Pseudomonas aeruginosa es el patógeno más importante en la infección broncopulmonar en fibrosis quística (FQ). Solo se erradica en la infección inicial, mientras que la reducción de su carga bacteriana es el objetivo terapéutico en la infección crónica y exacerbaciones. El cribado neonatal y la farmacocinética/farmacodinámica han cambiado el manejo del paciente con FQ. Se debe realizar un seguimiento microbiológico en los pacientes sin infección por P.aeruginosa. En la infección inicial se recomienda tratamiento inhalado (28días) con colistina (0,5-2MU/8h), tobramicina (300mg/12h) o aztreonam (75mg/8h) con o sin ciprofloxacino oral (15-20mg/kg/12h, 2-3 semanas). En la infección crónica se recomienda solo vía inhalada en tratamiento continuo con colistina, o en ciclos on-off de 28días con tobramicina o aztreonam. Durante las exacerbaciones leves-moderadas se recomienda tratamiento oral (ciprofloxacino, 2-3 semanas) y en las graves tratamiento intravenoso (β-lactámico asociado a un aminoglicósido o una fluoroquinolona). Estudios futuros sustentarán la rotación y nuevas combinaciones de antimicrobianos. Se deben establecer también medidas epidemiológicas que eviten nuevas infecciones y la transmisión cruzada de P.aeruginosa.
Pseudomonas aeruginosa is the main pathogen in bronchopulmonary infections in cystic fibrosis (CF) patients. It can only be eradicated at early infection stages while reduction of its bacterial load is the therapeutic goal during chronic infection or exacerbations. Neonatal screening and pharmacokinetic/pharmacodynamic knowledge has modified the management of CF-patients. A culture based microbiological follow-up should be performed in patients with no infection with P.aeruginosa. At initial infection, inhaled colistin (0,5-2MU/tid), tobramycin (300mg/bid) or aztreonam (75mg/tid) with or without oral ciprofloxacin (15-20mg/kg/bid, 2-3weeks) are recommended. In chronic infections, treatment is based on continuous administration of colistin or with a 28-day on-off regimen with tobramycin or aztreonam. During mild-moderate exacerbations oral ciprofloxacin (2-3weeks) can be administered while serious exacerbations must be treated with intravenous combination therapy (beta-lactam with an aminoglycoside or a fluoroquinolone). Future studies will support antibiotic rotation and/or new combination therapies. Epidemiological measures are also recommended to avoid new P.aeruginosa infections and “patient-to-patient transmission” of this pathogen.
La infección bronquial por Pseudomonas aeruginosa marca el manejo y la evolución del paciente con fibrosis quística (FQ). En 2005, el Grupo Español de Consenso del Tratamiento Antimicrobiano en el Paciente con Fibrosis Quística publicó un documento sobre el tratamiento antimicrobiano de la infección pulmonar por P.aeruginosa en estos pacientes1 que fue pionero al considerar los aspectos farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) del tratamiento y la dinámica de la infección bacteriana en la FQ. La publicación de otras recomendaciones2-6, el cribado neonatal7, la autorización de nuevos antibióticos en FQ8,9 y el avance del conocimiento10-19 hacen necesaria su actualización. Las recomendaciones se han establecido en grados de evidencia20 a partir de estudios incluidos en PubMed y ponderado según la experiencia clínica (tabla 1).
Grados de evidencia clínica20
| Calidad de la evidencia | Fuerza de la recomendacióna | ||
|---|---|---|---|
| Grado | Definición | Categoría | Definición |
| I | Evidencia de al menos un ensayo clínico controlado y aleatorizado | A | Evidencia buena para recomendar su uso |
| II | Evidencia de al menos un ensayo clínico controlado y no aleatorizado o estudios de cohortes o de casos y controles, preferiblemente de más de un centro | B | Evidencia moderada para recomendar su uso |
| III | Recomendación de expertos, basada en experiencia clínica o descripción de casos | C | Evidencia pobre para recomendar su uso |
| D | Evidencia moderada para desaconsejar su uso | ||
La detección precoz de P.aeruginosa se logra mediante la realización de cultivos microbiológicos frecuentes de las secreciones respiratorias21-24 sobre todo en niños diagnosticados por cribado neonatal, habitualmente asintomáticos (III-A). También podría ser útil la monitorización de anticuerpos frente a P.aeruginosa (III-B)25,26, la polymerase chain reaction (III-B)27 y el estudio de compuestos volátiles (III-C)28 en el esputo.
La prevalencia de la infección por P.aeruginosa aumenta con la edad y llega al 80% en >18años29-36. La persistencia de recuentos elevados y el cambio del morfotipo no-mucoide a mucoide se relacionan con más exacerbaciones, peor función pulmonar y mortalidad29,32,36. La exacerbación (tabla 2) se caracteriza por un cambio en la sintomatología y la aparición de nuevos síntomas35,37,38.
Criterios para definir las exacerbaciones en los pacientes con fibrosis quística36,38,39
| Síntomas y signos | Criterios radiológicos, funcionales y/o analíticos |
|---|---|
| • Cambios en la intensidad y/o características de la tos• Cambio en las características del esputo (aumento del volumen, purulencia y/o consistencia)• Aumento o aparición de disnea y/o disminución de tolerancia al ejercicio• Anorexia, astenia y/o pérdida de peso• Dolor torácico• Fiebre ≥38°C en más de una ocasión en la semana previa• Aumento de la frecuencia respiratoria• Modificaciones en la auscultación pulmonar• Hemoptisis u otras complicaciones | • Disminución del FEV1 ≥10%, respecto a valores basales de los últimos 3 meses• Disminución de la saturación de O2≥10%, respecto a valores basales de los últimos 3 meses• Aumento de marcadores de inflamación (VSG, proteína C reactiva…)• Aumento del atrapamiento aéreo o aparición de nuevos infiltrados radiológicos• Cambios en la densidad bacteriana de la flora colonizadora o adquisición de un nuevo microorganismo• Modificación o aumento de anticuerpos frente a P. aeruginosa |
En los pacientes con primoinfección por P.aeruginosa la función pulmonar puede ser normal. Inicialmente se alteran los marcadores de hiperinsuflación, como el volumen residual (VR), el VR/capacidad pulmonar total y los flujos mesoespiratorios. El índice de aclaramiento pulmonar, obtenido mediante una técnica de lavado por múltiples respiraciones de un gas inerte, detecta alteraciones mínimas y es más alto en pacientes infectados por P.aeruginosa. Su normalidad tiene un elevado valor predictivo negativo (93%) para excluir la infección por este patógeno (III-B)33,39-41.
La disminución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) refleja progresión de la infección y tiene buena correlación con la gravedad de las exacerbaciones (III-A)42. La tomografía computarizada de tórax detecta precozmente el deterioro de la vía aérea y es útil para estimar la gravedad (III-A)43-46. La infección pulmonar se asocia con una progresión del atrapamiento aéreo y un mayor daño estructural, incluyendo las bronquiectasias47. Las puntuaciones obtenidas son peores en la infección por P.aeruginosa29,48,49 y durante las exacerbaciones50.
Patrones de infección y evaluación microbiológicaSe diferencian 3 fases en la infección respiratoria en FQ1:
- -
Infección inicial (primoinfección). Se produce un primer cultivo positivo de P.aeruginosa. Suelen ser cepas no mucosas, sensibles a los antimicrobianos. Los cultivos negativos después del primer cultivo pueden indicar una infección inicial abortada o críptica o la erradicación de P.aeruginosa tras el tratamiento antimicrobiano. Se considera erradicación cuando se obtienen, al menos, 2 cultivos negativos para P.aeruginosa realizados a partir de 1-2semanas tras finalizar el tratamiento y, al menos, separados 2-4semanas entre sí51.
- -
Infección intermitente. Se obtienen resultados intermitentemente positivos y negativos en cultivos consecutivos después de una infección inicial. Puede reflejar una infección permanente con bajos niveles cuantitativos, heterogeneidad en la procedencia de las muestras, o erradicación aparentemente transitoria, pero con colonización persistente de los senos paranasales que provoca reinfecciones intermitentes3,52. Los aislados tienen diferentes morfotipos, incluyendo el mucoso.
- -
Infección crónica. Es habitual en la enfermedad avanzada. Aparecen colonias mucosas con diversidad de morfotipos, por la especialización y evolución adaptativa de P.aeruginosa a las condiciones del medio endobronquial. Las exacerbaciones, de causas mal conocidas, suelen coincidir con aumento de la carga bacteriana o variaciones antigénicas.
La tabla 3 incluye los patrones de infección definidos en 20051, modificados según los criterios de Leeds y correlación con los parámetros clínicos (II-A)53,54.
Patrones y criterios microbiológicos en la colonización-infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con fibrosis quística1,53,54
| Estadios | Definición | Criterio microbiológico | Comentarios |
|---|---|---|---|
| I. Infección inicial (primoinfección o infección pionera) | Detección del primer cultivo positivo de P. aeruginosa en el árbol bronquial. No suelen aparecen manifestaciones clínicas, aunque puede existir respuesta inflamatoria | Primer cultivo positivo de P. aeruginosa | Un cultivo positivo después de un año de negatividad después de finalizar el tratamiento se considera como una nueva primoinfecciónSuelen ser cepas con colonias no mucosas, con escasa diversidad de morfotipos y sensibles a los antimicrobianosNo suele aparecer respuesta inmunológica específica frente a P. aeruginosa |
| II. Infección intermitente | Presencia de cultivos intermitentes positivos y negativos para P. aeruginosa en muestras consecutivas tras la infección inicial. Pueden no existir manifestaciones clínicas y suele existir respuesta inflamatoria | ≤50% de cultivos positivos para P. aeruginosa en los 12 meses previos | Pueden aparecer cepas con colonias mucosas y otros morfotipos colonialesPuede aparecer respuesta inmunológica específica frente a P. aeruginosa |
| III. Infección crónica | Cultivos positivos persistentes de P. aeruginosa sin signos clínicos nuevos de infección y con respuesta inflamatoria | >50% de cultivos positivos para P. aeruginosa en los 12 meses previos | Suele producirse por cepas con colonias mucosas y otros morfotipos colonialesEs el patrón habitual en periodos avanzados de la enfermedadExiste respuesta inmunológica consistente con la presencia de P. aeruginosa |
| IV. Exacerbación | Aparición o aumento de síntomas respiratorios durante el curso de la infección crónica | Cultivo positivo para P. aeruginosa | Posible aumento del recuento bacterianoEn pacientes sin estudio microbiológico puede utilizarse como criterio diagnóstico el aumento de anticuerpos en 2 muestras de sangre sucesivas |
El tratamiento frente a P.aeruginosa es la piedra angular para controlar la progresión de la enfermedad respiratoria. La erradicación de P.aeruginosa se consigue en pocas ocasiones una vez establecida la infección crónica, por lo que lo más eficaz es tratarla precozmente (I-A). El particular nicho en el que se sitúa P.aeruginosa, su tendencia a formar biopelículas y las dificultades de algunos antimicrobianos para alcanzar concentraciones eficaces en la mucosa respiratoria con la administración oral o intravenosa han favorecido que el tratamiento de elección en la infección crónica sea la vía inhalada9,18,55-58. Además puede evitar el desarrollo de resistencias, aunque debe vigilarse la emergencia de bacterias oportunistas diferentes de P.aeruginosa.
Se recomienda utilizar por vía inhalada las preparaciones galénicas específicas para esta vía, ya que es menor el riesgo de efectos adversos locales (principalmente broncoespasmo) (III-A).
Por otra parte, la farmacocinética en sangre de los antimicrobianos en FQ difiere de la de los individuos sin esta enfermedad17,61-63; por ello las dosis utilizadas en caso de emplear la vía sistémica (por ejemplo, en las exacerbaciones) son distintas de las empleadas en los pacientes sin FQ (tabla 4) y repercuten en los valores de los índices PK/PD de los antimicrobianos58-60,64-72.
Dosis recomendadas y vía de administración de los antibióticos utilizados en las exacerbaciones por Pseudomonas aeruginosa en fibrosis quística
| Grupo o familia de Antimicrobiano | Vía de administración | Pauta de administración en: | ||
|---|---|---|---|---|
| Niños (< 50 kg) | Adultos (> 50 kg) | |||
| Penicilinas | Piperacilina/tazobactam | i.v. | 100 mg/kg/6 h | 2-4a g/6-8 h |
| Cefalosporinas | Ceftazidima | i.v. | 50-70 mg/kg/8 h | 2 g/8 h |
| Cefepima | i.v. | 50 mg/kg/8 h | 2 g/8 h | |
| Otros β-lactámicos | Aztreonam | i.v. o i.m. | 50 mg/kg/8 h | 1-2 g/6-8 h |
| Imipenem | i.v. o i.m. | 15-25 mg/kg/6 h | 1 g/6-8 h | |
| Meropenem | i.v. | 20-40 mg/kg/8 h | 2 g/8 h | |
| Doripenem | i.v. | No recomendado | 0,5-1 g/8 hb | |
| Aminoglucósidos | Gentamicina | i.v. o i.m. | 10-15 mg/kg/24 h | 10-15 mg/kg/24 h |
| Tobramicina | i.v. o i.m. | 5-10 mg/kg/24 h | 5-10 mg/kg/24 h | |
| Amikacina | i.v. o i.m. | 30-35 mg/kg/24 h | 30-35 mg/kg/24 h | |
| Quinolonas | Ciprofloxacino | Oral | 15-20 mg/kg/12 h | 0,75 g/12 h |
| i.v. | 15-20 mg/kg/12 h | 0,4 g/12 h | ||
| Levofloxacino | Oral | ND | 0,5 g/12 h | |
| i.v. | 0,75 g/24 h | |||
| Otros | Colistina | i.v.o i.m. | 20.000 UI/Kg/8 h | 2.000.000 UI/8 h |
i.v.: intravenoso; i.m.: intramuscular; ND: no definida.
No hay evidencias sobre la efectividad de administrar antibióticos antes del primer aislado de P.aeruginosa, ni de la vacunación frente a P.aeruginosa, por lo que no se recomiendan (I-A)73,74.
Tratamiento de la primoinfecciónEl tratamiento precoz de la primoinfección por P.aeruginosa retrasa la infección crónica (I-A). Debe iniciarse tan pronto se aísle, ya que consigue altas tasas de erradicación (63-100%)42,75-81. Los protocolos de erradicación son muy variados, sin que ninguno haya demostrado una clara superioridad (I-A)3,55,82. Los estudios publicados son difíciles de comparar por diferencias en el diseño, la definición de erradicación y los regímenes de antibióticos79. La mayoría de las primoinfecciones son asintomáticas; no obstante, si comienza como una exacerbación se recomienda la pauta establecida frente a la misma (III-A).
El colistimetato de sodio fue el primer antibiótico nebulizado que, utilizado 2 veces al día, junto a ciprofloxacino oral, durante un tiempo que varió entre 3semanas y 3meses83,84, logró una disminución significativa de la infección crónica. En España existen 2 preparados (GES®, Genéricos Españoles Laboratorio, y Promixin®, Praxis Pharmaceutical).
La tobramicina para inhalación (300mg/5ml/12h) (TNS, TOBI®, Novartis) también es eficaz y segura para erradicar P.aeruginosa, incluso en niños de 6meses a 6años78,80,85,86. En el estudio ELITE80 se comparó la eficacia y la seguridad de TNS (300mg/5ml), durante 28 y 56días, ante el primer aislado de P.aeruginosa, siendo similares ambas estrategias. Más del 90% de los pacientes negativizó P.aeruginosa al mes del tratamiento, y la mayoría (69%) continuó sin infección a los 27meses. Este y otros trabajos orientarían a un tratamiento nebulizado erradicador de corta duración (1-3meses) (II-A)79,84-86.
En el estudio EPIC85, los pacientes (1-12años de edad) se aleatorizaron en distintas pautas durante 18meses: terapia cíclica, cada 3meses, con TNS combinada con ciprofloxacino oral o con placebo, y terapia con TNS combinada con ciprofloxacino oral o con placebo, solo cuando se aislaba P.aeruginosa en los cultivos de esputo realizados cada 3meses. TNS (300mg/5ml) se pautó en ciclos de 28días, seguidos de 28días de descanso (on-off) durante 18meses del estudio, y ciprofloxacino o el placebo durante 14días. No hubo diferencias significativas entre grupos, por lo que la administración de ciprofloxacino oral no añadiría ventajas al tratamiento inhalado.
Taccetti et al., comparando TNS (300mg/5ml o 300mg/4ml) con colistina nebulizada (2MU/12h), ambas con ciprofloxacino oral durante 28días, encontraron una eficacia similar en la erradicación79.
Recientemente, el estudio ALPINE, con aztreonam lisina para inhalación (AZLI, Cayston®, Gilead), 75mg/8h durante 28días, como tratamiento de la primoinfección en pacientes de >3meses y menos de 18años, mostró que el 89,1% de los pacientes negativizó P.aeruginosa al final del tratamiento y el 75,2 y el 58,2% permanecieron sin P.aeruginosa a los 28días y a los 6meses, respectivamente, de su finalización87.
Por tanto, se aconseja iniciar el tratamiento con un antibiótico inhalado durante un mes con colistimetato de sodio (0,5-2MU, 2 o 3veces al día) (I-A), o 28días con TNS (300mg/12h) (I-A), o AZLI (75mg/8h) (II-A), en asociación o no con ciprofloxacino oral (15-20mg/kg/12h) (máximo 2g/día), durante 2-3semanas (tabla 5). La asociación de ciprofloxacino persigue aumentar la eficacia antimicrobiana fundamentado en observaciones microbiológicas89.
Tratamiento antimicrobiano en la infección bronquial por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con fibrosis quística según su situación clínica (los antimicrobianos inhalados se recogen por orden cronológico de utilización en España y no suponen un orden de prioridad en la recomendación)
| Situación clínica | Tratamiento | Comentarios | ||
|---|---|---|---|---|
| Primer cultivo positivo porP. aeruginosa(primoinfección) | ||||
| • Sin clínica | Colistina inhalada 1 mes, 0,5-2 millones U, 2-3 veces día (I-A) ± Ciprofloxacino oral 15-20 mg/kg 2 veces día 2-3 semanasoTobramicina inhalada 28 días, 300mg, 2 veces día (I-A)oAztreonam inhalado 28 días, 75mg, 3 veces día (II-A)a | Realizar cultivo 1-2 semanas después de finalizar el tratamiento:- Si es negativo: prolongar la misma pauta de tratamiento continuo con colistina (máximo 3-6 meses) o con 1-3 ciclos on-off con tobramicina o aztreonam (máximo 6 meses) (II-A)- Si es positivo: repetir la misma pauta de tratamiento o cambiar por otra combinación (ciprofloxacino + un antibiótico inhalado no utilizado en el primer ciclo) (III-A). Realizar un nuevo cultivo 1-2 semanas después de finalizar el tratamiento y, si continúa siendo positivo, aplicar el protocolo de la infección crónica (I-A)Los protocolos de erradicación ensayados son muy variados, con pautas que incluyen antibióticos inhalados y orales. Si fracasan al menos 2 estrategias con esta pauta, se han propuesto antibióticos inhalados más i.v. simultáneamente (I-B)Diferenciar siempre entre la primoinfección en niños diagnosticados por cribado con poca lesión pulmonar y adultos o reciente reinfección por P. aeruginosaEn niños con primoinfección es posible que sea suficiente un tratamiento de menor duración (1-3 meses) | ||
| • Con clínica | Seguir la recomendación de la infección crónica con exacerbación | |||
| Infección crónica porP. aeruginosa | ||||
| • Clínica estable | Colistina inhalada tratamiento continuo, 0,5-2 millones U, 2-3 veces día (III-A)b,coTobramicina inhalada en ciclos on-off cada 28 días, 300mg, 2 veces al día (I-A)Tobramicina inhalada polvo seco en ciclos on-off, 112mg, 2 veces al día (I-A)doAztreonam inhalado en ciclos on-off cada 28 días, 75mg, 3 veces al día (I-A)e | Mantener pauta inhalada mientras el beneficio/riesgo sea favorableEn afectación pulmonar moderada-grave o respuesta insuficiente en los ciclos on-off,- Emplear los antibióticos inhalados de manera continua, alternando/rotando sin periodos de descanso entre ellos o con intervalos off más cortos de 28 días (III-B)- Asociar un antibiótico oral o i.v.f con actividad antipseudomonas según sensibilidad, a demanda o en ciclos (cada 3-6 meses) (III-B) | ||
| • Exacerbacióng | Exacerbación leve: | tratamiento con un antibiótico oral con actividad antipseudomonas, 2-3 semanas | Valorar mantener pauta inhalada si está pautada con anterioridad (III-C)Prolongar tratamiento IV si no hay mejoría o existe afectación grave (3-4 semanas) (III-A) | |
| Exacerbación grave: | Ceftazidima i.v. 50-70 mg/kg/8 hoCefepima i.v. 50 mg/kg/8 h 2-3 semanas | + Tobramicina i.v. 5-10 mg/kg/24 hoAmikacina i.v. 30-35 mg/kg/24 h 2-3 semanas | En ausencia de respuesta al tratamiento o en multirresistencia, adecuar el tratamiento combinado IV al perfil de sensibilidad con penicilinas antipseudomonas (piperacilina/tazobactam), monobactámicos (aztreonam) o un carbapenem (imipenem, meropenem o doripenem) en combinación con un aminoglucósido o con una fluoroquinolona | |
i.v.: intravenoso.
Se debe realizar un cultivo de control 1-2semanas después de finalizar el tratamiento de erradicación52,88,90-92. Si es negativo, se debe prolongar el tratamiento de uno (28días) a 3ciclos, en régimen on-off con TNS o con AZLI (máximo 3-6meses), o 3-6meses de forma continua, con colistimetato (II-A). Si el cultivo es positivo, se debe repetir un nuevo ciclo con la misma pauta u otra (ciprofloxacino más un antibiótico inhalado no utilizado en el primer ciclo) (III-A). Tras finalizar el segundo ciclo se realizará un nuevo cultivo y, si continúa positivo, se aplicará el protocolo de la infección crónica (I-A) con, al menos, un cultivo de seguimiento cada 3meses (III-A).
No hay datos concluyentes sobre el número de veces que deben repetirse los ciclos de erradicación tras un primer fracaso. En los pacientes en los que persista P.aeruginosa tras la segunda pauta erradicadora, se podrían intentar otras estrategias, por ejemplo antibióticos inhalados e intravenosos simultáneamente (I-B), o aplicar el protocolo de infección crónica (I-A)3. Si aparece P.aeruginosa después de un año de cultivos negativos, se considerará como otra primoinfección (III-A).
Tratamiento en la infección crónicaLa administración prolongada de antibióticos ha demostrado eficacia en la infección crónica por P.aeruginosa (I-A)92. La vía de elección es la inhalada (I-A)10,93. Los ensayos comparativos de antibióticos inhalados tienen limitaciones, ya que no suelen incluir pacientes sin tratamiento previo para los antibióticos ensayados.
El colistimetato de sodio ha mostrado eficacia cuando se utiliza sin periodos de descanso (III-A)2,94. La dosis habitual en adultos es 0,5-2MU, 2-3veces al día, y en niños 1MU, 2-3veces al día. No obstante, con algunos nebulizadores la dosis puede reducirse a la mitad. En un ensayo en pacientes tratados previamente en su mayoría con colistimetato de sodio, se comparó con TNS. En ambos grupos, el descenso del recuento de P.aeruginosa fue significativo, aunque solo se observó una mejoría significativa de la función pulmonar con TNS95.
El colistimetato en polvo seco (Colobreathe®, Forest Laboratories) (125mg/12h) está indicado en pacientes mayores de 6años con infección bronquial crónica por P.aeruginosa72, demostrando seguridad y no inferioridad respecto a TNS. TNS (300mg/5ml/12h), en periodos on-off de 28días, mejora significativamente el FEV1, disminuye la densidad de P.aeruginosa en el esputo, las hospitalizaciones, el uso de antibióticos intravenosos y las exacerbaciones (I-A)57,96, incluso en pacientes con afectación pulmonar leve-moderada96. Tambien mejora la calidad de vida. Un estudio reciente sugiere la reducción de la mortalidad en pacientes con infección crónica97. Existe otra formulación nebulizada de tobramicina (Bramitob®, Chiesi), con la misma posología pero más concentrada (300mg/4ml), con lo que se reduce el tiempo de nebulización98.
Recientemente se ha aprobado la tobramicina en polvo seco (TIP™, TOBI® Podhaler®, Novartis). Su eficacia y su tolerabilidad son similares a las de TNS, aunque con mayor incidencia de tos99,100. La dosis es de 112mg (4cápsulas de 28mg/12h), en periodos on-off de 28días.
Últimamente se ha incorporado el tratamiento AZLI (75mg/8h en periodos on-off de 28días) en pacientes con 6 o más años de edad (I-A)58,101. Al compararlo con TNS (300mg/5ml), AZLI mostró superioridad en diferentes parámetros102. El tratamiento fue seguido de un periodo de extensión en diseño abierto, con 3ciclos de AZLI, manteniéndose los beneficios obtenidos en los primeros 6meses.
En resumen, las opciones terapéuticas en la infección bronquial crónica son diversas e incluyen antibioterapia inhalada continua con colistimetato de sodio, o intermitente (periodos on-off de 28días) con TNS o AZLI (tabla 5). La constatación de que la mayoría de los beneficios conseguidos durante el tratamiento disminuyen durante los periodos de descanso57,58,102 ha llevado a plantear otras pautas, entre ellas antibióticos inhalados de manera continua, alternándolos/rotándolos, o incluso acortando el tratamiento (por ejemplo, ciclos on-off de 14días) (III-A)103. Las combinaciones han demostrado eficacia in vitro y en animales104. Están en fase de ensayo clínico y podrían limitar el desarrollo de resistencias.
Se recomienda que los antibióticos inhalados se administren, preferiblemente, con los nebulizadores con los que se hayan realizado los ensayos clínicos (III-A). El efecto secundario más frecuente es el broncoespasmo, por lo que se recomienda la administración previa de un broncodilatador de acción rápida. En los pacientes tratados con antibióticos inhalados con efectos ototóxicos y/o nefrotóxicos debería hacerse un control anual de la función renal y auditiva.
Tratamiento de las exacerbacionesLas exacerbaciones aumentan la mortalidad y se asocian con un deterioro respiratorio y de la calidad de vida. A pesar de su importancia, no existe una definición consensuada de exacerbación105,106. En general se acepta que, si el paciente presenta 2 o más de los síntomas o signos incluidos en la tabla 2, debería recibir tratamiento antimicrobiano (III-A)1,105,107. En los lactantes y preescolares, la clínica puede ser más sutil.
Aunque la elección del tratamiento empírico se basa generalmente en los estudios de sensibilidad obtenidos en la última muestra respiratoria, la sensibilidad in vitro no siempre se correlaciona con la respuesta clínica (III-A). Tradicionalmente se emplean 2 antimicrobianos con diferente mecanismo de acción con el objetivo de favorecer su actuación y reducir la selección de mutantes resistentes. Aunque no hay evidencias suficientes, las guías recomiendan la biterapia en las exacerbaciones graves y en pacientes con afectación pulmonar más grave1,4 (III-C). En las exacerbaciones leves-moderadas debe iniciarse tratamiento con ciprofloxacino (15-20mg/kg/12h, 2-3semanas) por vía oral (III-B)106. En las exacerbaciones graves, o cuando el tratamiento oral no haya sido eficaz, suele recomendarse una combinación de un β-lactámico antipseudomónico (piperacilina/tazobactam, ceftazidima, cefepima, aztreonam, imipenem, meropenem o doripenem) con un aminoglucósido (habitualmente tobramicina) o una fluoroquinolona (II-B)105,106. Deben emplearse dosis altas por la dificultad que tienen para penetrar en las secreciones respiratorias y porque algunos antimicrobianos, especialmente los aminoglucósidos, tienen un aclaramiento renal más rápido en estos pacientes60,64,107.
El colistimetato de sodio también ha mostrado eficacia cuando se administra por vía intravenosa (III-A)2,108, debiendo vigilarse la función renal. Suele reservarse para cepas multirresistentes, o si fracasan los tratamientos habituales. No hay evidencias suficientes para recomendar la supresión o la continuación del antibiótico inhalado en los pacientes tratados con el mismo antibiótico por vía intravenosa4, pero hay que considerar que puede aumentar la toxicidad (III-C). Se desaconseja el tratamiento de las exacerbaciones solo con antibióticos inhalados (III-D).
No hay evidencia suficiente para recomendar la administración de β-lactámicos en infusión continua, por lo que se sigue recomendando la dosificación intermitente (II-C)4. En los niños se recomiendan los aminoglucósidos una vez al día (B-II) por el menor riesgo de daño renal109. En adultos no existen evidencias sobre la frecuencia de dosis. El tratamiento con estos fármacos debe monitorizarse con niveles séricos y función renal (III-A). Si los ciclos con aminoglucósidos son frecuentes, deberían realizarse audiometrías (III-A).
Aunque no hay evidencia suficiente para determinar el tiempo que debe durar el tratamiento de la exacerbación110, se recomienda mantener la pauta hasta la resolución de los síntomas y recuperar la función pulmonar (III-C). Habitualmente se consigue en 2semanas111, excepto en casos de P.aeruginosa multirresistente o de pacientes con afectación pulmonar muy grave, en los que es necesario prolongar el tratamiento.
El tratamiento intravenoso domiciliario proporciona mayor calidad de vida, puede ser coste-efectivo (III-A) y debe realizarse en función de la situación del paciente y de los recursos disponibles112. Se recomienda incrementar la fisioterapia respiratoria durante las exacerbaciones y mantener el resto de las terapias crónicas (III-A)4.
Tratamiento antiinflamatorioUn aspecto característico en la vía respiratoria del paciente con FQ es la intensa respuesta inflamatoria que, si bien inicialmente trata de frenar la infección, acaba siendo dañina113. La introducción precoz de antiinflamatorios podría limitar sus efectos y retrasar el deterioro pulmonar114. Las estrategias utilizadas son:
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Macrólidos. Modulan la producción de citoquinas, inhiben la síntesis de proteínas bacterianas y atenúan factores de virulencia y la formación de biopelículas115,116. La azitromicina oral es el fármaco de elección, aunque faltan estudios de su efecto a largo plazo, sobre todo en niños diagnosticados por cribado neonatal31. Se aconseja su utilización en pacientes mayores de 6años infectados por P.aeruginosa, 3días/semana, en una sola dosis diaria (10mg/kg en pacientes con <40kg o 500mg en >40kg), durante un periodo mínimo de 4-6meses (I-B)6,92,117,118. No debe utilizarse si existe infección por micobacterias no tuberculosas, ya que los macrólidos son parte del tratamiento. Si se detecta durante el tratamiento, debe interrumpirse para evitar la inducción de resistencias. En todos los pacientes debería realizarse un control del QT al inicio del tratamiento y, al menos, una vez al año (III-B).
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Ibuprofeno. A dosis elevadas consigue una mejoría radiológica y nutricional, reduce el número de hospitalizaciones y recupera significativamente el FEV1118-121. Aunque está ligado a efectos secundarios121,122, su uso estaría indicado en niños >6años con función pulmonar con FEV1>60%92 y sin medicamentos nefrotóxicos120 (I-C). No hay evidencias en <6años92.
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Corticoides sistémicos. Controlan la inflamación de las células bronquiales123. La prednisona (1-2mg/kg) en días alternos y a largo plazo (4años) produce un enlentecimiento del daño pulmonar y mejora, aunque de forma transitoria, los valores espirométricos123, especialmente en niños con enfermedad pulmonar leve114,124. Los efectos adversos son significativos y solo está probada una buena relación beneficio/riesgo en la aspergilosis pulmonar alérgica, broncoespasmo intratable, enfermedad grave de la pequeña vía aérea y enfermedad terminal, siendo preferible utilizar preparados sin recubrimiento entérico (I-C)92,114.
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Corticoides inhalados. Ningún estudio prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo ha demostrado beneficios en el paciente con FQ, por lo que se desaconseja su uso rutinario92,125. Solo se recomiendan en pacientes con hiperreactividad bronquial documentada (I-C). Tienen un efecto antiinflamatorio sobre las células epiteliales bronquiales. Reducen la caída del FEV1, aunque con efectos secundarios126-128.
La importancia del retrasar la adquisición de P.aeruginosa hace necesaria la adopción de medidas para prevenir la primoinfección y transmisión entre pacientes (III-A). En general se desconoce la fuente de adquisición, aunque hay reservorios ambientales, especialmente lugares húmedos y calientes. No se encuentra en el mar, ya que la alta concentración de sal inhibe su crecimiento. Las duchas y piscinas son generalmente seguras por la cloración, aunque se ha alertado del riesgo en piscinas de hidroterapia y jacuzzis. P.aeruginosa se encuentra frecuentemente en el ambiente hospitalario, sobre todo en UCI, pero con medidas adecuadas no suponen una fuente importante de infección. Los nebulizadores de pacientes con infección crónica no son habitualmente portadores de P.aeruginosa129, aunque los equipos contaminados pueden ser vehículos de infección cruzada. La transmisión suele ocurrir por contacto directo, gotas y fómites. P.aeruginosa no mucoide sobrevive 24h en superficies inanimadas y la mucoide 48h, incluso 8días en el esputo sobre una superficie seca130. Para evitar la transmisión por gotas, las guías establecen 2m de distancia mínima entre pacientes y recomiendan la utilización de mascarillas19,131, aunque su uso rutinario no se recoge en todas las guías132 (III-C).
Existen evidencias de infecciones cruzadas en campamentos, reuniones, consultas y hospitales, por lo que se recomiendan medidas preventivas (tabla 6)129,133-136. Es aconsejable monitorizar nuevas adquisiciones de P.aeruginosa, sobre todo las hipertransmisibles y multirresistentes (III-A). Se recomienda el genotipado de P.aeruginosa para documentar transmisiones e investigar fuentes de infección (III-C).
Medidas de control epidemiológico en diferentes ámbitos en el paciente con fibrosis quística e infección bronquial por Pseudomonas aeruginosa
| Medida | Extrahospitalario/Domicilio | Consulta externa | Hospitalización |
|---|---|---|---|
| Seguir las medidas generales de control de infección de cada centro y disponer de un manual de control de infección adaptado al centro y a los pacientes con FQ | − | III-A | III-A |
| Mantener una adecuada higiene (lavado de manos) de pacientes, familiares y personal | III-A | III-A | III-A |
| Mantener una distancia mínima de 2 metros entre pacientes | III-A | III-A | III-A |
| No compartir con otros pacientes aparatos para pruebas funcionales y atención sanitaria (espirómetros, fonendoscopios, pulsioxímetros…) | − | III-B | III-B |
| Limpieza de superficies y aparatos después de la atención de cada paciente | − | III-A | III-A |
| Implantar medidas de barrera (mascarillas, batas desechables…) en pacientes con infección por microorganismos multirresistentes o hipertransmisibles, exacerbación o síntomas respiratorios (tos, estornudos…) | III-Aa | III-A | III-A |
| Segregación de pacientes según el microorganismo infectante (por ejemplo, P. aeruginosa, S. aureus) y tipo de infección (intermitente, crónica) | − | III-Aa | III-Aa |
| Segregación de pacientes infectados por aislados de P. aeruginosa multirresistentes o hipertransmisibles | III-A | III-A | III-A |
| Atención de pacientes por personal sanitario específico en función del tipo de infección, presencia de patógenos multirresistentes o hipertransmisibles | − | III-C | III-C |
| Establecer protocolos en la atención por el fisioterapeuta que incluya lavado de manos, uso de guantes, batas desechables… | III-Bb | III-B | III-B |
| Disponibilidad de juguetes, libros, etc., propios de cada paciente | III-Cc | III-C | III-C |
| Utilización de superficies de cobre | − | III-Ca | III-Ca |
| Informar del estadio de infección al paciente y de las medidas de prevención de infección | III-C | III-C | III-C |
| Informar a responsables escolares y segregar en las aulas a los pacientes con infección por microorganismos multirresistentes o hipertransmisibles | III-C | − | − |
| No asistir a campamentos, reuniones, vacaciones conjuntas con otros pacientes con fibrosis quística | III-B | − | − |
| Utilizar habitaciones diferentes en hermanos con FQ con zonas separadas para el tratamiento nebulizado y la fisioterapia | III-C | − | − |
| Limpieza y desinfección de equipos de aerosolización según instrucciones del fabricante | III-A | III-A | III-A |
| No utilizar saunas, jacuzzis, balnearios | III-B | − | − |
La FQ se asocia a un alto consumo de recursos, por lo que el aumento en la esperanza de vida genera un incremento del coste de la enfermedad137. Se han realizado estudios que abordan este análisis y que tienen en cuenta la gravedad y la cronicidad de la infección, las pruebas de laboratorio, la atención sanitaria, incluyendo la hospitalización, y los tratamientos137-142. En España, el coste directo se distribuye esencialmente en 45% fármacos, 19% consultas, 17% hospitalización y 12% pruebas médicas142. Globalmente, la infección por P.aeruginosa aumenta un 40-55% los costes137,141, siendo superior en el paciente crónico y en la mujer141. En este contexto, el análisis económico (coste-efectividad, coste-beneficio y coste-utilidad) adquiere una especial relevancia (tabla 7), aunque puede venir marcado por la diferencia en los precios de comercialización.
Aspectos clave en las intervenciones de coste-efectividad en el tratamiento de la infección bronquial por Pseudomonas aeruginosa en fibrosis quística
| Intervención | Beneficios |
|---|---|
| Tratamientos agresivos durante la primocolonización | Evitar la cronicidad y limitar la alta prevalencia de la infección crónica por P. aeruginosaDisminuir los costes asociados de la infección crónica |
| Tratamiento supresor de la infección crónica | Reducción del deterioro pulmonar progresivo y mejora de la calidad de vida |
| Tratamiento eficaz de las exacerbaciones | Reducción del deterioro pulmonar progresivo |
| Reducir las hospitalizaciones en favor de otras estrategias, como la atención domiciliaria | Mayor calidad de vida y disminución de riesgos asociados a los ingresos hospitalarios |
| Modificar la forma de administración de los antibióticos (perfusión extendida o continua, aumento de la dosis, disminución de tiempo entre dosis…) | Favorecer la adecuación de los tratamientos a criterios PK/PD de eficacia terapéutica |
| Asegurar el cumplimiento del tratamiento en los pacientes con infección por P. aeruginosa | Reducción del deterioro pulmonar progresivo |
| Medida de la calidad de vida | Evaluación de las intervenciones realizadas |
El tratamiento de la infección bronquial por P.aeruginosa se ha construido a partir de experiencias clínicas y evidencias con un número reducido de antimicrobianos. Próximamente se dispondrá en España de nuevas formulaciones y antibióticos (colistina en polvo seco, amikacina-liposomal, levofloxacino en solución y ciprofloxacino en polvo seco) que pueden abrir nuevos esquemas de tratamiento, incluyendo combinaciones, rotación y alternancia de compuestos. Con ello se pretende disminuir y distanciar las exacerbaciones, limitar el desarrollo de resistencias, reducir la caída de la función pulmonar y el uso de antibióticos orales durante los períodos de descanso en los esquemas on-off. Asimismo, se investigan dispositivos de nebulización que faciliten su uso y mejoren la adherencia. También se profundiza en el manejo de fármacos antiinflamatorios y su influencia en la infección, en la búsqueda de biomarcadores y en estudios de coste-beneficio que comparen diferentes alternativas terapéuticas. Por último, las terapias dirigidas a mejorar la funcionalidad de la proteína CFTR143 pueden cambiar el paradigma de la utilización de los antimicrobianos en la infección bronquial por P.aeruginosa en FQ.
FinanciaciónLos trabajos de investigación de R. Cantón, A. Oliver, L. Martínez-Martínez en el área de la fibrosis quística y Pseudomonas aeruginosa están cofinanciados por el Instituto de Salud CarlosIII (Ministerio de Economía y Competitividad) (ref. PI12/00734 y PI12/00103) y el European Development Regional Fund «A Way to Achieve Europe», ERDF a través de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD12/0015).
Conflictos de interesesR. Cantón ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Astra-Zeneca, Gilead, Novartis y Praxis Pharmaceutical y desarrollado proyectos de investigación para Astra-Zeneca; L. Máiz ha participado en comités de expertos y actividades de formación promovidas y financiadas por Chiesi, Gilead, Novartis, Praxis y Vertex; A. Escribano ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Chiesi, Novartis y Praxis y en comités de expertos con Gilead; C. Olveira ha participado en comités de expertos y actividades de formación promovidas y financiadas por Gilead, Novartis, Praxis y Vertex; A. Oliver ha desarrollado proyectos de investigación financiados por Gilead; O. Asensio ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Chiesi, Gilead, Novartis y Praxis y en comités de expertos y proyectos de investigación con GSK y Novartis; S. Gartner ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Chiesi, Gilead, Novartis, Praxis y Vertex; E. Roma ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Gilead, Novartis y Praxis; E. Quintana-Gallego ha participado en comités de expertos y actividades de formación promovidas y financiadas por Gilead, Novartis y Praxis; R. Girón ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Chiesi, Gilead, Novartis y Praxis; M.I. Barrio ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Chiesi, Gilead, Novartis, Praxis y Vertex; M.D. Pastor ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Gilead; C. Prados ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Gilead, Novartis y Praxis; J. Barberán ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Astra-Zeneca y Gilead; L. Martínez-Martínez ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas y proyectos de investigación con Astra-Zeneca, GSK, Janssen-Cilag, MSD y Pfizer; C. Vázquez ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Gilead, Novartis, Praxis y Vertex; J. de Gracia ha participado en comités de expertos y actividades de formación promovidas y financiadas por Chiesi, Gilead, Novartis, Praxis; A. Solé ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Gilead, Novartis, Vertex y Praxis. A. Salcedo, M.T Martínez-Martínez, J.J Castón y J.L. Poveda no presentan conflictos de intereses.
Grupo Español de Consenso del Tratamiento Antimicrobiano en el Paciente con Fibrosis Quística de las Sociedades Españolas de Fibrosis Quística (SEFQ), Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), Neumología Pediátrica (SENP), Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), Quimioterapia (SEQ) y Farmacia Hospitalaria (SEFH).
