NO en la EPI asociada a ES.

Un resultado novedoso de este estudio es la correlación entre los valores más altos de COe y la menor FVC al inicio del estudio y tras 4años de seguimiento en pacientes con ES-EPI, a pesar de que este hallazgo no ha demostrado ser un factor pronóstico. Es bien sabido que muchas enfermedades pulmonares inflamatorias cursan con niveles elevados de COe37. Hasta donde alcanza nuestro conocimiento, no existe ningún estudio en la esclerodermia, aunque algunos autores han apoyado la posibilidad de que patologías que cursan con alteraciones microcirculatorias podrían incrementar los niveles endógenos de CO13,38. El hecho de que únicamente uno de los pacientes con EPI fuese fumador activo y que se le recomendase no fumar permitiría descartar que el tabaco fuera el responsable de esta relación.

La principal limitación del estudio fue el reducido tamaño muestral, lo que no permitió efectuar un análisis multivariante. La duración de la afectación pulmonar no fue homogénea, por lo cual algunos biomarcadores inflamatorios se podrían haber infraestimado debido a la inclusión de pacientes con enfermedad en estadios muy avanzados, en los que el estado de inflamación pulmonar es menor. Siete pacientes recibían tratamiento inmunosupresor, lo que podría haber afectado a las concentraciones iniciales de biomarcadores. No obstante, en el subestudio en el que se excluyó a estos pacientes no se observaron diferencias sustanciales, con la excepción del rol pronóstico del pH en el CAE, que no pudo demostrarse. La falta de mediciones estandarizadas de estos biomarcadores podría constituir una limitación, al igual que la no repetitividad de las muestras de CAE en los estudios que incluyeron a pacientes con EPI-ES. Finalmente, no se pudo conseguir la correlación entre los valores de FeNO y de CaNO por la falta de datos de CaNO en los pacientes con ES.

La EPI es una de las primeras causas de muerte en la ES, lo que explica los esfuerzos realizados para hallar herramientas de pronóstico indispensables para dilucidar el curso de esta enfermedad. Este estudio es el primero que ha establecido el rol del pH en el CAE, la FeNO y el análisis del COe como factores de pronóstico en la EPI asociada a ES. Son necesarios más estudios que permitan confirmar nuestros resultados y aclarar la correlación existente entre los valores de FeNO y de CaNO en pacientes con esclerodermia. En este sentido, los biomarcadores del AE o del CAE podrían ser relevantes tanto para el seguimiento como para la identificación de los pacientes con EPI en la ES, con la ayuda de pruebas no invasivas. Esto conducirá a la identificación de los pacientes con mayor riesgo de deterioro y que precisan una estrecha supervisión.

A. Guillén-del Castillo ha recibido una beca Contratos Predoctorales de Formación en Investigación (PFIS) del Instituto de Salud CarlosIII [FI14/00643]. M.J. Cruz ha recibido financiación del programa Miguel Servet del Instituto de Salud CarlosIII [CP12/03101].

Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses directa o indirectamente relacionado con el contenido del manuscrito.