Original
Estudio comparativo entre azatioprina oral y pulsos intravenosos de ciclofosfamida en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Comparative Study Between Oral Azathioprine and Intravenous Cyclophosphamide Pulses in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Vicente Roig
, A.. Águeda Herrero, Marta Arroyo-Cózar, David Vielba, Santiago Juarros, Enrique Macías
Corresponding author
Servicio de Neumología, Hospital Clínico Universitario, Valladolid, España
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Grupo control (n=6), grupo CdCl<span class="elsevierStyleInf">2</span> (n=7) y grupo LGF (n=7). CdCl<span class="elsevierStyleInf">2</span>: cloruro de cadmio; CI: capacidad inspiratoria; CL: complianza pulmonar; CVF: capacidad vital forzada; FEF75%: flujo espiratorio forzado al 75%; LGF: <span class="elsevierStyleItalic">liver growth factor</span> ‘factor de crecimiento de hígado’. <span class="elsevierStyleSup">a</span>p<0,05 versus control. <span class="elsevierStyleSup">b</span>p<0,05 versus CdCl<span class="elsevierStyleInf">2</span>.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Lourdes Martínez-Galán, Laura del Puerto-Nevado, Sandra Pérez-Rial, Juan José Díaz-Gil, Nicolás González-Mangado, Germán Peces-Barba" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Lourdes" "apellidos" => "Martínez-Galán" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Laura" "apellidos" => "del Puerto-Nevado" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Sandra" "apellidos" => "Pérez-Rial" ] 3 => array:3 [ "Iniciales" => "J.J." 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CBCG: carcinoma broncopulmonar de células grandes; CBCP: carcinoma broncopulmonar de células pequeñas; CICNP: carcinoma indiferenciado de células no pequeñas.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Jesús R. Hernández-Hernández, Félix Heras-Gómez, María Rosa Cordovilla-Pérez, Teresa Antolín-García, Elena Bollo De Miguel" "autores" => array:6 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "J.R." "nombre" => "Jesús R." "apellidos" => "Hernández-Hernández" ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "F." "nombre" => "Félix" "apellidos" => "Heras-Gómez" ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "M.R." 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AZA: azatioprina oral; CIC: pulsos intravenosos de ciclofosfamida.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad fibrosante y crónica de etiología desconocida, cuya evolución conduce inexorablemente a la insuficiencia respiratoria terminal y muerte entre los 2 y 5 años del inicio de los síntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Los corticoides han sido, desde hace 50 años, la piedra angular del tratamiento, pero su eficacia es controvertida dada la ausencia de ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El tratamiento farmacológico propugnado actualmente por diversas sociedades científicas neumológicas es la combinación de corticoides a dosis bajas y un inmunodepresor oral, preferentemente azatioprina, debido a sus menores efectos adversos en relación con la ciclofosfamida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. El tratamiento con pulsos o bolos intravenosos de ciclofosfamida, ampliamente usado en diversos procesos inmunológicos, apenas se ha estudiado en las enfermedades pulmonares en general y en la FPI en particular. El objetivo de nuestro estudio ha sido comparar la eficacia y seguridad de dicho tratamiento con las del tratamiento estándar con azatioprina.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y métodos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyó en el estudio a pacientes diagnosticados de FPI en nuestro servicio entre marzo de 2003 y marzo de 2006. Para el diagnóstico de FPI se requirieron los criterios del consenso de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society (ATS/ERS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con neumonía intersticial usual en la biopsia pulmonar:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Exclusión de otras causas conocidas de enfermedad intersticial.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones en la exploración de la función respiratoria (alteración ventilatoria restrictiva) y/o alteración del intercambio de gases—aumento de la diferencia existente entre los valores de la presión alveolar de oxígeno y los de la presión arterial de oxígeno (PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>) en reposo o en las pruebas de esfuerzo, o disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO)—.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o en la tomografía computarizada de alta resolución.</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes sin biopsia pulmonar, deben cumplirse los siguientes 4 criterios mayores y 3 de los menores:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Criterios mayores: a)</span> exclusión de otras causas conocidas de enfermedad intersticial; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> alteraciones en la exploración funcional respiratoria (alteración ventilatoria restrictiva) y/o alteración del intercambio de gases (aumento de la diferencia existente entre los valores de la presión alveolar <span class="elsevierStyleItalic">de</span> oxígeno y los de PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> en reposo o en las pruebas de esfuerzo, o disminución de la DLCO); <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o en la tomografía computarizada de alta resolución, y <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> ausencia de alteraciones en la biopsia transbronquial o en el lavado broncoalveolar que apunten a un diagnóstico alternativo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Criterios menores: a)</span> edad superior a 50 años; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> disnea de esfuerzo de comienzo insidioso, no explicada por otra causa; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> duración de los síntomas superior a 3 meses, o <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> estertores crepitantes bibasales, inspiratorios y persistentes.</p></li></ul></p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un primer grupo de pacientes recibió tratamiento con prednisona y azatioprina, ambos por vía oral, durante 24 meses (grupo AZA). Un segundo grupo (grupo CIC) recibió tratamiento con prednisona oral y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (6 pulsos mensuales y posteriormente 6 trimestrales). La dosis administrada de prednisona fue la siguiente: 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día el primer mes; 0,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día los 2 meses siguientes; 0,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg a días alternos desde el mes 3 hasta el 12, y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a días alternos del mes 13 al 24. La dosis administrada de azatioprina fue de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día (máximo, 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día), en dosis única diaria. La ciclofosfamida se administró a dosis de 750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de superficie. Todos los pacientes recibieron N-acetilcisteína de forma indefinida (1.800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día), omeprazol (20 o 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) y tratamiento preventivo de osteoporosis inducida por corticoides con calcio, vitamina D y bifosfonatos (alendronato o risedronato en pauta semanal). Dos pacientes del grupo CIC recibieron bosentán por hipertensión pulmonar asociada “desproporcionada”. Se realizaron controles analíticos mensuales el primer año (hemograma, perfil hepático y perfil renal) y trimestrales el segundo. En los pacientes del grupo CIC se realizaron sedimento urinario trimestral y citologías de orina semestrales.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal del estudio fue la supervivencia o período sin necesidad de trasplante pulmonar a los 36 meses del inicio del tratamiento. Las variables secundarias de estudio fueron: capacidad vital forzada (FVC), DLCO y PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> a los 36 meses. Los parámetros de función pulmonar se midieron basalmente y a los 3; 6; 12; 18; 24; 30, y 36 meses.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se registraron los efectos adversos relacionados con el tratamiento en ambos grupos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de exclusión fueron los siguientes: enfermedad cardíaca, hepática o hematológica, insuficiencia renal, neoplasia maligna activa, deterioro cognitivo, epilepsia, enfermedad pulmonar obstructiva previa, PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> inferior a 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el momento del diagnóstico y edad igual o superior a 75 años.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis estadístico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables continuas se presentan como media±desviación estándar. Para la comparación de variables cualitativas se emplearon los tests de la χ<span class="elsevierStyleSup">2</span> y de Fisher (si <5 casos). Las variables cuantitativas se compararon mediante la prueba de la t de Student. Se realizó un análisis multivariante mediante regresión lineal. Para las variables de tiempo se utilizó el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier (rango logarítmico). Se consideró estadísticamente significativo un valor de p <0,05. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS para Windows versión 12.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyó en el estudio a un total de 46 pacientes, de los que 25 se asignaron al grupo AZA y 21 al grupo CIC. Las características basales de ambos grupos se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Supervivencia</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 19 pacientes fallecieron o recibieron un trasplante pulmonar a los 36 meses del inicio del tratamiento (18 fallecimientos y un trasplante pulmonar; 14 pertenecían al grupo AZA y 5 al grupo CIC), lo que corresponde a una supervivencia global del 58,7% (del 44% en el grupo AZA y del 76% en el grupo CIC; p=0,028). En los primeros 12 meses fallecieron 3 pacientes, 2 del grupo AZA (supervivencia del 92%) y uno del grupo CIC (supervivencia del 94,2%; diferencia no significativa). A los 24 meses, 8 pacientes del grupo AZA y 2 del grupo CIC habían fallecido, lo que representa una supervivencia acumulada del 68 y el 90,5%, respectivamente (p=0,0476) En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">figura 1</a> se muestra la supervivencia de ambos grupos.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes fallecieron por causas respiratorias. Las causas de muerte en el grupo AZA fueron: 7 pacientes por insuficiencia respiratoria progresiva atribuida a progresión de la enfermedad, 3 por exacerbación de fibrosis pulmonar, 2 por neumonía comunitaria, uno por mesotelioma pleural y uno empiema pleural. Por su parte, en el grupo CIC la mortalidad se debió a insuficiencia respiratoria progresiva (3 casos) y exacerbación de la FPI (un caso). Un paciente recibió un trasplante pulmonar en el mes 32. El paciente trasplantado y otra paciente fallecida del grupo CIC fueron los que recibieron bosentán por hipertensión pulmonar desproporcionada.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el modelo de regresión logística no hubo diferencias estadísticamente significativas entre supervivencia y las siguientes variables: sexo, edad, tipo de diagnóstico (biopsia o no), FVC y DLCO en el momento del diagnóstico. Sólo resultaron estadísticamente significativos para la supervivencia el tipo de tratamiento (p=0,0176) y un valor de PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> superior a 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el momento del diagnóstico (p=0,0255). Además, por cada milímetro de mercurio de aumento de la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> por encima de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el momento del diagnóstico, el tiempo de supervivencia aumentó un 2,93%.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Capacidad vital forzada</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FVC media (±desviación estándar) de los pacientes supervivientes del grupo AZA a los 36 meses fue del 67,2±15,3% (diferencia basal–36 meses=−8,8%), mientras que la del grupo CIC fue del 69,5±12,3 (diferencia basal–36 meses=–6,7%). La diferencia entre ambos grupos no fue significativa (p=0,16). No se registraron diferencias significativas entre ambos grupos en ninguno de los controles periódicos practicados en el seguimiento.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evolución temporal de este parámetro de función pulmonar se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">figura 2</a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Capacidad de difusión del monóxido de carbono</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes supervivientes a los 36 meses del grupo AZA, la DLCO fue del 55,8±16% (diferencia basal–36 meses=−11,81%), y en los del grupo CIC, del 62,1±17,9% (diferencia basal–36 meses=−4,4%). La diferencia entre ambos grupos de tratamiento, aunque mostró una tendencia a la significación estadística, no llegó a alcanzarla (p=0,0569). En los distintos puntos de control, sólo resultó significativa la diferencia en el control practicado en el mes 18 (grupo AZA:−1%; grupo CIC: +4%; p=0,048).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evolución temporal de la DLCO se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">figura 3</a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Presión arterial de oxígeno</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos para los valores basales y los medidos a los 36 meses: 66±6,2 frente a 64,4±8,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el grupo AZA, y 65,9±5,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>frente a 62,14±6,48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el grupo CIC.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos adversos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos pacientes del grupo AZA y un paciente del grupo CIC presentaron leucopenia moderada, que se corrigió reduciendo la dosis de ambos fármacos. Un paciente del grupo CIC presentó cefalea relacionada con los pulsos intravenosos. En ninguno de los pacientes citados fue necesaria la retirada del fármaco. Un paciente del grupo AZA presentó aplastamiento vertebral en el mes 9 de tratamiento, por lo que se le retiró el corticoide y permaneció en tratamiento únicamente con azatioprina. No se registraron hepatotoxicidad, trastornos urinarios ni toxicidad pulmonar en ninguno de los 2 grupos durante el estudio. En el seguimiento postestudio, una paciente del grupo CIC fue diagnosticada de carcinoma de cérvix in situ en el curso de una revisión ginecológica ordinaria.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si controvertido es el papel de los corticoides en la FPI, aún lo es más el de los agentes inmunodepresores. Basándose en los trabajos de Johnson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y Raghu et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, que mostraban una ligera mejoría de la supervivencia de los pacientes tratados con ciclofosfamida más prednisolona en comparación con prednisolona sola en el primer caso, y azatioprina más prednisona frente a prednisona sola en el segundo, el consenso ATS/ERS<span class="elsevierStyleSup">4</span> recomienda el tratamiento combinado con un corticoide y un agente inmunodepresor. El mismo consenso indica, no obstante, que no hay evidencia basada en ensayos clínicos bien realizados, aleatorizados y controlados con placebo, que demuestren que el tratamiento combinado corticoide-inmunodepresor produce una mejoría de la supervivencia o de la calidad de vida de los pacientes afectados de FPI, y que los potenciales y graves efectos adversos pueden tener más peso que los potenciales beneficios de dicha terapéutica. Hay trabajos retrospectivos que no demuestran beneficios en la supervivencia de pacientes con tratamiento combinado corticoide-inmunodepresor frente a aquéllos sin tratamiento farmacológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La Biblioteca Cochrane, en su revisión sobre la eficacia de los agentes inmunomoduladores en el tratamiento de la FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, indica que hay pocas pruebas para justificar el uso habitual de agentes no corticoides en el tratamiento de la FPI. En esa misma revisión se indica que la calidad general de los estudios identificados es deficiente y que los agentes inmunodepresores antiguos (azatioprina y ciclofosfamida) no se han evaluado de manera apropiada. Un segundo problema, además de la ausencia de ensayos clínicos bien realizados, es que un buen número de trabajos son previos a la actual clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, por lo que probablemente se hayan evaluado enfermedades y condiciones heterogéneas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ciclofosfamida es un agente alquilante que puede administrarse por vía oral e intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Por esta última puede administrarse a dosis bajas-medias diarias o bien a dosis altas mensuales (pulsos o bolos). El tratamiento con bolos intravenosos de ciclofosfamida se utiliza ampliamente en vasculitis y enfermedades sistémicas autoinmunitarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Su eficacia es superior a la pauta oral en algunos procesos, como la nefritis lúpica o los síndromes de hemorragia alveolar asociados a lupus eritematoso sistémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, así como en el control de enfermedades inmunológicas fulminantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. La toxicidad es también menor que por vía oral—fundamentalmente toxicidad urológica (cistitis hemorrágica y carcinoma vesical)—, ya que la dosis acumulativa es 6-7 veces menor en la modalidad de bolos que por vía oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las referencias a la eficacia y seguridad de los bolos de ciclofosfamida en la FPI son muy escasas. Baughman y Lower<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, en un trabajo publicado en 1992, trataron a 33 pacientes con bolos quincenales de ciclofosfamida y prednisolona durante un máximo de 18 meses. Los pacientes que sobrevivieron más de 6 meses mostraron una mejoría significativa en la FVC, que se mantuvo durante el año siguiente. Kolb et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, en un estudio retrospectivo de 18 pacientes tratados con bolos de ciclofosfamida y prednisolona oral durante un año, observaron un efecto favorable en 11 (estabilización o mejoría de la FVC y PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>). Este efecto se mantuvo al menos 3 meses después de la retirada del tratamiento. Los 2 estudios mencionados carecían de grupo comparativo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio más interesante, a nuestro juicio, es el realizado por Pereira et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Se trata de un estudio retrospectivo comparativo que incluyó a 82 pacientes, de los que 26 recibieron sólo corticoides y 56 corticoides más un agente inmunodepresor (azatioprina oral, ciclofosfamida oral o ciclofosfamida en bolos). La mediana de supervivencia fue de 25 meses en el grupo de corticoides solos y de 45 meses en el grupo de corticoides más inmunodepresor, diferencia que resultó estadísticamente significativa, si bien se asoció a pacientes con una FVC en el momento del diagnóstico superior al 70% del valor de referencia. El estudio no indica diferencias entre las 3 modalidades empleadas de tratamiento inmunodepresor. En nuestro estudio, la FVC en el momento del diagnóstico no es un parámetro estadísticamente significativo de supervivencia. En cambio sí ha influido la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> en el momento del diagnóstico, con un punto de corte en 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg. Es destacable en el estudio de Pereira et al la existencia de efectos adversos en el 8% de los pacientes del grupo de corticoide solos, y del 29% en el grupo de corticoide más inmunodepresor. El tratamiento con ciclofosfamida se interrumpió en 6 pacientes por cistitis hemorrágica, fatiga y leucopenia. Estos datos contrastan con los descritos en nuestros pacientes: sólo en uno se suspendió el tratamiento debido a fractura vertebral espontánea relacionada con prednisona. Tanto la azatioprina como la ciclofosfamida se toleraron bien. El principal efecto adverso en nuestro estudio fue la aparición de carcinoma de cérvix in situ en una paciente durante el seguimiento posterior a la finalización del estudio, si bien su relación con dicha modalidad terapéutica es discutible.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es destacable en nuestro estudio la mejoría, estadísticamente significativa, de la supervivencia en el segundo y tercer años en el grupo CIC con respecto al grupo AZA (no así en el primer año). Esta mejoría en la supervivencia no se traduce, sin embargo, en una diferencia estadísticamente significativa en ambos grupos en las pruebas de función pulmonar e intercambio gaseoso: tan sólo la diferencia en la DLCO se acerca al valor de significación estadística, y sí es significativa en algún momento concreto de la evolución (control del mes 18) a favor del grupo CIC. Estas diferencias entre los objetivos de diversos estudios (supervivencia, función pulmonar, puntuación radiológica, índices de disnea y calidad de vida) han sido reseñadas en algunos trabajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Así, en el estudio inicial sobre la eficacia y seguridad de la pirfenidona, no se observó, durante un año de seguimiento, un deterioro significativo radiológico ni en la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>, que sin embargo no se acompañó de un efecto terapéutico en la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. El estudio IFIGENIA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, un ensayo multicéntrico y aleatorizado en el que se estudiaron la eficacia y seguridad de la N-acetilcisteína combinada con azatioprina y corticoides frente a azatioprina y corticoides solos durante un año, se evidenció una tasa menor de declive de la función pulmonar (FVC y DLCO) en el grupo que recibió N-acetilcisteína. Este efecto beneficioso en la función pulmonar no se acompañó de una mejoría en la supervivencia. No está clara esta falta de correspondencia entre supervivencia y ganancia o pérdida de función pulmonar.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva, nuestros resultados muestran una mejoría significativa de la supervivencia en pacientes tratados con bolos de ciclofosfamida comparados con aquellos que recibieron azatioprina, con escasa repercusión en la función pulmonar.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres166377" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Pacientes y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec154597" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres166378" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Patients and method" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec154598" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "titulo" => "Pacientes y métodos" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:5 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Supervivencia" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Capacidad vital forzada" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Capacidad de difusión del monóxido de carbono" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Presión arterial de oxígeno" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Efectos adversos" ] ] ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-06-18" "fechaAceptado" => "2009-09-19" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec154597" "palabras" => array:5 [ 0 => "Fibrosis pulmonar idiopática" 1 => "Tratamiento" 2 => "Inmunodepresores" 3 => "Azatioprina oral" 4 => "Pulsos intravenosos de ciclofosfamida" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec154598" "palabras" => array:5 [ 0 => "Idiopathic pulmonary fibrosis" 1 => "Treatment" 2 => "Immunosuppressants" 3 => "Oral azathioprine" 4 => "Intravenous cyclophosphamide pulses" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El objetivo del estudio ha sido establecer la eficacia del tratamiento con pulsos intravenosos de ciclofosfamida y corticoides orales en la fibrosis pulmonar idiopática, comparados con el tratamiento estándar con corticoides y azatioprina.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y métodos</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio prospectivo, no controlado, con 2 grupos paralelos. Un grupo recibió prednisona más azatioprina oral durante 24 meses (grupo AZA). El segundo grupo (grupo CIC) recibió prednisona y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (6 mensuales y 6 trimestrales). El objetivo principal fue la supervivencia o período sin necesidad de trasplante a los 36 meses, y los objetivos secundarios, los valores de capacidad vital forzada, capacidad de difusión del monóxido de carbono y presión arterial de oxígeno basalmente y a los 3; 6; 12; 18; 24; 30, y 36 meses.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se incluyó en el estudio a 46 pacientes, de los que 25 se asignaron al grupo AZA y 21 al grupo CIC. La supervivencia o ausencia de trasplante pulmonar a los 36 meses fue del 44% en el grupo AZA y del 76% en el grupo CIC (p=0,028). La capacidad vital forzada a los 36 meses empeoró un 8,8% en el grupo AZA frente a un 6,7% en el grupo CIC (p=0,16). La capacidad de difusión del monóxido de carbono empeoró un 11,81% en los pacientes del grupo AZA y un 4,4% en los del grupo CIC (p=0,0569). No se registraron diferencias significativas en la evolución de la presión arterial de oxígeno. Hubo un abandono de tratamiento con prednisona.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El tratamiento con pulsos intravenosos de ciclofosfamida produjo una mejoría significativa de la supervivencia. No hubo diferencias significativas en los parámetros de función pulmonar e intercambio gaseoso. No se produjeron efectos adversos graves relacionados con ambos citostáticos.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The purpose of the study was to establish the efficacy of treatment with intravenous cyclophosphamide pulses and oral corticoids in idiopathic pulmonary fibrosis, compared with the standard treatment with corticoids and azathioprine.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Patients and method</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A prospective, non-controlled study with 2 parallel groups. One group received prednisone plus oral azathioprine for 24 months (AZA group). The second one (CIC group) received prednisone plus intravenous cyclophosphamide pulses (6 monthly and 6 three-monthly). The primary outcome was survival or period without need for a transplant at 36 months. The secondary outcomes were the forced vital capacity, the carbon monoxide diffusing capacity, and baseline arterial oxygen pressure at 3, 6, 12, 18, 24, 30, and 36 months.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A total of 46 patients were included in the study, of whom 25 were assigned to the AZA group and 21 to the CIC group. The survival or absence of lung transplant at 36 months was 44% in the AZA group and 76% in the CIC group (<span class="elsevierStyleItalic">P</span>=0.028). The forced vital capacity was worse in 8.8% of the AZA group compared to 6.7% in the CIC group (<span class="elsevierStyleItalic">P</span>=0.16). The carbon monoxide diffusing capacity worsened in 11.81% of patients of the AZA group and in 4.6% of those in the CIC group (<span class="elsevierStyleItalic">P</span>=0.0569). No significant differences were observed in the arterial oxygen pressure. There was one dropout of treatment with prednisone.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Treatment with intravenous cyclophosphamide pulses produced a significant improvement in survival. There were no significant differences in the lung function parameters or gas exchange. Neither of the cytostatics had serious side effects.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1145 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 116057 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Supervivencia acumulada en ambos grupos. AZA: azatioprina oral; CIC: pulsos intravenosos de ciclofosfamida.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1134 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 118752 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución de la capacidad vital forzada (FVC) en ambos grupos. AZA: azatioprina oral; CIC: pulsos intravenosos de ciclofosfamida.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1147 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 122987 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). 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\t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo AZA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo CIC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Número \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad media (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65 (rango: 43–73) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">63 (rango: 40–73) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Varones/mujeres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18/7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11/10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biopsia/criterios ATS/ERS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13/12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13/8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FVC (% valor de referencia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">76±15% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">76±10% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DLCO (% valor de referencia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68±15% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">67±16% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> (mmHg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">66±6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65±5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab262373.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características basales de los pacientes</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ 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| 2024 October | 59 | 21 | 80 |
| 2024 September | 53 | 15 | 68 |
| 2024 August | 68 | 33 | 101 |
| 2024 July | 54 | 24 | 78 |
| 2024 June | 73 | 23 | 96 |
| 2024 May | 84 | 23 | 107 |
| 2024 April | 53 | 28 | 81 |
| 2024 March | 79 | 27 | 106 |
| 2024 February | 53 | 40 | 93 |
| 2023 March | 19 | 4 | 23 |
| 2023 February | 69 | 19 | 88 |
| 2023 January | 72 | 33 | 105 |
| 2022 December | 86 | 28 | 114 |
| 2022 November | 88 | 19 | 107 |
| 2022 October | 84 | 37 | 121 |
| 2022 September | 58 | 27 | 85 |
| 2022 August | 54 | 40 | 94 |
| 2022 July | 67 | 38 | 105 |
| 2022 June | 91 | 25 | 116 |
| 2022 May | 73 | 44 | 117 |
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| 2022 February | 136 | 29 | 165 |
| 2022 January | 119 | 47 | 166 |
| 2021 December | 57 | 46 | 103 |
| 2021 November | 97 | 34 | 131 |
| 2021 October | 55 | 40 | 95 |
| 2021 September | 64 | 43 | 107 |
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| 2020 May | 85 | 22 | 107 |
| 2020 April | 52 | 18 | 70 |
| 2020 March | 55 | 19 | 74 |
| 2020 February | 51 | 13 | 64 |
| 2020 January | 63 | 22 | 85 |
| 2019 December | 71 | 19 | 90 |
| 2019 November | 41 | 12 | 53 |
| 2019 October | 75 | 13 | 88 |
| 2019 September | 49 | 12 | 61 |
| 2019 August | 35 | 12 | 47 |
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| 2019 June | 46 | 7 | 53 |
| 2019 May | 67 | 13 | 80 |
| 2019 April | 68 | 18 | 86 |
| 2019 March | 48 | 15 | 63 |
| 2019 February | 27 | 11 | 38 |
| 2019 January | 36 | 12 | 48 |
| 2018 December | 39 | 22 | 61 |
| 2018 November | 111 | 17 | 128 |
| 2018 October | 178 | 18 | 196 |
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| 2017 November | 57 | 4 | 61 |
| 2017 October | 41 | 6 | 47 |
| 2017 September | 41 | 8 | 49 |
| 2017 August | 62 | 18 | 80 |
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| 2017 May | 62 | 20 | 82 |
| 2017 April | 60 | 16 | 76 |
| 2017 March | 65 | 28 | 93 |
| 2017 February | 44 | 15 | 59 |
| 2017 January | 33 | 10 | 43 |
| 2016 December | 50 | 11 | 61 |
| 2016 November | 68 | 14 | 82 |
| 2016 October | 99 | 18 | 117 |
| 2016 September | 182 | 31 | 213 |
| 2016 August | 79 | 7 | 86 |
| 2016 July | 90 | 14 | 104 |
| 2016 June | 89 | 14 | 103 |
| 2016 May | 111 | 22 | 133 |
| 2016 April | 74 | 3 | 77 |
| 2016 March | 99 | 3 | 102 |
| 2016 February | 71 | 5 | 76 |
| 2016 January | 89 | 17 | 106 |
| 2015 December | 101 | 17 | 118 |
| 2015 November | 166 | 28 | 194 |
| 2015 October | 137 | 4 | 141 |
| 2015 September | 103 | 0 | 103 |
| 2015 August | 97 | 0 | 97 |
| 2015 July | 112 | 0 | 112 |
| 2015 June | 70 | 0 | 70 |
| 2015 May | 125 | 0 | 125 |
| 2015 April | 75 | 0 | 75 |
| 2015 March | 89 | 0 | 89 |
| 2015 February | 71 | 0 | 71 |
| 2015 January | 77 | 0 | 77 |
| 2014 December | 66 | 0 | 66 |
| 2014 November | 80 | 0 | 80 |
| 2014 October | 115 | 0 | 115 |
| 2014 September | 87 | 0 | 87 |
| 2014 August | 89 | 0 | 89 |
| 2014 July | 107 | 0 | 107 |
| 2014 June | 96 | 0 | 96 |
| 2014 May | 96 | 0 | 96 |
| 2014 April | 129 | 0 | 129 |
| 2014 March | 111 | 0 | 111 |
| 2014 February | 118 | 0 | 118 |
| 2014 January | 86 | 0 | 86 |
| 2013 December | 89 | 0 | 89 |
| 2013 November | 85 | 0 | 85 |
| 2013 October | 87 | 0 | 87 |
| 2013 September | 84 | 0 | 84 |
| 2013 August | 90 | 0 | 90 |
| 2013 July | 99 | 0 | 99 |
| 2013 June | 77 | 0 | 77 |
| 2013 May | 101 | 0 | 101 |
| 2013 April | 43 | 0 | 43 |
| 2013 March | 29 | 0 | 29 |
| 2000 January | 2338 | 0 | 2338 |
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