La tuberculosis extensamente resistente (TB-XDR) es provocada por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes mínimamente a isoniacida (H), rifampicina (R), una fluoroquinolona anti-TB (FQ) y un inyectable de segunda línea (ISL: kanamicina [Km], amikacina [Amk] o capreomicina [Capreo]). La TB pre-XDR además de una resistencia mínima a H y R, agrega la resistencia como mínimo a una FQ o a un ISL1. La OMS estimó a nivel mundial para 2013 una incidencia de 480.000 casos de TB-MDR (TB-multidrogorresistente: resistente como mínimo a H y R), el 9% de los cuales fueron TB-XDR2. El Laboratorio Nacional de Referencia argentino (ANLIS Malbrán) identificó en 2013, 6 TB-XDR y 18 pre-XDR.

La OMS clasifica los fármacos anti-TB en 5 grupos: 1) Fármacos de primera línea; 2) FQ (ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina); 3) Inyectables (kanamicina, amikacina, capreomicina, estreptomicina); 4) Agentes bacteriostáticos orales (cicloserina/terizidona, etionamida/protionamida, PAS), y 5) Fármacos de eficacia en estudio: clofazimina (Cfz), linezolid (Lzd), amoxicilina/clavulanato (Amoxi-clav), carbapenems (imipenem-cilastatin y meropenem), H en alta dosis, bedaquilina (Bdq) y delamanid (estos 2 últimos fármacos aprobados para su uso por 6 meses en TB XDR/pre-XDR). Los fármacos de los grupos II al IV (excepto estreptomicina) son considerados de segunda línea, mientras que los del grupo V son denominados también, fármacos de tercera línea1,3.

Los pacientes con TB-XDR y pre-XDR se tratan habitualmente con esquemas terapéuticos que incluyen fármacos del grupo V, ya que suelen presentar resistencias a la mayor parte del resto. Por tanto, las posibilidades de que un tratamiento sea eficaz en estos casos, son menores. En los últimos años se ha demostrado que el meropenem asociado a clavulanato (MPC) puede tener actividad antibacilar y que, entre ambos fármacos, podría existir una actividad sinérgica4–6. El objetivo de este trabajo, es mostrar la eficacia en cuanto a la conversión bacteriológica del esputo de esquemas terapéuticos que incluyen meropenem asociado a clavulanato, en la etapa inicial del tratamiento de la TB-XDR y pre-XDR.

Estudio retrospectivo de todos los pacientes internados en el servicio de aislamiento respiratorio para TB drogorresistente desde el 1/1/2012 al 31/12/2013 con diagnóstico bacteriológico de TB-XDR y pre-XDR, más un caso de reacciones adversas/interacciones, que fueron medicados con esquemas que incluyeron como mínimo 5 fármacos de los grupos II a V, incluyendo MPC durante por lo menos 6 meses. En nuestro servicio recibimos pacientes provenientes de Argentina y países vecinos que migran por razones laborales. Aproximadamente la mitad de los casos de TB diagnosticados en la Ciudad de Buenos Aires son inmigrantes recientes de países vecinos.

En el laboratorio del hospital, se efectuaron pruebas de sensibilidad por método rápido fluorométrico y método de proporciones en medio sólido para H, R, etambutol (E) y estreptomicina (S). En el ANLIS Malbrán se efectuaron pruebas de sensibilidad por método de proporciones en medio sólido para ofloxacina (Ofx), cicloserina (Cs), etionamida (Etio), PAS, kanamicina, amikacina y capreomicina]; por determinación de CIM en medio líquido (Cfz, Lzd y moxifloxacina [Mfx]); y el test de la pirazinamidasa para pirazinamida (Z).

El MPC se indicó de forma empírica. Los esquemas terapéuticos se diseñaron en base a tratamientos previos recibidos y a las pruebas de sensibilidad disponibles. Los pacientes fueron seguidos con cultivos de esputo mensuales y se consideró evolución favorable la conversión bacteriológica (2 cultivos de esputo mensuales consecutivos negativos), como máximo el primero de los 2 al finalizar el 6.° mes de tratamiento.

La publicación fue autorizada por el Comité de Ética del Instituto Vaccarezza (aprobación N.° 30/15).

En la tabla 1 se indican los fármacos empleados y su dosificación.

Fueron estudiados 10 pacientes (5 mujeres) con edad promedio: 37,5 años; 5 tuvieron múltiples tratamientos previos, en tanto que 5, ninguno.

Radiológicamente, todos presentaron compromiso bilateral con cavitación. Nueve casos fueron TB pre-XDR o XDR, mientras que uno recibió un complicado esquema terapéutico por RA graves e interacciones medicamentosas (trasplantada hepática que contrajo TB).

En la tabla 2, se muestran las características y evolución de los 10 pacientes que recibieron esquemas que incluyeron MPC al final de su aplicación. Sucintamente, 8 pacientes mostraron la conversión del cultivo de esputo al cabo del período de observación, continuando tratamiento sin MPC en una segunda fase con el resto de los fármacos hasta completar los 2 años, mientras que 2 fallecieron: uno por agravamiento de su tuberculosis debido al fracaso terapéutico y la segunda por insuficiencia respiratoria secundaria a la destrucción pulmonar, pese a tener una buena evolución bacteriológica. No todos los pacientes han terminado su tratamiento a la fecha. Como datos preliminares, de los 8 que continuaron al final de la fase inicial de aplicación del MPC, se puede aportar que un paciente falleció por fallo hepatorrenal no atribuible a la TB (paciente trasplantada hepática), un caso fracasó al tratamiento, revirtiendo la conversión bacteriológica obtenida y de los 6 restantes, 3 terminaron el tratamiento con criterio de curación bacteriológica1, y 3 aún continúan en tratamiento con cultivos negativos hasta la fecha.

La farmacorresistencia en TB plantea un serio desafío terapéutico. Existen esquemas estandarizados para el tratamiento de la TB-MDR que incluyen como núcleo una FQ y un ISL, asociados a 2 fármacos bacteriostáticos orales y pirazinamida1,3. En tanto que para la TB pre-XDR y XDR se utiliza como tratamiento la mejor combinación de fármacos disponible basándose en las pruebas de sensibilidad, los antecedentes de tratamientos previos y la disponibilidad de fármacos. Los nuevos fármacos bedaquilina y/o delamanid son una opción terapéutica importante1, no disponibles todavía en Argentina en condiciones programáticas.

El M. tuberculosis es resistente a los antibióticos beta-lactámicos debido a que produce una beta-lactamasa de espectro extendido (BlaC), que es inhibida irreversiblemente por el clavulanato. Como la BlaC inhibe en menor medida al meropenem que a otros beta-lactámicos, la asociación de este con clavulanato puede resultar altamente bactericida, tanto sobre cepas sensibles como resistentes, incluyendo las no replicativas6.

En esta serie de pacientes utilizamos esquemas con MPC como parte de una fase inicial mínima de 6 meses, bajo régimen de internación. No observamos reacciones adversas atribuibles a MPC, pero su administración endovenosa prolongada es dificultosa, por lo que a dos pacientes se requirió colocarles un dispositivo de puerto implantado. La respuesta a esta fase inicial de tratamiento, cuyo núcleo fue principalmente Lzd-Mfx-MPC, fue favorable en 8 de 10 casos.

Concluimos que la administración del MPC, aunque dificultosa por su vía, sumada a otros fármacos del grupo V podría ser eficaz como una primera etapa de tratamiento de la TB pre-XDR y XDR.