Alrededor del 70% de los pacientes con EPOC tienen obstrucción del flujo de aire entre leve-moderada (FEV1≥50%), con pocos síntomas respiratorios7–10. Existe limitada información sobre la medicación inhalada en etapas iniciales o enfermedad leve. Solo 2 ensayos clínicos controlados (ECA) en pacientes con obstrucción leve-moderada, evaluaron los beneficios del tratamiento con broncodilatadores (BD) de acción larga vs. placebo: uno con tiotropio11 y otro con la combinación β2-agonistas de acción larga más corticoides inhalados (LABA/CIS)12. El tiotropio mostró mejoría en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), calidad de vida, frecuencia de exacerbaciones y caída de la función pulmonar11. En EPOC leve usualmente se recomienda el uso de cualquier BD por lo que sería importante analizar si se justifica usar un BD de acción larga en lugar de acción corta en estos pacientes.

Se capturaron 485 referencias (MeSH: 465; Trip Database: 20), seleccionando 2 revisiones sistemáticas para responder la pregunta13,14.

En términos de eficacia, una revisión sistemática que compara tiotropio vs. ipratropio (SAMA) en pacientes con obstrucción moderada-grave, muestra mayor beneficio del tiotropio en la función pulmonar (incremento FEV1: 109ml; IC 95%: 80-137ml), calidad de vida (diferencia SGQT: −3,3; IC 95%: 0,97-5,63), menores hospitalizaciones (OR: 0,34; IC 95%: 0,15-0,76) y exacerbaciones (OR: 0,71; IC 95%: 0,52-0,95)13. Otra revisión sistemática que comparó ipratropio y LABA14 en pacientes con obstrucción moderada-grave, mostró mayores beneficios del salmeterol sobre el (FEV1: 60ml; IC 95%: 110-0ml) y el flujo pico matutino (−10,96lit/min; IC 95%: −16,09 a −5,83), sin diferencia en calidad de vida, exacerbaciones, medicación de rescate, capacidad de ejercicio o síntomas. El uso de formoterol comparado con ipratropio parece mostrar mejoría en el flujo pico matutino sin diferencia en el FEV1, calidad de vida, disnea o capacidad de ejercicio.

En términos de seguridad, el estudio que compara ipratropio vs. tiotropio mostró menos eventos adversos serios (OR: 0,50; IC 95%: 0,34-0,73) y eventos de la enfermedad con el tiotropio (OR: 0,59; IC 95%: 0,41-0,85), sin diferencias en mortalidad13. No se encontraron estudios comparativos de monoterapia con BD de acción larga vs. β2-agonistas de acción corta (SABA), ni estudios comparativos entre BD de acción corta vs. larga en pacientes con obstrucción leve.

No hay evidencia disponible que compare el uso de BD de acción corta y larga en pacientes con EPOC y obstrucción leve. Los estudios comparativos capturados en la búsqueda y selección de la evidencia son en pacientes con obstrucción moderada-grave. Estos muestran que, en términos de eficacia, tiotropio y LABA comparados con ipratropio tienen mayores beneficios en función pulmonar. Tiotropio, además, mostró mayores beneficios sobre disnea, exacerbaciones y calidad de vida con mejor perfil de seguridad.

A partir de estos hallazgos solamente se puede recomendar el uso de LABA o tiotropio sobre ipratropio en EPOC con obstrucción moderada-grave en términos de disnea, calidad de vida y función pulmonar, y de tiotropio sobre ipratropio en términos de mejoría de exacerbaciones y hospitalizaciones.

La monoterapia con LAMA produce beneficios sobre la disnea, calidad de vida, frecuencia de exacerbaciones y hospitalizaciones15–18. También se reporta reducción de exacerbaciones, mejoría en la calidad de vida y función pulmonar con LABA/CIS19 y la terapia LABA/LAMA18,20–29. Surge la pregunta sobre si existen diferencias entre estos tratamientos.

Se capturaron 238 referencias (MeSH: 230; Trip Database: 8), seleccionando 4 revisiones sistemáticas para contestar la pregunta30,32–34.

En términos de eficacia, una revisión sistemática que compara fluticasona/salmeterol vs. tiotropio en pacientes con obstrucción moderada-grave, muestra resultados similares en la frecuencia de exacerbaciones, ingresos hospitalarios por exacerbaciones y calidad de vida30. Sin embargo, el número de abandonos en un estudio incluido fue alto con desequilibrio entre ambos grupos, sin seguimiento de los pacientes luego del abandono, lo que limita parcialmente la aplicabilidad de sus resultados31.

Otra revisión sistemática en pacientes con obstrucción moderada-grave mostró mejoría modesta (sin relevancia clínica) del LABA/CIS (fluticasona/salmeterol) comparada con tiotropio en el FEV1 pre-BD (cambio 60ml), medicación de rescate y calidad de vida (St. George's Respiratory Questionnaire-SGRQ –2,07 unidades)32.

Una revisión sistemática compara la efectividad de LABA/LAMA con LABA/CIS (fluticasona/salmeterol) en pacientes con EPOC en su mayoría moderada-grave33. La terapia LABA/LAMA mostró mayores beneficios en función pulmonar (FEV1 valle [MD 80ml]) y riesgo de exacerbaciones (OR: 0,82). No hubo diferencia en calidad de vida (puntaje total del SGRQ); sin embargo, se observó que con LABA/LAMA, se alcanzó con mayor frecuencia la diferencia clínica mínima de 4 puntos comparado con fluticasona/salmeterol (OR: 1,25)33.

Otra revisión sistemática y metaanálisis en pacientes con EPOC moderada-muy grave, mostró mayores beneficios de LABA/LAMA en la función pulmonar (FEV1 valle [MD 80ml]), riesgo de exacerbaciones moderadas-graves (RR: 0,82) y medicación de rescate (−0,18puff/día) comparada con LABA/CIS (fluticasona/salmeterol)34. No hubo diferencia en calidad de vida ni gravedad de la disnea entre las terapias.

En seguridad, las revisiones sistemáticas muestran aumento del riesgo de neumonía y efectos adversos serios con fluticasona/salmeterol vs. tiotropio o LABA/LAMA33.

En términos de eficacia en pacientes con EPOC moderada-grave, tiotropio y fluticasona/salmeterol son similares. LABA/LAMA tiene mayores beneficios sobre función pulmonar y riesgo de exacerbaciones comparada con fluticasona/salmeterol. En seguridad, existe evidencia de mayor riesgo de neumonía con fluticasona/salmeterol vs. tiotropio y LABA/LAMA.

Evidencia ALTA para el uso de tiotropio o LABA/CIS (fluticasona/salmeterol) en términos de disnea, función pulmonar, calidad de vida, frecuencia de exacerbaciones y hospitalizaciones en pacientes con EPOC moderada-grave.

Recomendación FUERTE para preferir tiotropio sobre fluticasona/salmeterol, por riesgo aumentado de neumonía.

Evidencia ALTA y recomendación FUERTE para uso de LABA/LAMA sobre LABA/ICS (fluticasona/salmeterol), para mejorar función pulmonar y frecuencia de exacerbaciones, con menor riesgo de neumonías en pacientes con EPOC moderada-muy grave.

La asociación LABA/LAMA/CIS puede disminuir el riesgo de exacerbaciones, hospitalizaciones y costos de salud, en pacientes con EPOC con obstrucción moderada-muy grave35,36. Persiste la controversia sobre la eficacia y seguridad de la triple terapia en dosis fija o combinando diferentes dispositivos (LABA/CIS+tiotropio o LABA/CIS+glicopirronio), comparado con LAMA, LAMA/CIS o LABA/LAMA.

Se capturaron 193 referencias (MeSH: 181; Trip Database: 12), seleccionando 2 revisiones sistemáticas37,38 y 5 ECA3,4,39–41 para responder la pregunta.

Una revisión sistemática, mostró mayores beneficios con la triple terapia (LABA/CIS+tiotropio) en las admisiones hospitalarias por todas las causas (reducción de riesgo: 39%; OR: 0,61; IC 95%: 0,40-0,92), calidad de vida (diferencia SGRQ: −3,46; IC 95%: −5,05 a −1,87) y función pulmonar (FEV1 pre-dosis: 60ml; IC 95%: 40-80ml de 3-6 meses) comparado con tiotropio en pacientes con EPOC moderada-muy grave; sin diferencias en mortalidad o frecuencia de exacerbaciones37. Similares resultados fueron reportados por otra revisión sistemática y metaanálisis38. Tres ECA en pacientes con FEV1<50% e historia de exacerbaciones, evaluaron la efectividad y seguridad de la dosis fija (dipropionato de beclometasona+fumarato de formoterol+glicopirronio [BDP/FF/GLY]) comparada con tiotropio39; con BDP/FF41 y con indacaterol+glicopirronio4. La terapia BDP/FF/GLY comparado con tiotropio, mostró mayores beneficios en la frecuencia de exacerbaciones moderadas-graves (RR: 0,80; IC 95%: 0,69-0,92), función pulmonar (FEV1 pre-dosis diferencia: 61ml; IC 95%: 37-86ml), calidad de vida (respondedores SGRQ: 1,33; IC 95%: 1,10-1,59) y reducción de medicación de rescate39. Comparada con BDP/FF mostró mayores beneficios en función pulmonar a 26 semanas (FEV1 pre-dosis diferencia: 81ml; IC 95%: 52-109ml), reducción del 23% de exacerbaciones moderadas-graves (RR: 0,77; IC 95%: 0,65-0,92), calidad de vida (respondedores) a las 52 semanas (SGRQ, OR: 1,33; IC 95%: 1,06-1,66), sin diferencias en la gravedad de la disnea41. La terapia BDP/FF/GLY comparado con indacaterol/glicopirronio mostró mayores beneficios en la frecuencia de exacerbaciones moderadas-graves (RR: 0,85; IC 95%: 0,72-0,99); no hubo diferencias en función pulmonar ni calidad de vida4.

Dos ECA compararon la terapia fija furoato de fluticasona/umeclidinium/vilanterol (FFL/UMEC/VI) con (budesonida/formoterol [BUD/FF])40, FFL/VIy UMEC/VI3 en pacientes sintomáticos con obstrucción moderada-muy grave e historia de exacerbaciones. La triple terapia comparada con BUD/FF mostró mayores beneficios sobre la función pulmonar (FEV1 valle: diferencia 171ml; IC 95%: 148-194, a favor de FFL/UMEC/VI), calidad de vida (diferencia SGRQ: −2,2; IC 95%: −3,5 a −1, a favor de FFL/UMEC/VI) y la frecuencia de exacerbaciones moderadas-graves (reducción 35%; IC 95%: 14-51%). Un subanálisis40, muestra similares beneficios con FFL/UMEC/VIsobre BUD/FF en pacientes sintomáticos independientemente de la gravedad de la EPOC o el tratamiento previo. Uno de los estudios3 mostró mayores beneficios con FFL/UMEC/VI sobre la frecuencia de exacerbaciones moderadas-graves, comparada con FFL/VI (RR: 0,85; IC 95%: 0,80-0,90%, diferencia 15%) y UMEC/VI (RR: 0,75; IC 95%: 0,70-0,81, diferencia 25%) independiente del recuento de eosinófilos en sangre; aunque hubo una reducción mayor del riesgo en pacientes con eosinófilos >150cél/μl. También mostró mayores beneficios en la función pulmonar (FFL/UMEC/VI vs. FFL/VI, FEV1-valle diferencia: 97ml; IC 95%: 85-109ml y FFL/UMEC/VIvs. UMEC/VI, FEV1-valle diferencia: 54ml; IC 95%: 39-69ml) y calidad de vida (SGRQ, FFL/UMEC/VI vs. FFL/VIdiferencia −1,8; IC 95%: −2,4 a −1,1 y FFL/UMEC/VI vs. UMEC/VI −1,8; IC 95%: −2,6 a −1,0). En seguridad, la triple terapia en diferentes dispositivos no mostró diferencias con tiotropio en aparición de efectos adversos37,38. Con BDP/FF/GLY, se reportó incidencia de neumonía en un pequeño grupo de pacientes (BDP/FF/GLY 2% vs. tiotropio 1%)40. No hubo diferencias en incidencia de neumonía entre BDP/FF/GLY comparada con BDP/FF41 o indacaterol/glicopirronio4; sin embargo, el riesgo de neumonía con diagnóstico médico con FFL/UMEC/VI fue mayor comparada con UMEC/VI (HR: 1,52; IC 95%: 1,22-1,92)3.

En pacientes con EPOC sintomáticos con obstrucción grave-muy grave e historia de exacerbaciones, en términos de eficacia, la triple terapia muestra mayores beneficios sobre función pulmonar, calidad de vida y riesgo de exacerbaciones vs. tiotropio y LABA/CIS. La triple terapia comparada con LABA/LAMA muestra mayores beneficios sobre el riesgo de exacerbaciones moderadas-graves. La combinación FFL/UMEC/VI comparada con FFL/VI y UMEC/VI muestra mayores beneficios sobre la frecuencia de exacerbaciones moderadas-graves, independiente del recuento de eosinófilos en sangre; aunque este es mayor en pacientes con recuento >150cél/μl. El riesgo de neumonía es mayor en las terapias con CIS.

Evidencia ALTA y recomendación FUERTE para uso de triple terapia en pacientes con EPOC sintomáticos con obstrucción grave-muy grave y riesgo de exacerbaciones, para mejorar función pulmonar, calidad de vida y disminuir riesgo de exacerbaciones.

El uso de CIS solo o asociado a LABA ha mostrado beneficios en pacientes con EPOC como reducción de exacerbaciones y mejoría del deterioro del estado de la salud42,43.

Estos desenlaces deben ser analizados según el balance riesgo/beneficio, en particular el riesgo de neumonías descrito con los CIS.

Surge la necesidad de definir el subgrupo de pacientes con EPOC que más se beneficia del CIS, enfocado en la reducción del riesgo de exacerbación.

Se capturaron 338 referencias (MeSH: 246; Trip Database: 92) seleccionando 3 revisiones sistemáticas33,44,45 y 2 ECA3,46 para responder la pregunta.

Una revisión sistemática que compara la eficacia de cualquier dosis o tipo de CIS con placebo en pacientes con EPOC moderada-grave mostró que los CIS redujeron la tasa de exacerbaciones (−0,26 exacerbaciones paciente/año, IC 95%: −0,37 a −0,14)44. Otra revisión sistemática que comparó la eficacia de LABA/CIS (principalmente fluticasona/salmeterol) con monoterapia de CIS en pacientes con EPOC leve-grave mostró reducción en la frecuencia de exacerbación con LABA/CIS (RR: 0,91; IC 95%: 0,85-0,97)45. Dos ECA de fluticasona/salmeterol incluidos en esta revisión mostraron que las exacerbaciones que requerían esteroides orales se redujeron con fluticasona/salmeterol y otro no encontró diferencia en la tasa de hospitalizaciones45. Una revisión sistemática que comparó la efectividad de LABA/LAMA con LABA/CIS (fluticasona/salmeterol) en pacientes con EPOC en su mayoría moderada-grave mostró mayores beneficios de LABA/LAMA sobre el riesgo de exacerbaciones (OR: 0,82; IC 95%: 0,70-0,96). Los estudios incluidos en el análisis eran heterogéneos con período de observación menor de un año y la mayoría incluyeron pacientes con EPOC moderada-grave, sin exacerbaciones recientes33.

Un ECA que comparó FFL/UMEC/VI con FFL/VI y UMEC/VI3 en pacientes con obstrucción moderada-muy grave e historia de exacerbaciones mostró mayores beneficios de FFL/UMEC/VI sobre frecuencia de exacerbaciones moderadas-graves, comparado con FFL/VI (RR: 0,85; IC 95%: 0,80-0,90%; diferencia 15%) y UMEC/VI (RR: 0,75; IC 95%: 0,70-0,81; diferencia 25%) independiente del recuento de eosinófilos en sangre, aunque hubo una mayor reducción en los pacientes con recuento >150cél/μl.

Otro ECA evaluó el efecto de intensificar la terapia LABA/CIS (budesonida/formoterol) en pacientes moderados-muy severos, al inicio de infección del tracto respiratorio superior sobre la incidencia de exacerbación46. La incidencia de exacerbaciones fue similar entre el grupo de budesonida/formoterol intensificada y placebo (14,6 vs. 16,2%; HR: 0,77; IC 95%: 0,46-1,33), sin embargo, el riesgo de exacerbaciones graves se redujo el 72% (HR: 0,28; IC 95%: 0,11-0,74) con la terapia intensificada. En el subgrupo de pacientes con enfermedad más grave se observó reducción significativa del riesgo de cualquier exacerbación.

En términos de seguridad, las evidencias indican que las terapias que incluyen CIS se asocia con mayor frecuencia de efectos adversos serios particularmente aumento del riesgo de neumonía3,33,44.

En términos de eficacia el uso de CIS a largo plazo muestra beneficio sobre el riesgo de exacerbaciones en pacientes con EPOC moderada-grave el cual es mayor en aquellos con recuento elevado de eosinófilos en sangre. Este beneficio debe confrontarse con el incremento del riesgo de neumonías.

Evidencia Moderada y Recomendación Fuerte para uso de CIS en pacientes con EPOC moderada-grave con historia de exacerbación y recuento elevado de eosinófilos en sangre en términos de disminución del riesgo de exacerbaciones.

El sobreuso de CIS en EPOC es una práctica común47–49 a pesar de estar su uso usualmente reservado para pacientes con alto riesgo de exacerbaciones (un tercio de la población total)50,51. El uso a largo plazo de CIS se asocia con aumento del riesgo de eventos adversos, particularmente el de neumonía42,52. Es necesario identificar aquellos pacientes con baja probabilidad de beneficio de CIS en quienes sea seguro retirarlos.

Se capturaron 588 referencias (MeSH: 247; Trip Database: 341) seleccionando un metaanálisis53 y 2 ECA54,55 para responder la pregunta.

Un metaanálisis que incluye ECA y estudios observacionales de vida real en pacientes con obstrucción moderada-muy grave, no mostró aumento del riesgo general de exacerbaciones con el retiro del CIS (OR: 1,03; IC 95%: 0,95-1,12; p>0,05), pero se incrementó el de exacerbación moderadas-graves (2,4 y 33,6%, respectivamente), y acortó el tiempo hasta la primera exacerbación (p<0,05) en los pacientes que suspendieron el CIS. El retiro del CIS también se asoció con empeoramiento de la función pulmonar (FEV1: −30ml) y calidad de vida (+1,24 unidades SGRQ), sin alcanzar la diferencia clínica mínima importante53.

Un ECA evaluó la eficacia y seguridad del retiro abrupto del CIS de la triple terapia a largo plazo en pacientes con EPOC, no exacerbadores frecuentes con FEV1 entre 40-80%54. Los pacientes fueron aleatorizados, a continuar con fluticasona/salmeterol+tiotropio o recibir indacaterol/glicopirronio. No se observó diferencias en la frecuencia de exacerbaciones moderadas-graves (0,52 vs. 0,48) (RR: 1,08; IC 95%: 0,83-1,40) ni del tiempo hasta la primera exacerbación moderada-grave entre los grupos (HR: 1,11; IC 95%: 0,85-1,46)54. El retiro del CIS se asoció con discreta reducción del FEV1 valle: −26ml (IC 95%: −53 a 1ml)54. Los pacientes con recuento de eosinófilos en sangre ≥300cél/μl presentaron mayor deterioro de la función pulmonar e incremento del riesgo de exacerbación (RR: 1,86; IC 95%: 1,06-3,29). Los eventos adversos fueron similares entre los grupos54. Otro ECA evaluó los cambios en la inflamación de las vías respiratorias después de retirar la fluticasona en pacientes con EPOC moderada-grave que recibían esta medicación a largo plazo55. La interrupción de la fluticasona indujo aumento de los linfocitos T bronquiales, mastocitos, y varios tipos de células en esputo (recaída en la producción de células inflamatorias), que se acompañó de mayor deterioro de la función pulmonar55. Los resultados sugieren que la inflamación de las vías respiratorias se suprime durante el tratamiento con fluticasona, pero los efectos antinflamatorios no se mantienen después de su retiro55

En EPOC con bajo riesgo de exacerbación, obstrucción moderada-grave y recuento de eosinófilos en sangre <300cél/μl se puede retirar abruptamente el CIS sin incrementar el riesgo de exacerbación ni afectar a la función pulmonar. En pacientes con alto riesgo de exacerbaciones y obstrucción moderada-grave, no se deben retirar CIS por incremento del riesgo de exacerbación y deterioro de la función pulmonar.

Evidencia Moderada y Recomendación Fuerte para retiro del CIS en EPOC con bajo riesgo de exacerbaciones, obstrucción moderada-grave y recuento de eosinófilos <300cél/μl en sangre.