Original
Estudio de la repetición del pentanucleótido CCTTT en el gen de la sintasa inducible del óxido nítrico en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
CCTTT Pentanucleotide Repeats in Inducible Nitric Oxide Synthase Gene Expression in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension
Adolfo Baloira Villara,
, Guillermo Pousada Fernándezb, Carlos Vilariño Pomboc, Marta Núñez Fernándeza, Jose Cifrián Martínezd, Diana Valverde Péreza
Corresponding author
a Servicio de Neumología, Complexo Hospitalario de Pontevedra, Pontevedra, España
b Departamento de Bioquímica, Genética e Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo, Vigo, Pontevedra, España
c Servicio de Neumología, Complexo Hospitalario de Vigo, Vigo, Pontevedra, España
d Servicio de Neumología, Hospital Marqués de Valdecilla, Santander, España
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id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Implantación de endoprótesis en la vena cava superior (VCS) y la vena innominada izquierda. A)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Flebografía inicial obtenida a través de la vía de acceso femoral, con la punta del catéter colocada en la vena yugular interna derecha, que muestra una oclusión de la VCS y las venas innominadas derecha e izquierda, un agrandamiento y llenado retrógrado de la vena ácigos (flecha) y una circulación colateral (flecha curvada). B)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Flebografía obtenida con un acceso por la vena yugular interna izquierda, que muestra una oclusión de la vena innominada derecha (flecha), llenado retrógrado de la vena subclavia (punta de flecha) y circulación colateral (flecha curvada). C)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Flebografía final tras la colocación de 2 endoprótesis solapadas de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en la VCS y en la vena innominada izquierda (flecha). Obsérvese el llenado enérgico de la arteria pulmonar (punta de flecha). La obstrucción se superó a través de una vía de acceso por la vena yugular izquierda, la guía con lazo y las endoprótesis introducidas a través de la vena femoral derecha (técnica <span class="elsevierStyleItalic">through-and-through</span> o <span class="elsevierStyleItalic">flossing</span>).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Gonçalo Sobrinho, Pedro Aguiar" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Gonçalo" "apellidos" => "Sobrinho" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Pedro" "apellidos" => "Aguiar" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S1579212914000718" "doi" => "10.1016/j.arbr.2014.03.001" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212914000718?idApp=UINPBA00003Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289613003396?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/0000005000000004/v1_201403310024/S0300289613003396/v1_201403310024/es/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>" "titulo" => "Estudio de la repetición del pentanucleótido CCTTT en el gen de la sintasa inducible del óxido nítrico en pacientes con hipertensión arterial pulmonar" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "141" "paginaFinal" => "145" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Adolfo Baloira Villar, Guillermo Pousada Fernández, Carlos Vilariño Pombo, Marta Núñez Fernández, Jose Cifrián Martínez, Diana Valverde Pérez" "autores" => array:6 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Adolfo" "apellidos" => "Baloira Villar" "email" => array:1 [ 0 => "adolfo.baloira.villar@sergas.es" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Guillermo" "apellidos" => "Pousada Fernández" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Vilariño Pombo" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Marta" "apellidos" => "Núñez Fernández" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "Jose" "apellidos" => "Cifrián Martínez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>" "identificador" => "aff0020" ] ] ] 5 => array:3 [ "nombre" => "Diana" "apellidos" => "Valverde Pérez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:4 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neumología, Complexo Hospitalario de Pontevedra, Pontevedra, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Bioquímica, Genética e Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo, Vigo, Pontevedra, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neumología, Complexo Hospitalario de Vigo, Vigo, Pontevedra, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neumología, Hospital Marqués de Valdecilla, Santander, España" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "CCTTT Pentanucleotide Repeats in Inducible Nitric Oxide Synthase Gene Expression in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1681 "Ancho" => 1426 "Tamanyo" => 89408 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Distribución de los pentanucleótidos en función de la respuesta a sildenafilo. No se observaron diferencias en el número de pentanucleótidos entre los respondedores (10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos) y no respondedores (14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos) al tratamiento con sildenafilo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,15), un fármaco que actúa sobre la vía del NO.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad poco frecuente que de forma progresiva da lugar a un incremento de las resistencias de las arterias pulmonares. Esto es debido a una disfunción del endotelio, caracterizada por el aumento de la producción de sustancias con efecto vasoconstrictor y proliferativo y disminución de otras con efecto opuesto. Entre estas últimas se encuentra el óxido nítrico (NO), que además de ser un potente vasodilatador pulmonar, tiene otras acciones como la inhibición de la activación plaquetaria o de la proliferación de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El NO es sintetizado a partir de la L-arginina mediante la sintasa del NO (NOS), y existen 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>isoformas: NOS1 o neuronal, NOS2 o forma inducible y NOS3 o endotelial. La NOS2 es la principal fuente de NO en situaciones inflamatorias que impliquen exposición a citocinas, como factor de necrosis tumoral alfa, IL-1, interferón-gamma y endotelina-1 (ET-1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El gen de la NOS2 se encuentra localizado en el cromosoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12, al igual que el gen que codifica la proteína transportadora de serotonina, otro importante actor en la regulación del tono vascular pulmonar. Existen numerosos trabajos que han demostrado una disminución en la concentración de NO tanto en el plasma como en los pulmones de pacientes con HAP idiopática o asociada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. La causa de esta disminución parece ser una menor actividad de la NOS que da lugar a una disminución de la síntesis endógena de NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En situaciones proinflamatorias la actividad NOS probablemente es en su mayor parte dependiente de NOS2, dado que la forma constitutiva (NOS3) tiene una concentración mucho menor. ET-1, en el caso de pacientes con HAP, también actúa como un potente inductor de la actividad de NOS2. Sin embargo, en pacientes con esclerosis sistémica y HAP se ha observado que la concentración de NO no se correlaciona con el incremento de ET-1, manteniéndose en valores normales a pesar del notable aumento de esta última<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Ello se podría justificar por la presencia de algún tipo de polimorfismo en NOS2 con menor capacidad de síntesis de NO. Se ha descrito un polimorfismo situado en la región promotora del gen NOS2 que consiste en la repetición de un pentanucleótido CCTTT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> que parece proteger contra la malaria y además disminuye el riesgo de nefropatía diabética<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. En pacientes con esclerodermia se pudo comprobar que existía una correlación entre la repetición de este pentanucleótido y el cociente NO/ET-1 sérico, independientemente de que existiera o no HAP, lo que apunta que en presencia de una elevada concentración de ET-1, como sucede en la HAP, este polimorfismo podría ser responsable de la baja producción de NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y un importante factor en la patogenia de la enfermedad. Todos estos hallazgos sugieren que este polimorfismo podría tener algún papel en el desarrollo de HAP.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de nuestro trabajo fue conocer la distribución de este polimorfismo en pacientes con diversos tipos de HAP y ver la posible relación entre el número de pentanucleótidos y parámetros hemodinámicos y clínicos</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y métodos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron pacientes adultos consecutivos de nuestra unidad diagnosticados de HAP del grupo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de Dana Point que dieron su consentimiento para el estudio tras explicarles los objetivos del mismo. En todos los casos el diagnóstico se basó inicialmente en un ecocardiograma de sospecha y posteriormente un cateterismo derecho en reposo (presión arterial pulmonar media [PAPm] ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg, presión de enclavamiento ≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg). Se recogieron los siguientes datos: edad al diagnóstico, sexo, inicio de los síntomas, tipo de HAP, clase funcional (CF), valores hemodinámicos en ecocardiografía y cateterismo, datos de laboratorio incluyendo autoinmunidad y péptido natriurético cerebral (BNP), distancia recorrida en el test de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y respuesta al tratamiento, especialmente inhibidores de fosfodiesterasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5. Como controles se escogieron estudiantes universitarios sin ningún antecedente patológico personal o familiar en relación con HAP. El comité de ética local dio su aprobación al estudio.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Muestras</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ADN se obtuvo a partir de leucocitos periféricos extraídos de sangre venosa mediante el kit FlexiGene DNA (Qiagen, Alemania), congelándose a –70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C hasta su procesado. La región promotora correspondiente se amplificó mediante PCR con los cebadores siguientes: 5’-ACC CCT GGA AGC CTA CAA CTG CAT-3’ (forward); 5’-GCC ACT GCA CCC TAG CCT GTC TCA-3 (reverse). Los diferentes alelos se obtuvieron por electroforesis capilar mediante un sistema de análisis genético ABI Prism 3100 (Applied Biosystems, California, EE.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU.). El tamaño de los alelos fue calculado usando el programa informático GeneScan Analysis con el sistema de etiquetado de tamaño GeneScanTM-400 ROX (Applied Biosystems, California, EE.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU.).</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Análisis estadístico</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal fue conocer las diferencias en la distribución del número de pentanucleótidos CCTTT en pacientes con HAP en relación con la población sana. Dado el tamaño de la muestra, se utilizaron test no paramétricos. Para la comparación entre el número de repeticiones se usó el test de Mann-Whitney. Las variables cualitativas se analizaron usando tablas de contingencia mediante la prueba de chi<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cuadrado o el test de Fisher. El test de Spearman fue utilizado para correlaciones entre el número de nucleótidos y parámetros hemodinámicos. Un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 se consideró significativo. Todos los cálculos fueron realizados con el programa SPSS v19.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las características de los 64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes incluidos (37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mujeres) pueden verse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Los tipos más frecuentes de HAP fueron: idiopática (19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos, 29,6%), asociada a conectivopatías (17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos, 26,5%) y tromboembólica (14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos, 21,8%). La edad media en el momento del diagnóstico fue 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años, con una PAPm de 49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis del polimorfismo CCTTT fue posible en todas las muestras de pacientes y controles. Encontramos 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>alelos con un número de pentanucleótidos repetidos entre 8 y 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces. La distribución fue significativamente diferente entre pacientes y controles (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), con una mediana de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces en los pacientes y 13 en los controles (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001). Al analizar de forma separada los 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con HAP del grupo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) las diferencias alcanzaron también el mismo grado de significación estadística (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001). Para calcular el riesgo que podría suponer tener menos pentanucleótidos dividimos tanto los pacientes como los controles en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos: corto (los dos alelos con un número de repeticiones menor de 12) o largo (12 o más repeticiones), encontrando diferencias claramente significativas (odds ratio [OR]: 3,83; intervalo de confianza [IC] al 95%: 1,19-12,32; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,024). Al analizar los parámetros hemodinámicos no se observó una correlación significativa con el número de pentanucleótidos, aunque con la PAP sistólica medida durante el cateterismo diagnóstico alcanzó significación estadística, pero con un valor de r muy bajo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Al comparar el número de pentanucleótidos entre los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tipos más frecuentes de HAP no se encontraron diferencias significativas. Para evaluar la posible relación entre número de pentanucleótidos y respuesta terapéutica al final del primer año los pacientes se dividieron en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos: mejoría, estabilización o empeoramiento. Se utilizó la clase funcional como medida. No se observaron diferencias significativas (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,81). Al agrupar los pacientes en función de tener menos de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>repeticiones o bien 12 o más tampoco se apreciaron diferentes respuestas terapéuticas (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,44). Analizamos también la respuesta al tratamiento en los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>primeros meses con inhibidores de la fosfodiesterasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 en relación con el número de pentanucleótidos. En total, 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes recibieron sildenafilo. En 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos se consideró buena respuesta (mejoría de al menos una CF y/o más de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m en el test de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min), mientras que en los otros 15 no se consiguió. La distribución de pentanucleótidos no fue significativamente diferente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,15) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes fueron seguidos un mínimo de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años. Para ver si existió diferencia en la distribución de alelos entre los fallecidos y supervivientes se excluyeron los pacientes con HAP tromboembólica y asociada a cardiopatías congénitas, por su diferente pronóstico, y los sometidos a trasplante pulmonar. De los 43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes incluidos en este análisis, fallecieron 7. No se encontraron diferencias significativas (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,67) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusión</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio ha mostrado una distribución significativamente diferente en el número de pentanucleótidos CCTTT en el gen de la NOS2 entre pacientes afectos de diferentes tipos de HAP y la población general, correspondiendo a los primeros formas más cortas que se asocian a una menor capacidad transcripcional de la enzima. Este es el primer estudio que valora este polimorfismo en diversos tipos de HAP, incluyendo las formas idiopáticas. Uno de los hallazgos más interesantes ha sido encontrar un incremento del riesgo de desarrollar esta enfermedad superior a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces si en los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>alelos el número de pentanucleótidos era inferior a 12. Previamente se había observado que los pacientes con HAP asociada a esclerodermia presentaban también un número menor de repeticiones en comparación con esclerodermia sin HAP, hallazgo que parece demostrar un papel de este polimorfismo en la susceptibilidad para desarrollar HAP en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Ese mismo trabajo, mediante un vector que insertó secuencias que contenían entre 6 y 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>repeticiones del pentanucleótido en fibroblastos humanos, comprobó un incremento gradual en la actividad transcripcional de la NOS2 a medida que aumentaban los pentanucleótidos.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía del NO juega un papel crucial en el control del tono vascular pulmonar. Su principal fuente de producción es el endotelio y epitelio del pulmón, es decir, se trata de una regulación local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Inicialmente el efecto del NO en el árbol vascular pulmonar se estudió utilizando inhibidores no selectivos de las diferentes isoformas de la NOS, pero posteriormente, al disponer de animales de investigación genéticamente modificados para no expresar alguna isoforma, se pudo conocer mucho mejor el papel que tiene cada una de ellas. Por ejemplo, la depleción de NOS3 produce hipertensión sistémica relevante y solo leve hipertensión pulmonar sin remodelado aparente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. NOS2 está regulada por mediadores inflamatorios y tiene un papel escaso en situaciones no patológicas. Se ha observado un notable incremento de la concentración de NO mediado por NOS2 en el distrés respiratorio, que paradójicamente, debido a la reacción con peroxinitrito, una especie reactiva del oxígeno muy abundante en esta situación, favorece el daño endotelial y la aparición de hipertensión pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Lo mismo sucede en animales de experimentación expuestos a humo de tabaco, en los que la NOS2 y el peroxinitrito son fundamentales en la génesis de enfisema y HAP. La inhibición de NOS2 previene la aparición de ambos e incluso revierte parte de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, lo que de nuevo indica la importancia de NOS2 en situaciones de estrés o con actividad inflamatoria.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La repetición del pentanucleótido CCTTT es altamente polimórfica, algo que se observa también en nuestro estudio, donde el número de alelos varió entre 8 y 17. Esta variación parece ser relevante en la regulación de la transcripción de la NOS2 y en la protección frente a algunas enfermedades. Por ejemplo, en un estudio irlandés los portadores de 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>repeticiones tuvieron un riesgo relativo de padecer retinopatía diabética de 0,21 en comparación con el resto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Este mismo número de repeticiones también fue claramente superior en diabéticos sin nefropatía en relación con los que sí la tenían<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Diversos trabajos han señalado la importancia que parece tener este polimorfismo en enfermedades inflamatorias. Un estudio en pacientes con artritis reumatoide no encontró diferencias con respecto a la población general en la presencia de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>polimorfismos en el gen de NOS3 y sin embargo sí fue significativamente diferente la repetición CCTTT de la NOS2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Este estudio, de forma parecida al nuestro, mostró un incremento del riesgo de padecer artritis reumatoide, en este caso algo más de 2 veces, si el número de repeticiones era inferior a 12.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se encontraron diferencias en la distribución de los pentanucleótidos en los tipos más frecuentes de HAP. Ello puede estar influido por el tamaño de la muestra, pero es posible que refleje la realidad. Con los datos disponibles, la patogenia de la HAP parece ser multifactorial, implicando diversas señales celulares, no una en concreto, con complejas interacciones entre ellas. Incluso las mutaciones en el gen del receptor tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 de las proteínas morfogenéticas del hueso (BMPR2), uno de los mecanismos más importantes en la aparición de HAP hereditaria, no suponen más del 20% de riesgo de padecer la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. La vía del NO es muy importante, y se podría teorizar que ante una situación favorecedora de HAP, como una enfermedad del tejido conectivo, hipertensión portal, etc., la presencia de un polimorfismo que altera uno de los más potentes estímulos vasodilatadores pulmonares incrementa el riesgo de padecer la enfermedad. Los resultados de nuestro estudio apoyan esta posibilidad.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No encontramos una correlación entre los parámetros hemodinámicos y el número de pentanucleótidos, salvo débil con la PAP sistólica, a pesar de que una menor producción de NO con peor regulación del tono vascular podría ser un factor que tendiera a elevar las resistencias pulmonares. Dado que el número de test vasodilatadores positivos fue muy pequeño (3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes), no se pudo hacer ningún análisis al respecto.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se podría haber supuesto a priori una mejor respuesta terapéutica a los inhibidores de fosfodiesterasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 en los pacientes con menos pentanucleótidos, dado que la producción de NO está disminuida, pero los datos del estudio no lo confirmaron. Este tipo de fármacos ha probado su eficacia en el tratamiento de la HAP en numerosos ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. Aunque hicimos el análisis en los 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes que tomaron esta clase de fármacos, el estudio no tenía un diseño adecuado para ello, pues se incluyeron tipos diferentes de HAP, y en algo más de la mitad de los casos se trataba de tratamiento combinado tras haber fracaso otro fármaco. Posiblemente la única forma de valorarlo adecuadamente sería con una muestra mucho más homogénea y en tratamiento de inicio, dado que el número de variables confusoras que implica nuestro estudio dificulta sacar conclusiones con un grado de certeza razonable. También se podría especular que si la síntesis de NO está notablemente disminuida, aun inhibiendo en parte la destrucción de su efector, el GMP-c, en muchos la concentración alcanzada no sería suficiente para tener efectos relevantes. Quizá utilizando riociguat, un fármaco aún no comercializado que estimula directamente la guanilato-ciclasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y por tanto es independiente de la concentración de NO para ejercer su función, se podrían obtener datos más fiables.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No encontramos diferencias en la distribución del polimorfismo entre fallecidos y supervivientes. Se excluyeron los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tipos con mejor pronóstico (cardiopatías congénitas y tromboembólica, algunos de estos últimos tratados con endarterectomía) y los que fueron sometidos a trasplante pulmonar para evaluar los pacientes a priori con pronóstico más parecido. Lo idóneo hubiera sido estratificar el análisis en función de la severidad de la enfermedad en el momento del diagnóstico, pero el tamaño de la muestra lo hacía prácticamente imposible. El tiempo de seguimiento, 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años, quizá sea pequeño para obtener resultados relevantes.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, en este trabajo se ha encontrado una menor repetición del pentanucleótido CCTTT en la región promotora del gen de la NOS2 en pacientes con HAP de diversos tipos en comparación con población general. Un número de repeticiones inferior a 12 en los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>alelos aumentó de manera muy significativa el riesgo de padecer la enfermedad. Dado que la actividad transcripcional de la NOS2 parece incrementarse con el número de pentanucleótidos, este polimorfismo posiblemente tenga algún tipo de papel patogénico en el desarrollo de la enfermedad y podría ser interesante su estudio en pacientes con enfermedades asociadas a HAP.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Financiación</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio fue financiado parcialmente por una beca de investigación de Actelion.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adolfo Baloira ha recibido becas de investigación de Actelion y ha actuado como consultor de Actelion, GSK, Pfizer, Lilly, Bayer y Ferrer.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de los autores declaran no tener conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres326650" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec308126" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres326651" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec308125" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Muestras" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2012-10-16" "fechaAceptado" => "2013-10-16" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec308126" "palabras" => array:4 [ 0 => "Hipertensión arterial pulmonar" 1 => "Óxido nítrico" 2 => "Polimorfismo" 3 => "Sintasa del óxido nítrico tipo II" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec308125" "palabras" => array:4 [ 0 => "Pulmonary arterial hypertension" 1 => "Nitric oxide" 2 => "Polymorphism" 3 => "Nitric Oxide Synthase Type II" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad en la que se implican, entre otras, la vía del óxido nítrico (NO). Se ha descrito un polimorfismo en el gen de la sintasa inducible del NO (NOS2) que consiste en la repetición del pentanucleótido CCTTT dando lugar a menor producción de NO. El objetivo del estudio fue conocer si este polimorfismo incrementa la susceptibilidad para desarrollar HAP.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se compararon 64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes diagnosticados de HAP grupos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>controles sanos. Mediante PCR se genotiparon las muestras de ADN para este polimorfismo. Se comparó la distribución en ambos grupos y se correlacionó con parámetros clínicos, hemodinámicos y respuesta terapéutica.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se observó una distribución significativamente diferente en el número de repeticiones entre pacientes y controles (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001). Agrupando las muestras en formas cortas (ambos alelos con menos de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>repeticiones) y largas (≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>repeticiones) se observó que los primeros tenían un riesgo casi 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces superior de desarrollar HAP (odds ratio: 3,83; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,19-12,32; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,024). No hubo diferencias entre los tipos más frecuentes de HAP ni en la respuesta terapéutica o supervivencia. No existió correlación entre parámetros hemodinámicos y el número de repeticiones en los pacientes, solo débil correlación con la presión arterial pulmonar sistólica.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Existen diferencias significativas en la distribución del polimorfismo CCTTT del gen NOS2 entre pacientes con HAP y población sana. Una menor repetición del pentanucleótido CCTTT en el gen de la NOS2 podría incrementar el riesgo de desarrollar HAP.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">One of the pathways involved in pulmonary arterial hypertension (PAH) is the nitric oxide (NO) pathway. A polymorphism in the inducible NO synthase (NOS2) gene has been described, consisting of the CCTTT pentanucleotide repeat, which causes a reduction in NO production. The aim of this study was to determine if this polymorphism increases susceptibility to developing PAH.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Sixty four patients with a diagnosis of PAH groups<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> and <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> and 50 healthy controls were compared. DNA genotyping of the samples for this polymorphism was performed using PCR. The distribution between both groups was compared and correlated with clinical and haemodynamic parameters and therapeutic response.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A significantly different distribution was observed in the number of repeats between patients and controls (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.0001). When the samples were categorised by short forms (both alleles with less than 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>repeats) and long forms (≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 repeats), it was observed that the former had an almost 4-fold risk of developing PAH (odds ratio: 3.83; 95%<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CI: 1.19-12.32, <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.024). There were no differences between the most common types of PAH, either in therapeutic response or survival. There was no correlation between haemodynamic parameters and the number of repeats in the patients, and only a weak correlation with systolic PAH.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">There are significant differences in the distribution of the NOS2 promotor CCTTT polymorphism between patients with PAH and the healthy population. A minor CCTTT pentanucleotide repeat in the NOS2 gene may increase the risk of developing PAH.</p>" ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1608 "Ancho" => 1413 "Tamanyo" => 86652 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Comparación entre la distribución del número de repeticiones CCTTT en los 50 pacientes con HAP del grupo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y los controles. Se observa una diferencia claramente significativa en la distribución del número de repeticiones (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001), siendo menor en los pacientes.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1261 "Ancho" => 1583 "Tamanyo" => 55588 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Correlación entre el número de repeticiones y presión arterial pulmonar sistólica (PAPs). Se observó una débil correlación entre el número de pentanucleótidos y los valores de PAPs medida en el cateterismo diagnóstico (r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>–0,225).</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1681 "Ancho" => 1426 "Tamanyo" => 89408 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Distribución de los pentanucleótidos en función de la respuesta a sildenafilo. No se observaron diferencias en el número de pentanucleótidos entre los respondedores (10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos) y no respondedores (14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos) al tratamiento con sildenafilo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,15), un fármaco que actúa sobre la vía del NO.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">HAP: hipertensión arterial pulmonar; PAPm: presión arterial pulmonar media; PAPs: presión arterial pulmonar sistólica; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Varones/mujeres</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37/27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad (años)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PAPm (mmHg)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PAPs (mmHg)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Resistencia vascular pulmonar (U Wood)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Índice cardíaco (l/min/m</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Test de 6 min (m)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">338<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>72 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tipo HAP</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Idiopática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Conectivopatías \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tromboembólica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cardiopatías congénitas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Portopulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VIH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab477601.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características de los pacientes</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se observa una clara diferencia en las frecuencias de las repeticiones de los pentanucleótidos (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001), predominando un número menor en los pacientes en comparación con los controles.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (2,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (0,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (11%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (2,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 (15,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 (7,9%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 (21,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 (15,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 (24,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 (15,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 (15%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 (19,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (4,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (7,1%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (3,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (3,1%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (0,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (4,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (0,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (1,6%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab477603.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Frecuencias de distribución de las repeticiones del pentanucleótido</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El riesgo de padecer la enfermedad siendo portador de menos de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>repeticiones del pentanucleótido se incrementó de forma muy significativa (OR: 3,83; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,19-12,32; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,024).</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pentanucleótidos (n) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≥ 12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab477602.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Distribución en función de tener los dos alelos ≥ o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>de 12 repeticiones</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Abnormal platelet aggregation in idiopathic pulmonary arterial hypertension: Role of nitric oxide" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => 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| Year/Month | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 November | 2 | 1 | 3 |
| 2024 October | 86 | 14 | 100 |
| 2024 September | 70 | 19 | 89 |
| 2024 August | 104 | 38 | 142 |
| 2024 July | 74 | 28 | 102 |
| 2024 June | 108 | 23 | 131 |
| 2024 May | 117 | 32 | 149 |
| 2024 April | 92 | 31 | 123 |
| 2024 March | 103 | 28 | 131 |
| 2024 February | 75 | 40 | 115 |
| 2023 March | 14 | 2 | 16 |
| 2023 February | 75 | 22 | 97 |
| 2023 January | 58 | 23 | 81 |
| 2022 December | 80 | 27 | 107 |
| 2022 November | 109 | 25 | 134 |
| 2022 October | 56 | 35 | 91 |
| 2022 September | 63 | 29 | 92 |
| 2022 August | 69 | 39 | 108 |
| 2022 July | 72 | 43 | 115 |
| 2022 June | 70 | 33 | 103 |
| 2022 May | 98 | 35 | 133 |
| 2022 April | 122 | 38 | 160 |
| 2022 March | 144 | 52 | 196 |
| 2022 February | 172 | 34 | 206 |
| 2022 January | 120 | 32 | 152 |
| 2021 December | 72 | 33 | 105 |
| 2021 November | 83 | 48 | 131 |
| 2021 October | 62 | 51 | 113 |
| 2021 September | 63 | 42 | 105 |
| 2021 August | 44 | 36 | 80 |
| 2021 July | 37 | 33 | 70 |
| 2021 June | 68 | 55 | 123 |
| 2021 May | 60 | 47 | 107 |
| 2021 April | 81 | 68 | 149 |
| 2021 March | 62 | 13 | 75 |
| 2021 February | 39 | 31 | 70 |
| 2021 January | 35 | 24 | 59 |
| 2020 December | 49 | 21 | 70 |
| 2020 November | 33 | 23 | 56 |
| 2020 October | 44 | 20 | 64 |
| 2020 September | 47 | 14 | 61 |
| 2020 August | 59 | 18 | 77 |
| 2020 July | 47 | 33 | 80 |
| 2020 June | 37 | 10 | 47 |
| 2020 May | 34 | 20 | 54 |
| 2020 April | 53 | 15 | 68 |
| 2020 March | 63 | 35 | 98 |
| 2020 February | 75 | 34 | 109 |
| 2020 January | 60 | 40 | 100 |
| 2019 December | 61 | 17 | 78 |
| 2019 November | 51 | 12 | 63 |
| 2019 October | 48 | 19 | 67 |
| 2019 September | 47 | 13 | 60 |
| 2019 August | 44 | 17 | 61 |
| 2019 July | 50 | 14 | 64 |
| 2019 June | 65 | 18 | 83 |
| 2019 May | 77 | 29 | 106 |
| 2019 April | 55 | 42 | 97 |
| 2019 March | 62 | 13 | 75 |
| 2019 February | 44 | 13 | 57 |
| 2019 January | 61 | 18 | 79 |
| 2018 December | 61 | 26 | 87 |
| 2018 November | 73 | 13 | 86 |
| 2018 October | 84 | 18 | 102 |
| 2018 September | 55 | 11 | 66 |
| 2018 August | 3 | 0 | 3 |
| 2018 July | 1 | 0 | 1 |
| 2018 May | 30 | 1 | 31 |
| 2018 April | 47 | 4 | 51 |
| 2018 March | 42 | 6 | 48 |
| 2018 February | 44 | 10 | 54 |
| 2018 January | 32 | 4 | 36 |
| 2017 December | 36 | 5 | 41 |
| 2017 November | 28 | 11 | 39 |
| 2017 October | 39 | 10 | 49 |
| 2017 September | 46 | 8 | 54 |
| 2017 August | 68 | 9 | 77 |
| 2017 July | 41 | 10 | 51 |
| 2017 June | 47 | 16 | 63 |
| 2017 May | 42 | 13 | 55 |
| 2017 April | 26 | 6 | 32 |
| 2017 March | 29 | 4 | 33 |
| 2017 February | 18 | 5 | 23 |
| 2017 January | 19 | 4 | 23 |
| 2016 December | 44 | 5 | 49 |
| 2016 November | 69 | 12 | 81 |
| 2016 October | 76 | 15 | 91 |
| 2016 September | 48 | 7 | 55 |
| 2016 August | 34 | 9 | 43 |
| 2016 July | 53 | 10 | 63 |
| 2016 June | 57 | 13 | 70 |
| 2016 May | 57 | 11 | 68 |
| 2016 April | 44 | 1 | 45 |
| 2016 March | 44 | 2 | 46 |
| 2016 February | 46 | 3 | 49 |
| 2016 January | 64 | 26 | 90 |
| 2015 December | 69 | 19 | 88 |
| 2015 November | 74 | 13 | 87 |
| 2015 October | 83 | 4 | 87 |
| 2015 September | 73 | 0 | 73 |
| 2015 August | 68 | 0 | 68 |
| 2015 July | 54 | 0 | 54 |
| 2015 June | 48 | 0 | 48 |
| 2015 May | 74 | 0 | 74 |
| 2015 April | 48 | 0 | 48 |
| 2015 March | 54 | 0 | 54 |
| 2015 February | 44 | 0 | 44 |
| 2015 January | 47 | 0 | 47 |
| 2014 December | 36 | 0 | 36 |
| 2014 November | 59 | 0 | 59 |
| 2014 October | 70 | 0 | 70 |
| 2014 September | 47 | 0 | 47 |
| 2014 August | 74 | 0 | 74 |
| 2014 July | 62 | 0 | 62 |
| 2014 May | 4 | 0 | 4 |
| 2014 April | 12 | 0 | 12 |
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