La fibrosis pulmonar es la consecuencia de la acumulación descontrolada de matriz extracelular en el parénquima pulmonar que dificulta el intercambio de gases1–6. Cuando esta alteración afecta progresivamente a más unidades alvéolo-intersticiales, el pulmón pierde su estructura y función, lo que lleva a insuficiencia respiratoria y muerte1. El componente fibrótico está siempre presente en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedad provocada por una respuesta epitelial aberrante, pero aparece en una proporción variable en otras enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) como consecuencia de la falta de control de la respuesta inflamatoria exagerada durante el desarrollo de la enfermedad7. La existencia del componente fibrótico pulmonar se puede sospechar al identificar ciertas características clínicas y funcionales, signos radiológicos y/o histológicos específicos5–12 (tabla 1). Ante un paciente con EPID fibrótica las principales opciones diagnósticas son, además de la FPI: 1) neumonitis por hipersensibilidad fibrótica (NHf), 2) EPID fibrótica asociada a enfermedad autoinmune sistémica (EAS), principalmente artritis reumatoide y esclerosis sistémica; 3) EPID asociadas a la exposición de polvos inorgánicos (neumoconiosis), como la asbestosis; 4) neumonía intersticial no específica fibrótica (NINEf); 5) EPID no clasificable (EPIDnc)5–12. Aunque menos frecuentemente, otras EPID pueden presentar fibrosis pulmonar o evolucionar a ella (fig. 1). Para un diagnóstico de certeza y tratamiento óptimo inicial de cualquier EPID fibrótica, resulta indispensable la evaluación multidisciplinar con el análisis de los patrones radiológicos (± histológicos), y la evaluación rigurosa de causas o asociaciones mediante una anamnesis detallada y pruebas serológicas exhaustivas1. Si a pesar de ello la probabilidad o confianza diagnóstica no supera el 50% para una entidad específica, o no es posible realizar un diagnóstico provisional a través de las exploraciones necesarias por el estado clínico del paciente, el caso se cataloga como EPIDnc fibrótica, esto es, a una neumopatía intersticial difusa fibrótica que no se puede clasificar en ninguna entidad específica de acuerdo con las herramientas actuales utilizadas para el diagnóstico13.

Figura 1.

Porcentaje de casos con EPID no-FPI que presentan fibrosis pulmonar progresiva. La proporción de pacientes con EPID fibrótica en una unidad multidisciplinar EPID es variable. Sin embargo, la entidad más frecuente es la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), que és además siempre progresiva por naturaleza. En la presente gráfica se resume el rango de los porcentajes publicado hasta la actualidad en pacientes con diferentes tipos de EPID fibrótica no-FPI que progresan, entre las que se encuentra la neumonitis por hipersensibilidad fibrosante o crónica (NHf), las formas fibróticas de EPID asociada a enfermedad autoinmune sistémica (EPID-EAS), la neumonía intersticial no específica idiopática fibrosante (NINEf) y la EPID no clasificable. En el grupo de otras EPID que presentan fibrosis pulmonar progresiva destacan neumoconiosis (incluido asbestosis), sarcoidosis fibrosante, fibrosis pulmonar asociada a tabaco, y fibroelastosis pleuropulmonar. Otras entidades que pueden presentar esta característica, pero con menor frecuencia son neumonía organizativa criptogénica (NOC), neumonía intersticial aguda (NIA), neumonía intersticial inducida por fármacos o tras infección respiratoria (incluyendo COVID-19), o formas fibróticas de histiocitosis pulmonar de células de Langerhans (HPCL). Finalmente, las EPID monogénicas o hereditarias, todas ellas ultra-raras, pueden comenzar con fibrosis pulmonar entre los 20-50 años, progresar, y frecuentemente asociar alteraciones en otros órganos o sistemas.

(0.12MB).

Gracias a los avances en el estudio genético de las últimas 2 décadas se han identificado variantes genéticas que incrementan el riesgo o que, incluso por sí solas, pueden causar el desarrollo de fibrosis pulmonar (entre otras afectaciones orgánicas o tisulares) y que pueden heredarse, por lo que con frecuencia se presentan en un contexto familiar14. Entre ellas destacan el síndrome de Hermansky-Pudlak (albinismo y fibrosis pulmonar), síndromes teloméricos (disqueratosis congénita, enfermedades hematológicas y hepáticas, signos de envejecimiento prematuro, cáncer y fibrosis pulmonar), y aquellas provocadas por defectos del surfactante (enfermedad respiratoria en edad temprana, infecciones por déficit inmune, cáncer, proteinosis alveolar y fibrosis pulmonar).

En los últimos años se han utilizado diferentes términos para referirse a aquellos pacientes con EPID que presentan empeoramiento y progresión del componente fibrótico pulmonar; tales como EPID fibrótica progresiva, fenotipo fibrosante progresivo o fibrosis pulmonar progresiva (FPP). Consideramos que el término FPP sería el más apropiado ya que, de forma directa y simple, engloba la definición completa de esta condición, sin entrar en las posibles discrepancias científicas que el término «fenotipo» puede asociar. La FPP es una característica clínica evolutiva común para diferentes tipos de EPID fibrótica, no es pues un diagnóstico o entidad clínica per se5–14. Engloba a pacientes con FPI, el prototipo de FPP, pero también otras EPID fibróticas no-FPI que progresan a pesar del tratamiento instaurado en función del origen. El porcentaje de pacientes que presentan FPP para cada EPID fibrótica se desconoce, pero recientes estudios basados en estimaciones reportan gran variabilidad (2,2-28%), siendo más frecuente en EPIDnc fibrótica y menos común en sarcoidosis fibrosante7,12 (fig. 1). En la práctica clínica, nos referiremos a pacientes que presentan una EPID determinada que cumple criterios de FPP (p. ej.; paciente con NHf que cumple criterios de fibrosis pulmonar progresiva).

La FPI es progresiva e irreversible por naturaleza, con una supervivencia media estimada de 4-5 años desde el diagnóstico1. Tras más de 3 décadas de investigación traslacional, ha habido grandes avances en el conocimiento y manejo de esta enfermedad entre los que destacan1–4:

• 1)

  Identificación de mecanismos fibrogénicos susceptibles de ser regulados in vitro e in vivo, y desarrollo de nuevos fármacos que actúan sobre estos mecanismos patogénicos para inhibir la fibrosis2. Actualmente existen 2 fármacos anti-fibróticos indicados y aprobados para estos pacientes, nintedanib y pirfenidona, los cuales demostraron beneficio en ensayos clínicos controlados1.

• 2)

  Mejoras en el manejo clínico, incluyendo diagnóstico de certeza, identificación de factores de mal pronóstico, optimización del seguimiento y tratamiento integral1.

La FPP en EPID no-FPI comparte rasgos clínicos, pronósticos e incluso patogénicos con la FPI, por lo que muchos de los avances conseguidos en FPI se han aplicado a la FPP no-FPI9–13. De esta forma, los criterios de progresión de la fibrosis pulmonar, inicialmente evaluados y establecidos para FPI (descenso de la capacidad vital forzada [CVF] y difusión pulmonar de monóxido de carbono [DLCO], incremento de los signos fibróticos en la TCAR de tórax) también se han utilizado desde hace años en la práctica clínica para identificar progresión en otras EPID no-FPI5,6,8. La disminución de la CVF es un criterio de progresión y predictor de mortalidad validado en FPI y en otras EPID fibróticas, como la NHf10 y EPID fibrótica asociada a artritis reumatoide o esclerosis sistémica11.

Un estudio que comparó la evolución de pacientes en la rama placebo de los ensayos clínicos INPULSIS (pacientes con FPI) e INBUILD (pacientes con EPID fibróticas no-FPI en progresión) demostró que la tasa de caída anual de la CVF era muy similar (−221,0ml/año y−192,9ml/año, respectivamente; p=0,19), así como la proporción de pacientes que presentó deterioro >10 o >5% de la CVF a los 12 meses11. En este contexto, entidades como la NHf, EPID-EAS, la NINEf, entre otras, con potencial para mejorar o estabilizarse con el manejo apropiado, pueden presentar FPP a pesar del tratamiento anti-inflamatorio, inmunosupresor o eliminación del agente causal5–10 (fig. 1). La mitad de los pacientes con FPP incluidos en el ensayo clínico INBUILD presentaban NHf o FP-EAS.

La progresión de la fibrosis pulmonar o FPP puede evidenciarse en cualquier momento; puede observarse desde el diagnóstico, o bien el paciente puede presentar un curso estable o con cierta mejoría, y meses o años más tarde presentar progresión.

Aunque los criterios definitorios son motivo de debate en estos momentos y requerirán un consenso internacional, en términos generales la FPP se identifica cuando el paciente presenta como mínimo 2 de los siguientes cambios:

• 1)

  Empeoramiento de los síntomas respiratorios (tos/disnea), sin otra causa o disfunción añadida.

• 2)

  Disminución del 5-10% en la capacidad vital forzada (CVF, % absoluto) y/o disminución de ≥10% en la difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO, % absoluto).

• 3)

  Incremento de las imágenes radiológicas fibrosantes y/o aparición de imágenes que previamente no existían (fig. 2).

  
  

  Figura 2.

  Ejemplos radiológicos (TCAR tórax) de pacientes con EPID fibrótica no-FPI que presentan FPP durante el evolutivo clínico. 2.1) Paciente con neumonitis por hipersensibilidad diagnosticada en el 2017 que mostró al año una importante progresión de sus lesiones tomográficas y reducción funcional pulmonar. 2.2) Paciente con artritis reumatoidea asociado a EPID fibrótica (NIU) diagnosticada en el 2018 con progresión de la fibrosis en las tomografías al año, con incremento de síntomas respiratorios a pesar de encontrarse en remisión articular con metotrexate+abatacept. 2.3) Paciente con síndrome de Sjögren asociado a EPID fibrótica diagnosticada en el 2019 con progresión de las lesiones en la tomografía y disminución de función respiratoria al año a pesar de micofenolato mofetil+prednisona. 2.4) Paciente con fibrosis pulmonar secundaria a EPID no clasificable que presenta progresión de la fibrosis a los 24 meses del diagnóstico 2.5) Paciente con neumonitis por hipersensibilidad crónica fibrosante que empeora clínica y radiológicamente a pesar de evitar exposición, tratamiento corticoideo y micofenolato, tras 12 meses del diagnóstico.

  (0.78MB).

El período de seguimiento en el que estos cambios deben objetivarse para determinar FPP no está claramente establecido, y puede ser variable. En la mayoría de los casos el empeoramiento se consigna a los 6-12 meses, pero se debe resaltar que antes de este periodo puede existir progresión fibrótica. Lo importante es identificar este evento lo antes posible.

Identificar factores predictivos de FPP sigue siendo objeto de intensa investigación. En el momento del diagnóstico de la EPID no existen características que permitan identificar con precisión quién va a presentar FPP. Sin embargo, existen algunos rasgos clínicos y biológicos que se han asociado a un incremento de riesgo de progresión como son el tabaquismo activo, la presencia de un patrón de NIU radiológico o histológico, así como la existencia de agregación familiar en la historia clínica o la disfunción telomérica17,31–42.

El patrón de NIU consistente engloba la presencia de engrosamiento reticular de distribución subpleural, bronquiectasias de tracción y panalización, con mayor predominio en los lóbulos inferiores y escaso o ausente vidrio deslustrado1. Este patrón radiológico es característico en FPI, pero también se puede identificar en otras EPID fibróticas1. En casos con artritis reumatoide se ha demostrado que los pacientes que presentan NIU tienen más probabilidad de progresión y muerte31,32. Un estudio reciente que evaluó 1.330 pacientes con EPID fibrótica de diferente etiología, incluyendo NHf, EPID-EAS, FPI y EPIDnc, demostró que la existencia de panalización, presente en el 42,0, 41,9, 37,6 y 28,6%, respectivamente, se asociaba mayor mortalidad33. Por otro lado, hace algunos años se sugirió que la abundancia de focos fibroblásticos en la biopsia pulmonar, que son característicos en la NIU, pero también se pueden identificar en otros patrones histológicos como la NHf, podría ser un factor pronóstico34. Sin embargo, este hallazgo no ha sido rigurosamente confirmado35.

Se entiende como agregación familiar o fibrosis pulmonar familiar la existencia de 2 o más pacientes con fibrosis pulmonar en la misma familia, lo que se asocia con mayor probabilidad de alteraciones genéticas, disfunción telomérica y posibilidad de herencia de la enfermedad36. Los telómeros son complejos nucleoprotéicos localizados en los extremos cromosómicos que se acortan con cada división celular y su acortamiento progresivo se asocia con procesos de envejecimiento36–40. El acortamiento telomérico acelerado o prematuro contribuye al desarrollo de enfermedades degenerativas como la FPI36–38. Una reducción severa de la longitud telomérica se correlaciona con peor pronóstico en FPI, pero también en EPID no clasificable con rasgos autoinmunes (IPAF), EPID-EAS y NHf36–42. Además, la presencia de mutaciones en genes de telomerasa en pacientes con diferentes EPID fibróticas se correlaciona con un incremento de la mortalidad independiente de la etiología de la enfermedad de base38. En este contexto, un estudio reciente ha demostrado que pacientes con EPID fibrótica no-FPI y agregación familiar presentan una supervivencia similar a los pacientes con FPI, la cual es significativamente peor que en casos con EPID fibrótica no-FPI esporádicos17.

Actualmente solo somos capaces de identificar FPP durante el seguimiento, de forma que hay que esperar meses para diagnosticar la existencia de progresión de la enfermedad con la realización y comparación de las exploraciones funcionales y radiológicas pertinentes5. En este contexto, urge contar con biomarcadores que permitan reconocer que el paciente empeora de su fibrosis pulmonar justo en el momento que esto ocurre o, incluso, predecir aquellos casos con mayor riesgo al diagnóstico30. Datos analizados de cohortes de pacientes con FPP, la mayoría retrospectivas, con un número limitado de pacientes y sin validación amplia, han sugerido algunos marcadores séricos que podrían ser de ayuda para identificar pacientes con EPID fibrótica no-FPI con mayor riesgo de progresión (tabla 2)43–50. Un estudio reciente objetivó que los niveles séricos de Krebs von den Lungen-6 (KL-6), una glicoproteína localizada en las células del epitelio alveolar, se encuentran significativamente elevados en pacientes con diferentes EPID fibrosantes que presentan FPP y sugirió que un valor basal de KL-6≥800U/ml podría ser un indicador de riesgo independiente47. Otro estudio que evaluó pacientes con EPID asociada a esclerodermia también mostró mayor progresión funcional respiratoria en pacientes con valores elevados de KL-648. Por otro lado, niveles séricos de glicoproteína 4 del epidídimo (HE4) por encima de 238pmol/l se han asociado mayor mortalidad49. Asimismo, se han identificado niveles séricos bajos del receptor soluble de los productos finales de glicación (sRAGE) en NHf y FPI, lo que asocia mayor lesión epitelial alveolar y mayor progresión50.

Sin embargo, actualmente sigue sin existir un biomarcador sérico para el que se haya aprobado su uso clínico en FPP. Las actuales iniciativas y estudios multicéntricos internacionales en marcha darán robustez y validación a biomarcadores séricos que permitan identificar tempranamente o incluso predecir progresión biológica de la fibrosis pulmonar antes de observar progresión funcional o radiológica.

El manejo de la FPP representa un desafío clínico al ser la principal causa de muerte en estos pacientes. Es importante señalar que el tratamiento debe abordar a los pacientes de forma integral, teniendo en cuenta diferentes factores asociados al pronóstico (comorbilidades, estado físico y mental, vacunación y medidas de protección frente a infecciones respiratorias), así como las necesidades nutricionales y sociales, además del tratamiento farmacológico dirigido específicamente al proceso fibrótico2,6. Hasta la pasada década, la FPI no tenía tratamiento farmacológico2. El ensayo clínico PANTHER había confirmado que la terapia empírica con corticosteroides a dosis elevadas e inmunosupresores, utilizados previamente y durante años, no solo no era beneficioso, sino que además asociaba mayor morbimortalidad51. Por otro lado, 2 fármacos anti-fibróticos, pirfenidona y nintedanib, demostraron frenar significativamente el deterioro de la CVF a los 12 meses a través de ensayos clínicos y metaanálisis, y obtuvieron la indicación para esta enfermedad52,53. Nintedanib es un potente inhibidor tirosin-cinasa que reduce la síntesis de mediadores profibróticos como el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el derivado de plaquetas (PDGF) y el vascular endotelial (VEGF). Pirfenidona inhibe la producción de colágena y factores de crecimiento pro-fibróticos como el transformador-beta (TGF-beta) y el PDGF52,53.

Posteriormente, se investigó la eficacia y seguridad de estos fármacos en pacientes con EPID fibrótica no-FPI que presentaban progresión a pesar de las medidas terapéuticas previamente adoptadas de acuerdo a la etiología del padecimiento. En este contexto, el ensayo clínico fase III INBUILD, randomizado (1:1), doble ciego, con nintedanib 150mg/12h, evaluó 663 pacientes con EPID fibrótica no-FPI, de diferentes continentes y etnias, que habían progresado en cualquier momento dentro de los 24 meses anteriores a la inclusión54. Los pacientes fueron estratificados en función de la existencia de patrón NIU radiológico. Nintedanib demostró una disminución significativa de la progresión a los 12 meses, de acuerdo a la tasa anual de reducción de la CVF, tanto en la población global (−80,8ml con nintedanib versus−187,8ml con placebo) como en el subgrupo con NIU radiológica (−82,9ml con nintedanib versus−211,1ml con placebo). Posteriores análisis post hoc de los resultados en función del tipo de EPID diagnosticada, observaron que este enlentecimiento de la progresión. aunque variable, era independiente del tipo de EPID fibrótica evaluada55. Por otro lado, la eficacia y la seguridad de pirfenidona ha sido también investigada en EPID fibrótica no-FPI progresiva56,57. Un ensayo clínico fase II randomizado, que incluyó 253 pacientes con EPID no clasificable progresiva, evaluó el efecto de pirfenidona a los 6 meses56. Aunque el objetivo principal, cambio de la CVF (ml) medida a través de un espirómetro domiciliario, no mostró diferencias significativas, tanto el deterioro de la CVF% como de la DLCO% medidos en el hospital (objetivos secundarios) sí fueron significativamente menores en el grupo que recibió pirfenidona56. Por otro lado, aunque el ensayo clínico randomizado fase IIb RELIEF finalizó precozmente, finalmente evaluó 127 pacientes con NHf, FP-EAS, asbestosis o NINEf que cumplían criterios de FPP, y mostró menor deterioro de la CVF en el grupo que recibió pirfenidona (p=0,043), y este efecto se mantuvo en cada una de las EPID analizadas57. Por lo tanto, en FPP, tanto FPI como EPID fibrótica no-FPI, el tratamiento anti-fibrótico reduce su progresión. En cuanto al manejo farmacológico de comorbilidades, un porcentaje no despreciable de pacientes con FPP desarrollan hipertensión arterial pulmonar (HAP), lo que se asocia a disminución en la calidad de vida y mortalidad temprana58. En este contexto, un reciente ensayo clínico aleatorizado, incluyendo 326 pacientes con fibrosis pulmonar y HAP severa, evaluó el efecto de treprostinil inhalado (análogo de la prostaciclina)59. La inhalación de treprostinil durante 16 semanas mejoró la capacidad de ejercicio (metros caminados en el test de marcha de 6min), y disminuyó el riesgo de empeoramiento clínico y exacerbaciones59.

En la actualidad existen varios ensayos clínicos planeados o en curso con diferentes fármacos en combinación terapéutica para FPP (tabla 3)60.