NOTAS CLÍNICAS
Neumonitis por hipersensibilidad debida a venlafaxina
Hypersensitivity Pneumonitis Due to Venlafaxine
Luis Borderías Claua,
, Miguel Ángel Marigil Gómezb, Pascual Val Adána, Mariano Marcén Letosaa, Rosa Biescas Lópeza, Francisco J. Garrapiz Lópeza
Corresponding author
lborderias@separ.es
Dr. L. Borderías Clau. Sección de Neumología. Hospital General San Jorge. Avda. Martínez de Velasco, 36. 22004 Huesca. España.
Dr. L. Borderías Clau. Sección de Neumología. Hospital General San Jorge. Avda. Martínez de Velasco, 36. 22004 Huesca. España.
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Su metabolismo es hepático y tanto los metabolitos como el fármaco residual no metabolizado se eliminan por vía renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Los efectos secundarios son infrecuentes y se han descrito anorexia, diarrea, insomnio, náuseas, nerviosismo, somnolencia, sudación, arritmias e hipertensión en menos del 3% de los pacientes. Se ha considerado excepcional la incidencia de toxicidad pulmonar, que queda limitada a unos pocos casos en que se ha comunicado asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, aparición de infiltrados pulmonares con eosinofilia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a> o neumonitis intersticial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la neumonitis por hipersensibilidad tradicionalmente se ha asociado a la inhalación de sustancias orgánicas y a algunos productos químicos industriales, en los últimos años se ha descrito su asociación con algunos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Exponemos el caso de una mujer diagnosticada de síndrome depresivo que, tras incrementar la dosis de venlafaxina, desarrolló un cuadro clínico de tos no productiva, disnea de reposo, alteraciones radiológicas, funcionales y hallazgos histológicos indicativos de neumonitis por hipersensibilidad, que desaparecieron tras la retirada del fármaco, sin que pudieran relacionarse estos hallazgos con otra etiología.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Observación clínica</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 61 años, exfumadora de 20 paquetes/año, sin alergias conocidas, diagnosticada de síndrome depresivo con síntomas psicóticos y en tratamiento con Dobupal® (venlafaxina) en dosis de 150 mg/24 h desde hacía 18 meses. En los últimos 6 meses, debido a la presencia de ideas paranoides, se habían añadido Loramet® (lormetacepam) y Zypresa® (olanzapina), a dosis de 5 mg/día. Ante la persistencia de los síntomas se incremento la dosis de venlafaxina a 225 mg/24 h. Seis semanas después, la paciente consultó por la instauración progresiva, durante las últimas 3 semanas, de tos no productiva, disnea a esfuerzos moderados y astenia. En la exploración estaba afebril, con una presión arterial de 130/85 mmHg, frecuencia cardíaca de 70 lat/min y frecuencia respiratoria de 22 respiraciones/min. Se auscultaron estertores crepitantes en las zonas medias e inferiores de ambos campos pulmonares, sin otros hallazgos de interés.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gasometría arterial respirando aire ambiente (fracción inspiratoria de oxígeno: 21%) presentó los siguientes valores: pH de 7,47, presión arterial de oxígeno de 66 mmHg, presión arterial de anhídrido carbónico de 36 mmHg y bicarbonato de 26 mEq/l. En la analítica, el hemograma mostró 6.100 leucocitos/μl (un 35% neutrófilos, un 2% eosinófilos y un 55% linfocitos), velocidad de sedimentación globular de 17 mm en la primera hora, enzima de conversión de la angiotensina de 91 U/ml, factor reumatoide de 235 U/ml, proteína C reactiva de 10 mg/l e inmunocomplejos circulantes de 5,7 μg/ml. El resto de determinaciones analíticas (parámetros hematológicos, coagulación, bioquímica general, inmunoglobulinas, autoanticuerpos y marcadores tumorales) estaban dentro de los valores considerados normales. Los hemocultivos, los antígenos en orina frente a <span class="elsevierStyleItalic">Legionella pneumophila</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae,</span> las serologías frente a gérmenes atípicos y virus respiratorios, las precipitinas a aves y hongos y la prueba del Mantoux fueron negativos. Los estudios bacteriológicos y de citología de esputo no mostraron datos relevantes. El electrocardiograma y un ecocardiograma no objetivaron anomalías. Las pruebas cutáneas frente a una batería de neumoalérgenos fueron negativas. En la radiografía de tórax se visualizaron un patrón en vidrio deslustrado y zonas de afectación micronodular. La tomografía computarizada de tórax evidenció hallazgos similares, con algún infiltrado parcheado en las bases y zonas de atenuación, sin observarse adenopatías mayores de 1 cm. En las pruebas de función respiratoria fue patente la presencia de síndrome restrictivo –capacidad vital forzada (FVC): 1,85 l (58%); volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>): 1,76 l/sg (75%); FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>/FVC: 95; pico de flujo espiratorio: 250 l/min (85%); capacidad pulmonar total: 3,45 l (73%)–, sin que se lograra realizar una medición de la difusión adecuada, aunque el test de la marcha de 6 min mostró desaturación tras recorrer 338 m (saturación arterial de oxígeno basal del 90% y frecuencia cardíaca de 87/min; al final de la prueba, saturación arterial de oxígeno del 85% y frecuencia cardíaca de 115/min).</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la fibrobroncoscopia no se visualizaron anomalías macroscópicas y los estudios microbiológicos del aspirado bronquial y lavado broncoalveolar (BAL), que incluyeron cultivos y técnicas de amplificación genética a <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> y virus, fueron negativos. En el BAL se objetivó un recuento celular con un 45% de neutrófilos, un 5% de eosinófilos y un 50% de linfocitos, con CD2 (linfocitos T) del 65%, CD4 del 35%, CD8 del 30%, CD56 (citolíticos) del 20% y CD22 del 1%. Las biopsias mediante toracoscopia mostraron una neumonitis intersticial sin fibrosis de la pared alveolar y con zonas de bronquiolitis, granulomas de células epitelioides y cristales de colesterol en las células gigantes. La afectación era indicativa de neumonitis por hipersensibilidad (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0005">figs. 1 y 2</a>). Ante la sospecha de que fuera debido a la toma de venlafaxina, se sustituyó ésta por mirtazapina, manteniendo el resto de la medicación (olanzapina y lormetacepam), y no se pautaron corticoides ni inmunodepresores. A los 15 días la mejoría clínica era evidente, y una tomografía computarizada realizada a los 3 meses de retirar la venlafaxina mostró la resolución de las alteraciones y la normalización de la función pulmonar, que se mantenía a los 9 meses.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Discusión</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La venlafaxina se utiliza en todos los tipos de depresión, incluida la asociada con ansiedad social. Su metabolismo predominante lo realiza la enzima CYP2D6 del citocromo P450 en el hígado y su metabolito O-desmetilvenlafaxina inhibe la recaptación de serotonina y tiene una vida media de 11 h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Aunque la toxicidad pulmonar por venlafaxina parece infrecuente, ya que sólo se han publicado unos pocos casos desde 2000<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a>, se desconoce su verdadera incidencia. Sin embargo, otros antidepresivos, como los tricíclicos dotiepina e imipramina, se han relacionado con una incidencia mayor de alveolitis fibrosante criptogenética<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>, y la fluoxetina y paroxetina, inhibidores de la recaptación de la serotonina, también se han asociado de forma ocasional a fibrosis pulmonar, daño alveolar difuso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y neumonitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. Se desconocen los mecanismos implicados en esta asociación, pero se ha conjeturado que entre ellos podrían figurar mecanismos de hipersensibilidad del huésped a alguno de los metabolitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y/o la presencia de determinados polimorfismos genéticos del citocromo P450 presentes en el 5-10% de la población caucásica. Estos últimos tienen un metabolismo más lento y presentan concentraciones séricas más elevadas de la venlafaxina, lo que favorece su toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>. No obstante, a diferencia de otras publicaciones, no objetivamos toxicidad cardíaca o en otros órganos.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparición de la clínica coincidiendo con el incremento de la dosis de venlafaxina y los hallazgos clínicos, radiológicos e histológicos son superponibles a los descritos por Turner et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, aunque en nuestro caso no fue preciso instaurar tratamiento con corticoides. La elevación de los inmunocomplejos circulantes, la linfocitosis tanto en el hemograma como en el BAL y los hallazgos histológicos apuntan a un mecanismo de hipersensibilidad y son similares a los escasos casos descritos hasta ahora con infiltrado intersticial de predominio linfocitario, bronquiolitis y granulomas no necrosantes con células gigantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. También se han descrito con otros inhibidores de la recaptación de serotonina como la fluoxetina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pichler<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> ha propuesto una clasificación de las reacciones por hipersensibilidad a fármacos tipo IV. La clase de lesiones dependería del tipo de linfocito T que predomina en las lesiones, las citocinas implicadas y el mecanismo efector. Aunque los estudios se han realizado mayoritariamente en biopsias de piel, este autor defiende los mismos mecanismos implicados en otros órganos como el pulmón, riñón o hígado. Si se aplicaran los criterios de esta clasificación a los hallazgos de la biopsia y la clínica de la paciente descrita, el tipo de reacción sería una respuesta de hipersensibilidad tardía tipo IVa, en la que estaría implicado un mecanismo por linfocitos T helper-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Recientemente Capelozzi et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> han desarrollado un modelo experimental animal para el estudio de la toxicidad pulmonar por fármacos antidepresivos.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la paciente había iniciado el tratamiento con el fármaco 18 meses antes, la clínica apareció a las 2 semanas de incrementar la dosis, como en otros casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Se decidió realizar una biopsia debido a la cronicidad de su enfermedad psiquiátrica, los efectos secundarios que un tratamiento innecesario con corticoides podía conllevar, la escasez de casos por venlafaxina comunicados y la posibilidad de un diagnóstico alternativo como la sarcoidosis. La desaparición del cuadro clínico, radiológico y funcional tras interrumpir la venlafaxina, sin modificar el resto del tratamiento ni instaurar fármacos antiinflamatorios, inmunodepresores o inmunomoduladores, indicaría que la relación causaefecto es sumamente probable y, a pesar de que por motivos éticos no se reintrodujo el fármaco, de acuerdo con la escala de probabilidad de Naranjo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, la asociación del efecto secundario y el fármaco se considera probada.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fármacos son una causa frecuente de iatrogenia y originan una morbilidad y mortalidad considerables. En un estudio realizado en el Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, el 6,5% de los ingresos hospitalarios se relacionó con reacción a fármacos y el 2% de estos pacientes fallecieron, lo que suponía un 0,15% de todas las admisiones en el hospital. El número de fármacos que se relacionan con la aparición de enfermedad pulmonar infiltrativa se ha incrementado de forma notable en los últimos años, y la gravedad del cuadro clínico es muy variable. Aunque realizar un diagnóstico es a menudo difícil, en cualquier paciente con enfermedad pulmonar infiltrativa se debe evaluar de forma sistemática la posible relación con la toma de fármacos, ya que su retirada conlleva en muchas ocasiones la mejoría clínica e incluso la curación del paciente, evitando tratamientos innecesarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec153339" "titulo" => "Palabras clave" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec153340" "titulo" => "Key words" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Observación clínica" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Discusión" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2007-08-06" "fechaAceptado" => "2007-10-09" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec153339" "palabras" => array:3 [ 0 => "Neumonitis por hipersensibilidad" 1 => "Venlafaxina" 2 => "Reacción adversa a drogas y fármacos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Key words" "identificador" => "xpalclavsec153340" "palabras" => array:4 [ 0 => "Hypersensitivity pneumonitis" 1 => "Venlafaxine" 2 => "Adverse effects" 3 => "drugs" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La venlafaxina es un antidepresivo que inhibe de forma selectiva la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina. 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Article information
ISSN: 03002896Original language: Spanish
DOI:10.1157/13126838
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| 2024 April | 106 | 26 | 132 |
| 2024 March | 95 | 27 | 122 |
| 2024 February | 85 | 26 | 111 |
| 2023 March | 19 | 2 | 21 |
| 2023 February | 150 | 36 | 186 |
| 2023 January | 140 | 28 | 168 |
| 2022 December | 126 | 21 | 147 |
| 2022 November | 159 | 20 | 179 |
| 2022 October | 129 | 44 | 173 |
| 2022 September | 132 | 32 | 164 |
| 2022 August | 109 | 21 | 130 |
| 2022 July | 99 | 24 | 123 |
| 2022 June | 102 | 24 | 126 |
| 2022 May | 111 | 34 | 145 |
| 2022 April | 145 | 36 | 181 |
| 2022 March | 137 | 28 | 165 |
| 2022 February | 136 | 21 | 157 |
| 2022 January | 147 | 28 | 175 |
| 2021 December | 88 | 36 | 124 |
| 2021 November | 83 | 48 | 131 |
| 2021 October | 80 | 47 | 127 |
| 2021 September | 65 | 57 | 122 |
| 2021 August | 68 | 35 | 103 |
| 2021 July | 64 | 34 | 98 |
| 2021 June | 66 | 32 | 98 |
| 2021 May | 72 | 27 | 99 |
| 2021 April | 147 | 68 | 215 |
| 2021 March | 116 | 26 | 142 |
| 2021 February | 113 | 29 | 142 |
| 2021 January | 80 | 22 | 102 |
| 2020 December | 84 | 23 | 107 |
| 2020 November | 75 | 29 | 104 |
| 2020 October | 75 | 14 | 89 |
| 2020 September | 60 | 13 | 73 |
| 2020 August | 81 | 17 | 98 |
| 2020 July | 89 | 18 | 107 |
| 2020 June | 83 | 19 | 102 |
| 2020 May | 122 | 19 | 141 |
| 2020 April | 109 | 23 | 132 |
| 2020 March | 132 | 35 | 167 |
| 2020 February | 99 | 29 | 128 |
| 2020 January | 99 | 23 | 122 |
| 2019 December | 83 | 22 | 105 |
| 2019 November | 67 | 12 | 79 |
| 2019 October | 100 | 14 | 114 |
| 2019 September | 110 | 16 | 126 |
| 2019 August | 59 | 23 | 82 |
| 2019 July | 72 | 23 | 95 |
| 2019 June | 61 | 28 | 89 |
| 2019 May | 71 | 35 | 106 |
| 2019 April | 72 | 36 | 108 |
| 2019 March | 72 | 26 | 98 |
| 2019 February | 56 | 23 | 79 |
| 2019 January | 61 | 22 | 83 |
| 2018 December | 75 | 31 | 106 |
| 2018 November | 91 | 26 | 117 |
| 2018 October | 135 | 19 | 154 |
| 2018 September | 93 | 8 | 101 |
| 2018 August | 1 | 0 | 1 |
| 2018 May | 37 | 3 | 40 |
| 2018 April | 84 | 3 | 87 |
| 2018 March | 48 | 7 | 55 |
| 2018 February | 46 | 6 | 52 |
| 2018 January | 27 | 4 | 31 |
| 2017 December | 70 | 6 | 76 |
| 2017 November | 49 | 9 | 58 |
| 2017 October | 45 | 11 | 56 |
| 2017 September | 31 | 11 | 42 |
| 2017 August | 43 | 7 | 50 |
| 2017 July | 37 | 3 | 40 |
| 2017 June | 60 | 17 | 77 |
| 2017 May | 62 | 17 | 79 |
| 2017 April | 46 | 7 | 53 |
| 2017 March | 41 | 8 | 49 |
| 2017 February | 47 | 5 | 52 |
| 2017 January | 17 | 5 | 22 |
| 2016 December | 31 | 4 | 35 |
| 2016 November | 78 | 7 | 85 |
| 2016 October | 51 | 8 | 59 |
| 2016 September | 37 | 18 | 55 |
| 2016 August | 25 | 6 | 31 |
| 2016 July | 29 | 7 | 36 |
| 2016 June | 30 | 10 | 40 |
| 2016 May | 42 | 12 | 54 |
| 2016 April | 31 | 3 | 34 |
| 2016 March | 37 | 3 | 40 |
| 2016 February | 33 | 3 | 36 |
| 2016 January | 57 | 20 | 77 |
| 2015 December | 55 | 24 | 79 |
| 2015 November | 40 | 12 | 52 |
| 2015 October | 108 | 1 | 109 |
| 2015 September | 84 | 0 | 84 |
| 2015 August | 80 | 0 | 80 |
| 2015 July | 116 | 0 | 116 |
| 2015 June | 56 | 0 | 56 |
| 2015 May | 100 | 0 | 100 |
| 2015 April | 72 | 0 | 72 |
| 2015 March | 56 | 0 | 56 |
| 2015 February | 61 | 0 | 61 |
| 2015 January | 56 | 0 | 56 |
| 2014 December | 60 | 0 | 60 |
| 2014 November | 58 | 0 | 58 |
| 2014 October | 89 | 0 | 89 |
| 2014 September | 62 | 0 | 62 |
| 2014 August | 67 | 0 | 67 |
| 2014 July | 71 | 0 | 71 |
| 2014 June | 94 | 0 | 94 |
| 2014 May | 90 | 0 | 90 |
| 2014 April | 74 | 0 | 74 |
| 2014 March | 96 | 0 | 96 |
| 2014 February | 84 | 0 | 84 |
| 2014 January | 73 | 0 | 73 |
| 2013 December | 70 | 0 | 70 |
| 2013 November | 89 | 0 | 89 |
| 2013 October | 78 | 0 | 78 |
| 2013 September | 71 | 0 | 71 |
| 2013 August | 93 | 0 | 93 |
| 2013 July | 98 | 0 | 98 |
| 2013 June | 76 | 0 | 76 |
| 2013 May | 67 | 0 | 67 |
| 2013 April | 45 | 0 | 45 |
| 2013 March | 14 | 0 | 14 |
| 2000 January | 2176 | 0 | 2176 |
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