Editorial
Epigenética y propensión a la atrofia muscular en la EPOC
Epigenetics and Susceptibility to Muscle Wasting in COPD
Section of Molecular Medicine, National Heart and Lung Institute, Imperial College London, South Kensington Campus, Londres, Reino Unido
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Por consiguiente, para desarrollar terapias capaces de mejorar la duración y la calidad de vida de estos pacientes es importante conocer los mecanismos que conducen a la atrofia muscular asociada a la EPOC.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La masa muscular se mantiene gracias al equilibrio entre los procesos que sintetizan músculo nuevo (síntesis proteica y activación y reclutamiento de células satélite [regeneración]) y los procesos de destrucción muscular (proteólisis, autofagia y apoptosis). Se ha sugerido que tanto una proteólisis excesiva respecto a la síntesis proteica como una regeneración reducida pueden causar pérdida de masa muscular en la EPOC, y es probable que ambos mecanismos contribuyan a esta pérdida. Por ejemplo, se ha demostrado que la destrucción miofibrilar es mayor en los pacientes caquécticos que en los no caquécticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Asimismo, dos estudios han demostrado regeneración reducida causada por una reducción de los núcleos centralizados en la musculatura de los pacientes con índice de masa libre de grasa (IMLG) bajo, en comparación con aquellos que presentan un IMLG normal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Sin embargo, comprender la importancia relativa de estos mecanismos es complicado, pues la pérdida de masa muscular solo se asocia vagamente a la gravedad de la enfermedad pulmonar, de modo que algunos pacientes con enfermedad leve presentan IMLG bajos, mientras que otros con deterioro pulmonar severo presentan IMLG normales. Conocer los factores responsables de estas variaciones ayudará a identificar los procesos que contribuyen a la atrofia muscular en la EPOC y los pacientes con mayor riesgo.Se ha sugerido que la epigenética (los procesos que afectan a la expresión génica y por ende al fenotipo sin cambios genotípicos) es un vínculo sustancial entre el entorno y la propensión a la enfermedad, tal como ejemplifica la hipótesis del origen fetal de la enfermedad del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Los mecanismos epigenéticos incluyen microARN (miARN) que promueven la degradación del ARNm y/o inhiben la traducción así como la metilación del ADN y la acetilación de histonas que regulan la transcripción (revisado por Barreiro y Sznajder<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>). Estos mecanismos presentan una comunicación cruzada <span class="elsevierStyleItalic">(cross-talk)</span> considerable, puesto que los miARN regulan la expresión de las proteínas modificadoras de histonas o ADN metilasas, y la expresión de miARN está regulada por la modificación de histonas y la metilación del ADN.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta interesante observar que la falta de crecimiento fetal es un factor de riesgo de sarcopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Los neonatos con bajo peso para la edad gestacional tienen mayor probabilidad de llegar a ser sarcopénicos que aquellos con peso de nacimiento normal. Así, es lógico suponer que las diferencias epigenéticas heredadas o establecidas durante el desarrollo o en respuesta al entorno de la enfermedad contribuyan a la propensión de la pérdida muscular.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EPOC, la inactividad física y el tabaquismo son dos factores ambientales que contribuyen al fenotipo muscular. Numerosos estudios han demostrado cambios en la expresión de los miARN relacionados con el desarrollo muscular en respuesta al ejercicio (revisado por Zacharewicz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>), y los antecedentes de tabaquismo se asocian con la expresión del miR-1, un miARN que participa en la regeneración muscular. Por otra parte, los efectos del tabaquismo y del ejercicio físico modifican la metilación del ADN, cambios que también contribuyen al desarrollo muscular. La desmetilación del promotor MioD, por ejemplo, permite la expresión de este factor de transcripción miogénica y el inicio del programa de diferenciación miogénica. Además, los polimorfismos causantes de hipometilación del ADN son más prevalentes en deportistas de élite.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Estudios epigenéticos en la EPOC</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El miARN mejor estudiado en el músculo esquelético de pacientes con EPOC es el miR-1, un miARN muy enriquecido en el músculo esquelético y dirigido a la histona desacetilasa HDAC4. Resulta interesante observar que los estudios ofrecen visiones opuestas sobre la expresión relativa del miR-1 y la HDAC4 en la musculatura de pacientes con EPOC, aunque ambos muestran una relación recíproca de estos factores. Nosotros demostramos una reducción de la expresión de miR-1 en pacientes con EPOC, en comparación con los sujetos de control, y un aumento de la proteína HDAC4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, mientras que Puig-Vilanova et al. mostraron que los pacientes presentaban aumento de miR-1 y reducción de HDAC4, junto con mayor acetilación de histonas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Estos resultados contrapuestos son difíciles de explicar, pero podrían ser debidos a diferencias en las poblaciones de pacientes o de sujetos de control, o a consideraciones metodológicas. En nuestro estudio, por ejemplo, los controles fueron predominantemente sujetos que nunca habían fumado, mientras que en el otro estudio fueron predominantemente fumadores activos y exfumadores. Otra posible variable es el momento en el que se realizó la biopsia respecto a la actividad, ya que se ha demostrado una elevación del miR-1 durante la actividad aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Esta respuesta a la actividad puede dificultar la identificación de las consecuencias a largo plazo de las variaciones interindividuales en el miR-1.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los miARN sellados también han sido involucrados en la atrofia muscular de los pacientes con EPOC y quizás ofrezcan una mejor oportunidad para la identificación de pacientes propensos a la atrofia muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Los genes sellados se expresan a partir del cromosoma materno o del paterno, y la metilación del ADN silencia al otro cromosoma. La expresión de los genes paternos normalmente se asocia a la promoción del crecimiento (p. ej., IGF-2), mientras que la expresión de los genes maternos se asocia a limitación del crecimiento (p. ej., IGF2R). En nuestro reciente estudio observamos una reducción de la expresión de un conjunto de miARN paternos del cromosoma 19 (C19MC) en pacientes varones con un IMLG bajo, y estos mismos pacientes mostraban aumento del miR-675 con sellado materno. Como el miARN C19MC promueve la pluripotencialidad de las células germinales y el miR-675 inhibe la proliferación y promueve la diferenciación de los mioblastos, el equilibrio entre estos miARN puede reflejar la capacidad de regeneración del sujeto. En consonancia con el rol de la metilación del ADN en este proceso, la expresión del H19, el lncARN que codifica el miR-675, se asoció inversamente con el IMLG y la metilación de la región de control del sellado (ICR) que regula el locus H19. La metilación de la ICR H19 también fue mayor en los pacientes debilitados, en comparación con aquellos que conservaban la fuerza. El hecho de que en sujetos sanos de edad avanzada estos miARN sellados no se asociasen con el IMLG ni con la fuerza sugiere que la capacidad regenerativa puede llegar a ser limitante en presencia de enfermedad, y dicha capacidad está determinada por la epigenética en un grado cuantificable.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así, los datos sugieren que la atrofia muscular aparece en respuesta al estrés que impone la enfermedad, quizás como respuesta avanzada al uso de las proteínas musculares como fuente de aminoácidos para el órgano dañado o para el sistema inflamatorio. No obstante, el alcance de la atrofia depende tanto de la intensidad del estrés como de la capacidad del sujeto para responder regenerando el tejido. Esta última respuesta depende, en parte, de la estructura epigenética del sujeto, pero la identificación de las vías involucradas y la contribución de la variación epigenética a la propia respuesta al estrés precisan una investigación en mayor profundidad. A partir de los datos se puede predecir que los pacientes con EPOC nacidos con bajo peso para su edad gestacional serán más propensos a desarrollar atrofia muscular.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Estudios epigenéticos en la EPOC" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Greater whole-body myofibrillar protein breakdown in cachectic patients with chronic obstructive pulmonary disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "E.P. Rutten" 1 => "F.M. Franssen" 2 => "M.P. 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|---|---|---|---|
| 2024 November | 12 | 2 | 14 |
| 2024 October | 108 | 18 | 126 |
| 2024 September | 104 | 15 | 119 |
| 2024 August | 93 | 40 | 133 |
| 2024 July | 84 | 22 | 106 |
| 2024 June | 105 | 21 | 126 |
| 2024 May | 118 | 22 | 140 |
| 2024 April | 108 | 27 | 135 |
| 2024 March | 114 | 24 | 138 |
| 2024 February | 69 | 28 | 97 |
| 2023 April | 1 | 1 | 2 |
| 2023 March | 23 | 2 | 25 |
| 2023 February | 84 | 29 | 113 |
| 2023 January | 54 | 37 | 91 |
| 2022 December | 65 | 35 | 100 |
| 2022 November | 144 | 41 | 185 |
| 2022 October | 108 | 40 | 148 |
| 2022 September | 86 | 45 | 131 |
| 2022 August | 73 | 51 | 124 |
| 2022 July | 58 | 60 | 118 |
| 2022 June | 69 | 39 | 108 |
| 2022 May | 61 | 46 | 107 |
| 2022 April | 73 | 43 | 116 |
| 2022 March | 80 | 55 | 135 |
| 2022 February | 74 | 31 | 105 |
| 2022 January | 73 | 30 | 103 |
| 2021 December | 99 | 50 | 149 |
| 2021 November | 66 | 44 | 110 |
| 2021 October | 118 | 47 | 165 |
| 2021 September | 78 | 47 | 125 |
| 2021 August | 63 | 45 | 108 |
| 2021 July | 29 | 24 | 53 |
| 2021 June | 44 | 47 | 91 |
| 2021 May | 83 | 41 | 124 |
| 2021 April | 96 | 82 | 178 |
| 2021 March | 115 | 31 | 146 |
| 2021 February | 121 | 30 | 151 |
| 2021 January | 83 | 23 | 106 |
| 2020 December | 56 | 23 | 79 |
| 2020 November | 87 | 27 | 114 |
| 2020 October | 79 | 23 | 102 |
| 2020 September | 71 | 25 | 96 |
| 2020 August | 67 | 15 | 82 |
| 2020 July | 58 | 27 | 85 |
| 2020 June | 71 | 21 | 92 |
| 2020 May | 73 | 17 | 90 |
| 2020 April | 48 | 16 | 64 |
| 2020 March | 48 | 28 | 76 |
| 2020 February | 72 | 15 | 87 |
| 2020 January | 53 | 22 | 75 |
| 2019 December | 69 | 22 | 91 |
| 2019 November | 31 | 22 | 53 |
| 2019 October | 47 | 22 | 69 |
| 2019 September | 80 | 26 | 106 |
| 2019 August | 59 | 19 | 78 |
| 2019 July | 55 | 24 | 79 |
| 2019 June | 53 | 15 | 68 |
| 2019 May | 89 | 19 | 108 |
| 2019 April | 98 | 31 | 129 |
| 2019 March | 64 | 32 | 96 |
| 2019 February | 62 | 21 | 83 |
| 2019 January | 38 | 16 | 54 |
| 2018 December | 50 | 21 | 71 |
| 2018 November | 72 | 35 | 107 |
| 2018 October | 111 | 18 | 129 |
| 2018 September | 73 | 12 | 85 |
| 2018 July | 2 | 0 | 2 |
| 2018 June | 1 | 0 | 1 |
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| 2018 April | 56 | 19 | 75 |
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| 2018 February | 59 | 21 | 80 |
| 2018 January | 103 | 18 | 121 |
| 2017 December | 123 | 12 | 135 |
| 2017 November | 88 | 21 | 109 |
| 2017 October | 61 | 26 | 87 |
| 2017 September | 2 | 5 | 7 |
| 2017 August | 2 | 3 | 5 |
| 2017 July | 34 | 9 | 43 |
| 2017 June | 2 | 2 | 4 |
| 2017 April | 1 | 1 | 2 |
| 2017 February | 0 | 3 | 3 |
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