El asma bronquial representa un problema de salud pública importante ya que afecta a más de 300 millones de personas en el mundo, con prevalencias en constante aumento en la mayoría de países desarrollados1. Las estrategias actuales en el manejo de los pacientes con asma se centran en lograr el control de la enfermedad. Los fármacos β2-agonistas tienen un importante papel en este sentido. Según la duración del efecto broncodilatador podemos distinguir β2-agonistas de corta duración (SABA) y β2-agonistas de larga duración (LABA) cuando el efecto dura 12 h o más (ultra-LABA).

Paralelamente al gran beneficio que aportan los β2-agonistas en el tratamiento del asma (Dr. Jekyll), se han generado importantes alarmas en cuanto a su uso a lo largo de la historia (Mr. Hyde). Efectivamente, ya en la década de los 60, se evidenció un aumento de mortalidad asociada al uso de SABA2 y en el año 1979 se constató en Nueva Zelanda un pico de 4.1/100.000 muertes por asma por año en una población de entre 5 y 34 años3. Si bien se relacionó este aumento de mortalidad con el sobreúso de estos fármacos, su uso en monoterapia parece ser también una causa determinante. Actualmente, esta alarma se ha trasladado al uso de LABA. Ya en el año 1993 se cuestionó su uso al observarse una tendencia hacia un aumento de la mortalidad en pacientes asmáticos tratados con salmeterol4. Esta tendencia se confirmó con los resultados del estudio SMART al objetivarse que los pacientes tratados con salmeterol presentaban 4,4 veces mayor mortalidad con relación al placebo5. Este aumento de mortalidad asociado a LABA también fue reportado en el año 2006 en un metaanálisis que incluía resultados de 19 estudios aleatorizados con placebo6. En este contexto la FDA, tras analizar aproximadamente a 61.000 pacientes, llegó a la conclusión de que el riesgo de presentar algún efecto adverso grave relacionado con el asma (como p. ej. muerte, intubación o ingreso hospitalario) era 2,8 veces superior por cada 1.000 pacientes tratados con LABA con respecto a los que no los recibían7.

Ante las dudas que suponían estos resultados y la observación de que estos efectos adversos parecían no tener lugar si el LABA era administrado concomitantemente con corticoides inhalado, la propia FDA obligó a las 4 grandes compañías productoras de LABA (AstraZeneca. GlaxoSmithKline, Merck y Novartis) a que realizaran 5 estudios, 4 en adolescentes/adultos y uno en población pediátrica, comparando a pacientes aleatorizados a recibir corticoides inhalados+LABA versus corticoides inhalados en monoterapia a una dosis fija durante 6 meses. Los resultados individuales de estos estudios8-11, junto con el análisis conjunto de todos ellos12, parecen indicar que la administración de LABA en pacientes asmáticos es segura siempre y cuando se haga en combinación con corticoides inhalados y a dosis no superiores de 50μg/12 h de salmeterol o de 9μg/12 h de formoterol.

Sin embargo, es cada vez más frecuente observar en la práctica clínica escalados al alza de LABA, paralelamente al escalado de corticoides inhalados, sin tener en cuenta estas dosis de seguridad y el riesgo inherente a la sobredosificación de estos fármacos. Efectivamente, en términos de eficacia, apenas se han reportado beneficios con el incremento de dosis. Sin embargo, existen dudas acerca de si este aumento de dosis puede predisponer a un mayor número de exacerbaciones. Mientras que Wofe et al.13 no hallan un mayor número de exacerbaciones en pacientes tratados con 24μg/12 h de formoterol con relación a pacientes tratados con dosis menores, Mann et al.14 constatan que dosis de 24μg/día se asocian a un riesgo del 4,5% de presentar una exacerbación grave del asma, cuando el riesgo es tan solo del 2% si se usan dosis de 12μg/día. Actualmente los LABA se usan en pacientes con asma moderado o grave. Sin embargo, la última revisión de la GINA1 establece que la combinación formoterol/budesonida puede usarse a demanda en pacientes con asma leve. Esta recomendación se basa en los estudios SYGMA 115 y SYGMA 216, auspiciados por Astra-Zeneca, en los que se observó que al tratar a pacientes con asma leve con budesonida 200μg+formoterol 6μg a demanda, estos presentaban menos exacerbaciones que los tratados con terbutalina a demanda. Si bien esta pauta de tratamiento no era inferior en cuanto a la prevención de exacerbaciones, al compararse con budesonida 200μg 2veces al día+terbutalina a demanda, sí que lo era en cuanto al control del asma. Estos resultados han sido recientemente reproducidos en un estudio en vida real (también auspiciado por Astra-Zeneca) sin las limitaciones que suponen los ensayos clínicos17. De usar esta opción terapéutica, probablemente deberíamos de ser muy prudentes y recomendar que no se superen los 18μg/día para no despertar a Mr. Hyde.

El porqué de esta dualidad de los β2-adrenérgicos es desconocida, aunque todo parece apuntar a su acción sobre los receptores β2-adrenérgicos del músculo liso bronquial. En este sentido, variantes genéticas, como la descripción de 9 polimorfismos diferentes de estos receptores, podrían explicar este efecto. También la expresión variable a partir del estímulo del receptor de proteínas como las EPAC o las arrestinas podrían ser la causa. En cualquier caso, nuestros esfuerzos deben ir dirigidos a que, sobre todo, no se administren nunca estos fármacos en monoterapia; de hecho, deberían de estar contraindicados en pacientes con asma si no se administran conjuntamente con corticoides inhalados18. También deberíamos concienciar a toda la población médica que trata a pacientes con asma a que no se sobrepasen las dosis de seguridad establecidas. Las combinaciones de LABA y corticoides inhalados que tan útiles son para evitar la monoterapia pueden resultar peligrosas si hacemos un escalado progresivo sin tener en cuenta la dosis máxima segura del LABA.

Robert Louis Stevenson publicó El extraño caso del Dr. Jekyll y Mr. Hyde en 1886. Unos años antes, en 1860, sir Henry Hyde Salter abrió la puerta al tratamiento del asma con β-agonistas al observar que la contracción del músculo liso bronquial era la principal causa de obstrucción en estos pacientes19. Cualquier relación entre ambos Mr. Hyde es pura coincidencia.