El miARN mejor estudiado en el músculo esquelético de pacientes con EPOC es el miR-1, un miARN muy enriquecido en el músculo esquelético y dirigido a la histona desacetilasa HDAC4. Resulta interesante observar que los estudios ofrecen visiones opuestas sobre la expresión relativa del miR-1 y la HDAC4 en la musculatura de pacientes con EPOC, aunque ambos muestran una relación recíproca de estos factores. Nosotros demostramos una reducción de la expresión de miR-1 en pacientes con EPOC, en comparación con los sujetos de control, y un aumento de la proteína HDAC48, mientras que Puig-Vilanova et al. mostraron que los pacientes presentaban aumento de miR-1 y reducción de HDAC4, junto con mayor acetilación de histonas9. Estos resultados contrapuestos son difíciles de explicar, pero podrían ser debidos a diferencias en las poblaciones de pacientes o de sujetos de control, o a consideraciones metodológicas. En nuestro estudio, por ejemplo, los controles fueron predominantemente sujetos que nunca habían fumado, mientras que en el otro estudio fueron predominantemente fumadores activos y exfumadores. Otra posible variable es el momento en el que se realizó la biopsia respecto a la actividad, ya que se ha demostrado una elevación del miR-1 durante la actividad aguda7. Esta respuesta a la actividad puede dificultar la identificación de las consecuencias a largo plazo de las variaciones interindividuales en el miR-1.

Los miARN sellados también han sido involucrados en la atrofia muscular de los pacientes con EPOC y quizás ofrezcan una mejor oportunidad para la identificación de pacientes propensos a la atrofia muscular2. Los genes sellados se expresan a partir del cromosoma materno o del paterno, y la metilación del ADN silencia al otro cromosoma. La expresión de los genes paternos normalmente se asocia a la promoción del crecimiento (p. ej., IGF-2), mientras que la expresión de los genes maternos se asocia a limitación del crecimiento (p. ej., IGF2R). En nuestro reciente estudio observamos una reducción de la expresión de un conjunto de miARN paternos del cromosoma 19 (C19MC) en pacientes varones con un IMLG bajo, y estos mismos pacientes mostraban aumento del miR-675 con sellado materno. Como el miARN C19MC promueve la pluripotencialidad de las células germinales y el miR-675 inhibe la proliferación y promueve la diferenciación de los mioblastos, el equilibrio entre estos miARN puede reflejar la capacidad de regeneración del sujeto. En consonancia con el rol de la metilación del ADN en este proceso, la expresión del H19, el lncARN que codifica el miR-675, se asoció inversamente con el IMLG y la metilación de la región de control del sellado (ICR) que regula el locus H19. La metilación de la ICR H19 también fue mayor en los pacientes debilitados, en comparación con aquellos que conservaban la fuerza. El hecho de que en sujetos sanos de edad avanzada estos miARN sellados no se asociasen con el IMLG ni con la fuerza sugiere que la capacidad regenerativa puede llegar a ser limitante en presencia de enfermedad, y dicha capacidad está determinada por la epigenética en un grado cuantificable.

Así, los datos sugieren que la atrofia muscular aparece en respuesta al estrés que impone la enfermedad, quizás como respuesta avanzada al uso de las proteínas musculares como fuente de aminoácidos para el órgano dañado o para el sistema inflamatorio. No obstante, el alcance de la atrofia depende tanto de la intensidad del estrés como de la capacidad del sujeto para responder regenerando el tejido. Esta última respuesta depende, en parte, de la estructura epigenética del sujeto, pero la identificación de las vías involucradas y la contribución de la variación epigenética a la propia respuesta al estrés precisan una investigación en mayor profundidad. A partir de los datos se puede predecir que los pacientes con EPOC nacidos con bajo peso para su edad gestacional serán más propensos a desarrollar atrofia muscular.