El reclutamiento de pacientes se realizó desde enero hasta marzo de 2013 desde la consulta externa de la Unidad de Trastornos Respiratorios del Sueño. En la visita inicial se recogieron datos correspondientes a la historia clínica del paciente relacionados con la presencia de trastornos del sueño (roncopatía crónica, apneas presenciadas, valoración de hipersomnia mediante el test de Epworth y antecedentes cardiovasculares), así como parámetros antropométricos como el índice de masa corporal y el perímetro del cuello. Posteriormente se realizaron el estudio de sueño y pruebas funcionales respiratorias. Fueron excluidos del estudio los pacientes con insuficiencia respiratoria diurna, insuficiencia cardiaca grave y en tratamiento con CPAP, oxigenoterapia domiciliaria o ventilación mecánica no invasiva, así como aquellos con antecedente de arritmia ya conocida. Se excluyeron igualmente los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva subyacente, en los que se ha descrito asociación independiente con una VFC alterada, para así evitar el sesgo en las medidas obtenidas derivado de la presencia de overlap syndrome. En ausencia de criterios de exclusión, los pacientes consecutivos diagnosticados de SAHS severo se incluyeron prospectivamente en el estudio, previa firma de consentimiento informado. El estudio recibió la aprobación del Comité Ético de nuestra institución.

El estudio de sueño se llevó a cabo mediante poligrafía respiratoria vigilada (eXea series 5; Bitmed, Zaragoza, España). Se realizó la lectura manual de los registros aplicando la definición de eventos respiratorios según las guías de la Academia Americana del Sueño. El promedio de apneas e hipopneas por hora se identificó como índice apnea-hipopnea. El porcentaje nocturno de tiempo con saturación de oxígeno<90% se identificó como CT90%. Siguiendo las recomendaciones de la última Normativa SEPAR se indicó tratamiento con CPAP a los pacientes con índice apnea-hipopnea ≥ 30/h, aun en aquellos con escasa sintomatología21.

Se inició tratamiento con CPAP con una presión empírica de 8 cmH2O durante un mes, y posteriormente, una vez la tolerancia al tratamiento fue considerada adecuada, se realizó titulación de presión óptima con auto-CPAP (S9 AutoSet, ResMed)22.

La evaluación cardiológica incluyó la realización de un ECG de 12 derivaciones, un estudio ecocardiográfico 2-D y un registro Holter de 24 horas (Cardioscan II®, DM Software, Nevada, EE. UU.) previo al inicio de tratamiento con CPAP y al año del mismo. En dicho registro se investigaron la incidencia de arritmias auriculares y ventriculares con potencial impacto sobre la morbimortalidad cardiovascular, incluidos latidos extrasistólicos ventriculares (EEVV) frecuentes (> 1% de los latidos totales), rachas de taquicardia auricular (TA)/ventricular (TV) sostenidas o no sostenidas (< 30 segundos de duración) y episodios de fibrilación auricular (FA). Se excluyeron del análisis las arritmias cuyo impacto deletéreo sobre el pronóstico cardiovascular es nulo, incluidas la extrasistolia auricular y las taquicardias paroxísticas supraventriculares por reentrada auriculoventricular. Se calculó el número total de episodios y latidos de TA/FA y TV antes y tras un año desde el inicio de CPAP. Los pacientes en FA permanente o con EEVV excesivamente frecuentes (> 20% de los latidos totales) fueron excluidos para evitar sesgos en el análisis de VFC derivados de la ausencia de ritmo sinusal normal.

Mediante registro Holter se determinaron la evolución durante las 24 horas (y de forma separada durante los periodos de vigilia y sueño) de la FC media y de la VFC. La VFC, más que la FC media (sujeta a una alta variabilidad intra- e interindividual), es un indicador del estado de la respuesta de la FC al sistema nervioso autonómico vagal (que disminuye la FC) y/o simpático (aumenta la FC). Por tanto, unos parámetros alterados de VFC son indicativos de una respuesta autonómica alterada. Se determinaron los siguientes parámetros de VFC: desviación estándar de los intervalos NN (latidos normales, SDNN), desviación estándar del intervalo NN promedio (SDANN), promedio de la desviación estándar en 5 minutos del intervalo NN (SDNN index), raíz cuadrada de las diferencias entre intervalos NN sucesivos (r-MSSD), la proporción derivada de dividir el NN50 por el número total de intervalos NN (pNN50), el valor absoluto de los componentes de muy baja (VLF), baja (LF) y alta frecuencia (HF) del espectro total de FC, y el ratio LF/HF6. A modo de simplificación, expresión de la modulación parasimpática o vagal de la FC son esencialmente los parámetros r-MSSD, HF y LF/HF, siendo más indicativo de la modulación simpática de la FC el parámetro LF6.

Las medidas obtenidas de VFC se compararon con los valores de referencia previamente establecidos en una población adulta sana23.

Se realizó seguimiento a los 6 y 12 meses tras inclusión en el estudio, mediante visita y ECG de 12 derivaciones. Se desaconsejó durante el estudio el uso de fármacos con potencial influencia en la VFC y carga arrítmica, incluidos los betabloqueantes o betamiméticos y los fármacos antiarrítmicos. Durante el seguimiento se computó la adherencia al tratamiento con CPAP mediante monitorización telemétrica. Se excluyeron del estudio los pacientes con cumplimiento medio de CPAP inferior a 3 horas y a 4 horas durante la realización del registro Holter.

Los cambios asociados al uso de CPAP en incidencia de arritmias y VFC se analizaron mediante test t para variables dependientes apareadas. Debido a su distribución no normal, se realizó transformación logarítmica de los parámetros VFC VLF, LF y HF8. Para el análisis comparativo de los valores de VFC obtenidos con los de referencia se realizó test t para variables independientes23. Las variables categóricas se compararon mediante test de Fisher. Los análisis se realizaron con el paquete estadístico SPSS 18.0.

Veintiséis pacientes fueron finalmente incluidos, previa exclusión de dos pacientes en los que no se obtuvo una adherencia adecuada a la CPAP. Las características de la población a estudio se describen en la tabla 1. A destacar, a pesar de que la mayoría de los pacientes tenían hipertensión (17 pacientes), solo una minoría presentaba cardiopatía subyacente (2 pacientes con enfermedad coronaria). Ninguno de los pacientes estuvo bajo tratamiento antiarrítmico, betabloqueante ni betamimético durante el periodo de estudio, a excepción de los 2 pacientes con enfermedad coronaria, que recibían betabloqueantes. En 8 pacientes, el CT90% fue llamativamente elevado (> 30%).

La fracción de eyección ventricular izquierda fue de 62±2%, con un diámetro auricular izquierdo de 40±5mm y una presión sistólica pulmonar estimada de 30±4mmHg.

El tiempo de uso de CPAP fue de 6,6±1,8 horas durante el registro Holter y de 5,3±2 horas durante el periodo de estudio.

En comparación con los valores de referencia, los parámetros comparables fueron menores en nuestra población, incluyendo el SDNN (p=0,003), SDANN (p=0,017), LF (p<0,001) y HF (p<0,001), y a excepción del rMSSD (p=0,13). Tras el uso de CPAP, ninguno de estos parámetros revirtió por completo a la normalidad respecto a estos valores de referencia (p=0,009, p=0,02, p<0,001 y p<0,001; respectivamente), aunque solamente el HF permaneció por debajo de su esperado punto inferior de corte (1,96 veces la desviación estándar, p<0,001).

Tras inicio de CPAP, solo se observó mejoría de los parámetros rMSSD (p=0,047), LF (p=0,049) y HF (p=0,025) y exclusivamente durante la vigilia, sin efecto significativo durante el periodo de descanso nocturno ni de otros parámetros (figs. 1 y 2).

Figura 1.

Evolución de los parámetros de VFC de dominio de tiempo antes y tras inicio de tratamiento con CPAP.

*p<0,05 comparando antes y tras un año de uso de CPAP.

(0.15MB).

Figura 2.

Evolución de los parámetros de VFC de dominio de frecuencia antes y tras inicio de tratamiento con CPAP.

*p<0,05 comparando antes y tras un año de uso de CPAP.

(0.17MB).

Por lo tanto, el uso de CPAP no modificó ninguno de los parámetros de VFC durante el sueño, a pesar de una adecuada adherencia a esta terapia.

La FC promedio durante la inclusión fue 80±9 lpm, y disminuyó de forma marginalmente significativa tras un año de CPAP a 77±11 lpm (p=0,05).

No se registraron episodios sostenidos de TA ni TV, ni tampoco de FA. Los hallazgos consistieron esencialmente en EEVV ocasionales, episodios no sostenidos de TA y (en solo 2 pacientes) TV, y taquicardia sinusal inapropiada (tabla 2).

El tratamiento con CPAP se asoció a una reducción en el número de pacientes con TA no sostenida (de 8 a 1, p=0,024) y en el número total de latidos de TA (p=0,026). Por el contrario, el número de EEVV no disminuyó de forma significativa (p=0,44).

En dos pacientes se registraron episodios de bloqueo auriculoventricular de segundo grado. El uso de CPAP revirtió en ambos pacientes la alteración de la conducción y en ninguno de ellos fue necesaria la implantación de marcapasos. En dos pacientes adicionales se registró disfunción sinusal no severa, que revirtió en uno de ellos tras CPAP, no requiriendo marcapasos en ninguno.

Los pacientes mayores de 50 años (n=17) presentaron valores basales de VFC más alterados que los más jóvenes (p<0,05) y presentaron una más significativa mejoría de los parámetros de dominio de frecuencia (VLF, LF y HF) durante las horas de vigilia en comparación a los menores de 50 años (p<0,05). No se demostró influencia de la edad en la incidencia de arritmias ni en el impacto de la CPAP sobre la misma. La prevalencia de HTA fue superior en pacientes con edad>50 años (14/17 vs. 3/9 pacientes, p=0,03), y con ello los pacientes hipertensos tendieron a partir de valores de VFC más alterados y a presentar mayor mejoría de los mismos tras CPAP (p<0,05). No se observaron diferencias en la VFC y la incidencia de arritmias ni en el impacto de la CPAP sobre las mismas según el sexo, IMC o presencia de DM.

Es interesante resaltar que ninguno de los parámetros de dominio de tiempo mejoró tras CPAP, con la única excepción del rMSSD (considerado un equivalente del HF). La razón de esta aparente ausencia de efecto sobre los parámetros de dominio de tiempo podría radicar en que, por un lado, estos parámetros son menos específicos de la actividad simpática o parasimpática. Por otro lado, estas medidas utilizan un espectro posiblemente inadecuado (excesivo) de latidos durante el registro Holter como para analizar el impacto de esta terapia en la VFC6.

La falta de efecto de la CPAP sobre los parámetros HF y LF (los más representativos de la modulación parasimpática y simpática, respectivamente) durante el descanso nocturno, justo cuando actúa esta terapia podría considerarse sorprendente y merece ser discutido. Los parámetros HF y LF analizan solamente los extremos inferior y superior del espectro de FC, incorporando por tanto una proporción modesta del número total de latidos. Este número de latidos es todavía menor durante el sueño, cuando los cambios abruptos y extremos de FC son menos habituales. Como consecuencia de esta condición fisiológica, la VFC durante el sueño (y por ende los parámetros HF y LF) es menor que durante la vigilia. Los pacientes con SAHS tienen un tono simpático anormalmente elevado durante el sueño, lo cual aumenta la FC promedio y contribuye a una adicional reducción de la VFC, reduciéndose la posibilidad de cambios nocturnos de los parámetros HF y LF inducidos por la CPAP.

Además, el análisis de la VFC nocturna en pacientes SAHS puede estar condicionado por la influencia de patrones respiratorios alterados11,16. Este hecho, por un lado, puede justificar una cierta discrepancia de resultados entre las diferentes series y, por el otro, puede impedir una interpretación adecuada de cambios en la VFC durante el sueño en estos pacientes. Durante la vigilia, cuando precisamente la VFC viene menos influenciada por los patrones de respiración, es cuando parece más demostrable una asociación entre el tratamiento a largo plazo con CPAP y una mejoría de la VFC.

Es conocido que el aumento del tono simpático y la disminución del tono parasimpático durante el sueño característicos de los pacientes con SAHS se traslada de algún modo al periodo de vigilia. Ello es consecuencia de un aumento de secreción de catecolaminas y saturación de quimio- y barorreceptores24. El tratamiento con CPAP reduce esta saturación de receptores, lo que permite una disminución del tono simpático y favorece una respuesta más fisiológica a los estímulos simpático y vagal durante la vigilia15,24. Este fenómeno justificaría los cambios observados en la VFC durante las horas diurnas, demostrados de manera novedosa mediante Holter de 24 horas en el presente estudio.

Los estudios que han analizado el impacto de la CPAP en la VFC no arrojan resultados homogéneos8–15. La razón de esta aparente discrepancia podría radicar en aspectos metodológicos, como son por ejemplo la utilización de fragmentos ECG de 5 minutos durante fases específicas del sueño (esencialmente durante estadio 2 de sueño no-REM) en lugar de un análisis del registro ECG continuo. Además, pocos son los estudios que analizan el impacto a largo plazo del tratamiento con CPAP en la VFC. Datos previos sugieren, en concordancia con nuestros hallazgos, una reducción del tono simpático diurno, efecto fisiológico que contribuye a un aumento de la VFC durante la vigilia15. Junto con este efecto sobre el tono simpático diurno, nuestro estudio apunta además hacia una normalización de la respuesta diurna al estímulo parasimpático o vagal tras el inicio de CPAP, también en consonancia con datos previos8. La posibilidad de que una mejoría a largo plazo de la VFC implique un mejor pronóstico cardiovascular en pacientes sin otras comorbilidades (hipertensión, insuficiencia cardiaca u otra cardiopatía estructural) sigue sin ser demostrada. Nuestro estudio y otros apuntan a la posibilidad de que la CPAP pueda mejorar el pronóstico cardiovascular global de los pacientes con SAHS a través de efectos adicionales al control de la hipertensión arterial, por efecto directo (modulación más fisiológica de los tonos simpático y parasimpático diurnos) e indirecto (reducción de la incidencia de arritmias). Ello siempre teniendo en cuenta que este tratamiento se continúe a largo plazo14,15.

Khoo et al. subrayaron que los parámetros de VFC (especialmente el componente HF) son altamente sensibles a los patrones de respiración, los cuales no fueron tenidos en cuenta en nuestro análisis al no sincronizarse la monitorización ECG (Holter) con el estudio PSG13. En nuestra opinión, ello hubiera impedido analizar correctamente la evolución de la VFC en las horas de vigilia y, por ende, los demostrados cambios en la VFC observados más allá de las horas de sueño. Chrysostomakis et al. confirmaron la alteración en la VFC inducida por el SAHS, con cambios demostrativos de la respuesta nocturna al estímulo parasimpático que tendieron a la normalización tras inicio de CPAP11. Sin embargo, consistentemente con los hallazgos de nuestra serie, esta tendencia resultó ser no significativa en el análisis estadístico.

La disfunción del sistema nervioso parasimpático es un factor conocido causante de una mayor incidencia de arritmias cardiacas3. En nuestro estudio se demuestra que la CPAP disminuye, en una cohorte de pacientes con muy baja prevalencia de cardiopatía subyacente, la incidencia de TA (p=0,024), lo cual redunda en que este tratamiento pueda ejercer un papel protector en la aparición de arritmias. Si bien la TA se considera una arritmia de comportamiento benigno, la necesidad en ocasiones de recurrir a fármacos antiarrítmicos para su control y la posibilidad de que la TA induzca alteraciones estructurales en la aurícula que favorezcan la aparición de FA confieren a esta arritmia cierta morbilidad cardiovascular asociada25.

Nuestro grupo demostró en un trabajo previo que el tratamiento con CPAP disminuye la incidencia de FA de nueva aparición en pacientes con aleteo auricular (flutter)17. En un contexto poblacional más global de pacientes SAHS, la posibilidad de que la CPAP reduzca la incidencia de FA y de arritmias ventriculares requiere más investigación17–20.

Datos previos procedentes de pacientes con insuficiencia cardiaca muestran que la CPAP disminuye la carga de EEVV, dato que nuestro estudio no confirmó20. La baja prevalencia de cardiopatía en nuestra serie podría justificar esta discrepancia.

Este estudio no es un análisis randomizado sobre el efecto de la CPAP sobre la VFC y la incidencia de arritmias, debido a lo cual este probable efecto terapéutico no queda demostrado de forma inequívoca. Sin embargo, el diseño del estudio (análisis de datos apareados) minimiza el sesgo de variabilidad interindividual y atenúa esta potencial limitación. A la vista de nuestros resultados, la posibilidad de que los cambios en VFC e incidencia de arritmias tras CPAP inducen un mejor pronóstico cardiovascular en pacientes con SAHS parece razonable, aunque sigue siendo especulativa.

El diseño de este estudio, en el que el registro Holter se realiza fuera del análisis PSG, no permite establecer una correlación entre el tiempo de desaturación y la incidencia de arritmias o la VFC. Sin embargo, este mismo aspecto metodológico permite subrayar que el efecto deletéreo del SAHS (y beneficioso de la CPAP) sobre la VFC e incidencia de arritmias se producen más allá de los periodos de mayor compromiso oximétrico.

En 8 pacientes con CT90%>30% no se pudo descartar síndrome de obesidad-hipoventilación asociado, aunque la corrección oximétrica observada tras CPAP (datos no reportados) parece atribuir fundamentalmente al SAHS dicha alteración del CT90%.

El limitado tamaño muestral y la baja prevalencia de arritmias en nuestra población pueden limitar el análisis del impacto de la CPAP en la incidencia de arritmias, especialmente en lo relativo a las ventriculares. El reclutamiento de pacientes desde la Unidad de Trastornos Respiratorios del Sueño favoreció la ausencia de sesgo de selección, a sacrificio de una muy baja prevalencia de cardiopatía y arritmias.