La tos crónica, o tos que persiste más de 2 meses, se considera ahora como manifestación de la hipersensibilidad del reflejo de la tos, y con un tratamiento adecuado dicha hipersensibilidad se puede disminuir1. La tos persistente interfiere con la calidad de vida y tiene repercusiones en la vida cotidiana social; puede afectar al sueño, y ocasionalmente los pacientes presentan calambres musculares, dolores costales, fracturas de costillas e incontinencia urinaria o fecal, y raramente ataques sincopales.

Es conocido que existe un relativamente pequeño número de localizaciones anatómicas para los receptores y nervios aferentes de la tos que se corresponden con un número definido de enfermedades o condiciones que podrían estimular estos lugares y dar como resultado la tos crónica o persistente. Por otro lado, un reflejo de la tos intacto es crucial para mantener la protección de la vía aérea; por eso el objetivo al tratar la tos crónica debe ser mitigar el estado de hipersensibilidad, por lo que tratando los factores agravantes que elevan el umbral del reflejo de la tos se podría mejorar su pronóstico. El reflejo de la tos exacerbado puede ser multifactorial en origen, de ahí que la tos crónica se considere como un síndrome2,3 en el que pueden existir varios fenotipos4. El objetivo de este estudio es indagar cuáles son los factores asociados a un peor pronóstico y, consecuentemente, si es posible obtener un perfil del paciente con tos crónica de peor respuesta al tratamiento.

En la unidad de tos crónica de nuestro hospital durante un período de 28 meses fueron vistos mediante protocolo prospectivo 192 pacientes con tos crónica. Estos pacientes acudieron a esta unidad por la escasa o nula respuesta al tratamiento prescrito por médicos de atención primaria, internistas, especialistas en ORL, neumólogos o alergólogos, y fueron seleccionados de forma consecutiva. Se trata de un estudio de práctica clínica habitual transversal observacional, y el Comité de Ética de nuestro hospital aprobó en su día el protocolo de actuación.

En cada caso se incluyó en la historia clínica el medio laboral, el hábito tabáquico, las enfermedades sistémicas o torácicas previas y la medicación recibida, con especial atención a la toma de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y de beta-bloqueantes. Así mismo se investigaron todos los factores agravantes que pudieran influir en el reflejo de la tos, y durante el primer mes de seguimiento se realizaron las pruebas que se consideraron necesarias para definirlos mejor. Cada factor agravante identificado fue tratado. Se puso especial énfasis en el diagnóstico del reflujo gastroesofágico (RGE), dado el creciente interés en la literatura acerca de las manifestaciones extraesofágicas del mismo, siendo la tos crónica una de ellas5. Al cabo de los 3 meses de tratamiento se objetivó en cada paciente la magnitud de la mejoría adquirida de la tos según una escala visual analógica: 0: sin mejoría; 1: muy leve mejoría; 2: leve mejoría; 3: mejoría apreciable; 4: desaparición de la tos. Esta escala, que es una medición segura y reproducible6, se representa en un panel de 10cm sobre el que el paciente elige desde el estado de «sin cambio» (0) hasta la desaparición de la tos (4), correspondiendo las puntuaciones 1, 2 y 3 a proporciones de cuartos sucesivos en la escala en progresión ascendente de mejora. La valoración positiva de la tos comienza en nuestro método con una puntuación igual a 3, que correspondería a la franja entre el 75 y el 100% de mejora, lo que vendría a reflejar una mejoría al menos notable.

En cada caso se dispuso inicialmente de radiografía de tórax y de espirometría, y posteriormente se siguieron las pautas para el diagnóstico y el tratamiento según el protocolo de la SEPAR7 con algunas modificaciones adicionales provenientes de la guía de 2004 para la tos crónica de la European Respiratory Society8. En todos los pacientes se aplicaron cuestionarios y exploraciones para confirmar o descartar los factores agravantes más frecuentes en la tos crónica, según los criterios detallados a continuación.

La muestra se ha descrito mediante frecuencias absolutas y relativas en las variables categóricas, y mediante media y desviación estándar en las numéricas. Se han realizado contrastes de hipótesis para evaluar la asociación entre la variable objeto de estudio —mejoría de la tos a los 3 meses— y el resto de las variables recogidas, y que podemos agrupar en diferentes categorías. Por un lado, las variables sociodemográficas, como el género, el estatus de fumador o estar diagnosticado de trastorno psicosocial. Por otro lado, las variables que recojan las potenciales comorbilidades, como la prescripción de IECA y padecer obesidad. Por último, se analizan una serie de variables que recogen información clínica, como diagnóstico de asma objetivado por pruebas funcionales, diagnóstico de síndrome de la tos asociada a vía aérea superior (STVAS), estar diagnosticado de RGE típico o atípico, atopia, nivel de FENO inicial y el índice de hallazgos endoscópicos de reflujo laringofaríngeo. El test utilizado para el contraste de hipótesis fue el de chi-cuadrado o el de la t de Student, según convenía.

Se ha realizado un modelo de regresión logística multivariante, en el que se han introducido las variables candidatas a la mejoría de la tos a los 3 meses. Estas han sido todas las que formaban parte del estudio descriptivo: sexo (mujer/hombre), asma funcional (en 3 categorías: no explorado, positiva [cuando al menos uno de los test positivos: presencia de test de BD, test de HRB, variabilidad del flujo pico] o negativa [ninguno de los test citados fue positivo]), RGE típico, RGE atípico, atopia (3 categorías: no explorado, positiva, negativa), trastorno psicosocial y FENO (categorizado en > o ≤33ppb). Se ha llevado a cabo una estrategia hacia atrás no automática, de manera que se han ido eliminando las variables con un menor nivel de significación. Para evaluar la validez interna del modelo final se evaluaron tanto la discriminación como la calibración. La discriminación se evaluó mediante el área bajo la curva ROC, mientras que para apreciar la calibración se utilizó el test de Hosmer-Lemeshow18. El nivel de significación para los contrastes se ha fijado en 0,05. El paquete estadístico utilizado ha sido SPSS, versión 16.0 (SPSS, Chicago, Illinois, EE.U.U.).

La mejoría a los 3 meses fue alcanzada en 117 casos (60,9%).En la tabla 1 se muestran los resultados al comparar las diferentes características de los pacientes según hayan mejorado o no de la tos a los 3 meses de seguimiento, así como el contraste de hipótesis con cada una de las variables. Hay una mayor proporción de mujeres entre el grupo que no mejora (82,7% vs. 69,2%, p=0,037). También el diagnóstico de RGE típico es significativamente mayor en el grupo de no mejoría (54,1% vs. 33,3%, p=0,005), así como el diagnóstico de individuos con trastorno psicosocial (13,3% vs. 3,4%, p=0,010).

Se ha realizado la regresión logística múltiple introduciendo todas las variables presentes en la tabla 1. Se han ido eliminando las variables que menos información aportaban al modelo (p>0,05). Finalmente, se han quedado en el modelo 3 variables: sexo, RGE típico y trastorno psicosocial. Ser hombre (ajustando por trastorno psicosocial y RGE típico) está asociado con una mejoría de la tos a los 3 meses (OR=2,10, IC95%: 1,00-4,38). Tener RGE típico está asociado con una disminución de la mejoría a los 3 meses en un 55% (OR=0,45, IC95%: 0,24-0,84), y padecer un trastorno psicosocial disminuye la probabilidad de mejoría de la tos a los 3 meses en un 70% (OR=0,30, IC95%: 0,09-1,03) (tabla 2).

Se evaluó la existencia de una interacción entre sexo y trastorno psicosocial y sexo y RGE típico, sin que se encontrara dicha interacción. La calibración del modelo fue buena y la frecuencia de las mejorías esperadas y observadas fueron similares (p=0,409). La discriminación del modelo fue buena, con un área bajo la curva de 0,663.

En nuestro estudio la respuesta significativa de la tos a los 3 meses de seguimiento fue identificada solo cuando el paciente refería muy buena respuesta o desaparición de la tos, esto es, puntuaciones de 3 o 4, respectivamente, en la escala visual analógica, a diferencia de otros estudios sobre tos crónica que manifiestan las mejorías leves como válidas19,20. Del análisis por sexos, apreciamos mejoría significativa de la tos (p=0,037) a favor del sexo masculino, un hecho sin clara explicación en la literatura.

La mejoría a los 3 meses se produjo en el 60,9% de los tosedores crónicos. Este resultado es de una magnitud intermedia respecto a otras series que también aplican protocolos diagnósticos anatómicos en la tos crónica, con porcentajes que oscilan entre el 50 y el 90% de respuestas satisfactorias7,19,20. Estas diferencias probablemente se basen en la presencia de factores agravantes, de los que el RGE fue el más frecuente, con 79 casos con RGE típico, 138 con RGE atípico y en 119 con ambos. Esta frecuencia del RGE es claramente más alta que en otros estudios similares19-21 y puede explicarse por los distintos criterios seguidos para su diagnóstico. El RGE típico —quemazón retroesternal y/o regurgitación— está asociado a peor pronóstico de la tos crónica. La presencia del RGE puede determinar que a pesar de un correcto tratamiento la tos no se resuelva satisfactoriamente antes de los 6 meses22, lo que puede justificar la baja frecuencia de éxitos en nuestra serie, ya que solo analizamos resultados a los 3 meses. El asma tipo tos fue diagnosticada en 56 casos de los 165 estudiados (34%), un porcentaje similar a los de otros estudios.

La tos crónica puede ocasionar RGE por aumento de la presión intraabdominal debido a la contracción diafragmática, y a la inversa, el contenido gástrico que refluye al esófago puede incrementar la sensibilidad del reflejo de la tos, por lo que se admite la posibilidad de un círculo vicioso en esa conexión. No obstante, la literatura reconoce otros 3 mecanismos por los que el RGE puede ocasionar tos crónica, a saber: la microaspiración de contenido gástrico o teoría del reflujo23, la teoría del reflejo mediado por el nervio vago, con origen en la acidificación del esófago24, y la hiperreactividad bronquial que produce tos, que se desarrolla por la liberación de taquicininas a consecuencia del reflujo ácido en esófago25. Por otro lado, la definición precisa de los síntomas y signos debidos a la extensión extraesofágica del RGE es hoy objeto de controversia. Según las conclusiones del Grupo de Consenso del RGE de Montreal, la definición del RGE comprende síndromes esofágicos y extraesofágicos, y entre los últimos se acepta el síndrome de la tos crónica por reflujo junto a los síndromes del asma por reflujo y de la laringitis por reflujo5. La alta frecuencia del RGE en nuestra serie creemos que se debe a la consideración de las manifestaciones extraesofágicas del RGE como válidas para justificar la tos crónica26. Además, también obviamos las limitaciones de la utilización exclusiva de la pHmetría, porque puede significar que la prevalencia de reflujo no ácido o gaseoso sea infraestimada27-29, de ahí que consideramos, junto con otros autores, la dismotilidad esofágica como otra alteración asociada a la tos crónica, independiente de la pHmetría30.

En nuestra opinión existe cierta confusión en la literatura al considerar el RGE y el RLF como entidades clinicopatológicas distintas. Morice31 fue de los primeros autores en considerar que los síntomas de RLF y el RGE son dos caras de la misma moneda, esto es, el desplazamiento del contenido gástrico desde el estómago a esófago primero, y posteriormente a la vía aérea superior. Este autor demostró que existe una relación lineal entre los síntomas de ambas entidades. El RLF fue diagnosticado en nuestra serie en 72 de 98 casos (73%) mediante el índice de hallazgos endoscópicos de reflujo en laringe, un método que ha acreditado una validez suficiente13 como para ser recomendado en todo estudio de pacientes con tos crónica. No obstante, y según nuestro estudio, la presencia del mismo no supone un peor pronóstico en la tos crónica, probablemente por la excelente respuesta al tratamiento específico.

Un tercer factor presente en todas las series de tos crónica es la rinosinusitis conocida hoy como síndrome de la tos asociada a vía aérea superior (STVAS). Este síndrome solo fue detectado en 9 casos de 192 (0,04%), a diferencia de la serie de SEPAR sobre tratamiento secuencial de la tos crónica, en la que este factor agravante se registra en el 48% de tosedores en la fase I. Sin embargo, en dicha serie se considera el diagnóstico de tos crónica a partir de las 3 semanas, lo que hace suponer que en muchos casos podría tratarse de tos posviral con alta frecuencia de síntomas de vía aérea superior que en su gran mayoría se solucionan antes de las 8 semanas. Es conocido que ninguno de los síntomas de STVAS es suficientemente sensitivo o específico. Además, en algunos pacientes la tos crónica puede ser el único síntoma de STVAS, y es a menudo diagnosticada tras la respuesta empírica al tratamiento, ya que el STVAS que dura menos de 8 semanas es muy común en la población general32. Por otro lado, el tratamiento antihistamínico convencional dirigido a la rinosinusitis puede tener un efecto antitusivo central, desvirtuando la especificidad del mismo.

La medición del óxido nítrico exhalado (FENO) en la consulta inicial de los tosedores crónicos muestra dos perfiles claros, uno con valores superiores a 33ppb y otro con valores inferiores. En el primer caso demostramos en nuestra experiencia previa que existe una asociación entre tos crónica e inflamación eosinófila de vía aérea, esto es, asma tipo tos y/o bronquitis eosinófila16. En 66 de los 149 tosedores analizados, el FENO fue superior a 33ppb, sin embargo los pacientes mostraron una mejoría de grado 3 o 4 a los 3 meses sin diferencia estadísticamente significativa respecto a los pacientes con FENO inferior, lo que significa una excelente respuesta al tratamiento con corticoides inhalados. Es llamativa la escasa incidencia de fumar en esta serie, con 11 casos, sin que se aprecie una diferencia estadísticamente significativa de peor pronóstico por el hecho de fumar.

Dos son las limitaciones de este estudio. La primera es que el análisis no se hace extensivo a todas las causas de tos, sino a las que son significativas por su frecuencia, por lo que algunos tipos de tos, como la tos idiopática o la tos neurógena laríngea, no se han investigado. En segundo lugar, no se analiza el factor de adherencia al tratamiento por no disponer inicialmente de un método fiable de analizarla, lo que podría incidir en los resultados de la tos crónica al igual que en cualquier proceso que requiera un tratamiento a largo plazo.

Según los resultados de nuestro estudio, el perfil del paciente con tos crónica de escasa respuesta resulta ser preferentemente de sexo femenino, con RGE típico y con un posible trastorno psicosocial asociado. En resumen, el manejo de la tos crónica debe cubrir numerosas posibilidades según el protocolo diagnóstico-anatómico de uso universal, pero se debe tener en cuenta que la presencia de RGE típico puede condicionar un curso menos satisfactorio al tratamiento instaurado, probablemente por la necesidad de más largo tiempo de medicación y por el cumplimiento estricto de las medidas antirreflujo. Por el contrario, el reflujo atípico o la inflamación eosinófila de vía aérea no son factores agravantes que condicionen una peor respuesta en la tos crónica.

No existe ninguna fuente de financiación ni conflicto de intereses para la publicación de este artículo.