Editorial
β2-agonistas en asma: el extraño caso del Dr. Jekyll y Mr. Hyde
β2-Agonists in Asthma: The Strange case of Dr. Jekyll and Mr. Hyde
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en constante aumento en la mayoría de países desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Las estrategias actuales en el manejo de los pacientes con asma se centran en lograr el control de la enfermedad. Los fármacos β<span class="elsevierStyleInf">2</span>-agonistas tienen un importante papel en este sentido. Según la duración del efecto broncodilatador podemos distinguir β<span class="elsevierStyleInf">2</span>-agonistas de corta duración (SABA) y β<span class="elsevierStyleInf">2</span>-agonistas de larga duración (LABA) cuando el efecto dura 12 h o más (ultra-LABA).</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paralelamente al gran beneficio que aportan los β2-agonistas en el tratamiento del asma (Dr. Jekyll), se han generado importantes alarmas en cuanto a su uso a lo largo de la historia (Mr. Hyde). Efectivamente, ya en la década de los 60, se evidenció un aumento de mortalidad asociada al uso de SABA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y en el año 1979 se constató en Nueva Zelanda un pico de 4.1/100.000 muertes por asma por año en una población de entre 5 y 34 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Si bien se relacionó este aumento de mortalidad con el sobreúso de estos fármacos, su uso en monoterapia parece ser también una causa determinante. Actualmente, esta alarma se ha trasladado al uso de LABA. Ya en el año 1993 se cuestionó su uso al observarse una tendencia hacia un aumento de la mortalidad en pacientes asmáticos tratados con salmeterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Esta tendencia se confirmó con los resultados del estudio SMART al objetivarse que los pacientes tratados con salmeterol presentaban 4,4 veces mayor mortalidad con relación al placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Este aumento de mortalidad asociado a LABA también fue reportado en el año 2006 en un metaanálisis que incluía resultados de 19 estudios aleatorizados con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En este contexto la FDA, tras analizar aproximadamente a 61.000 pacientes, llegó a la conclusión de que el riesgo de presentar algún efecto adverso grave relacionado con el asma (como p. ej. muerte, intubación o ingreso hospitalario) era 2,8 veces superior por cada 1.000 pacientes tratados con LABA con respecto a los que no los recibían<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante las dudas que suponían estos resultados y la observación de que estos efectos adversos parecían no tener lugar si el LABA era administrado concomitantemente con corticoides inhalado, la propia FDA obligó a las 4 grandes compañías productoras de LABA (AstraZeneca. GlaxoSmithKline, Merck y Novartis) a que realizaran 5 estudios, 4 en adolescentes/adultos y uno en población pediátrica, comparando a pacientes aleatorizados a recibir corticoides inhalados<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LABA versus corticoides inhalados en monoterapia a una dosis fija durante 6 meses. Los resultados individuales de estos estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8-11</span></a>, junto con el análisis conjunto de todos ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, parecen indicar que la administración de LABA en pacientes asmáticos es segura siempre y cuando se haga en combinación con corticoides inhalados y a dosis no superiores de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/12 h de salmeterol o de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/12 h de formoterol.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, es cada vez más frecuente observar en la práctica clínica escalados al alza de LABA, paralelamente al escalado de corticoides inhalados, sin tener en cuenta estas dosis de seguridad y el riesgo inherente a la sobredosificación de estos fármacos. Efectivamente, en términos de eficacia, apenas se han reportado beneficios con el incremento de dosis. Sin embargo, existen dudas acerca de si este aumento de dosis puede predisponer a un mayor número de exacerbaciones. Mientras que Wofe et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> no hallan un mayor número de exacerbaciones en pacientes tratados con 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/12 h de formoterol con relación a pacientes tratados con dosis menores, Mann et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> constatan que dosis de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día se asocian a un riesgo del 4,5% de presentar una exacerbación grave del asma, cuando el riesgo es tan solo del 2% si se usan dosis de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día. Actualmente los LABA se usan en pacientes con asma moderado o grave. Sin embargo, la última revisión de la GINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> establece que la combinación formoterol/budesonida puede usarse a demanda en pacientes con asma leve. Esta recomendación se basa en los estudios SYGMA 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y SYGMA 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, auspiciados por Astra-Zeneca, en los que se observó que al tratar a pacientes con asma leve con budesonida 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>formoterol 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg a demanda, estos presentaban menos exacerbaciones que los tratados con terbutalina a demanda. Si bien esta pauta de tratamiento no era inferior en cuanto a la prevención de exacerbaciones, al compararse con budesonida 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al día<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>terbutalina a demanda, sí que lo era en cuanto al control del asma. Estos resultados han sido recientemente reproducidos en un estudio en vida real (también auspiciado por Astra-Zeneca) sin las limitaciones que suponen los ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. De usar esta opción terapéutica, probablemente deberíamos de ser muy prudentes y recomendar que no se superen los 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día para no despertar a Mr. Hyde.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porqué de esta dualidad de los β<span class="elsevierStyleInf">2</span>-adrenérgicos es desconocida, aunque todo parece apuntar a su acción sobre los receptores β<span class="elsevierStyleInf">2</span>-adrenérgicos del músculo liso bronquial. En este sentido, variantes genéticas, como la descripción de 9 polimorfismos diferentes de estos receptores, podrían explicar este efecto. También la expresión variable a partir del estímulo del receptor de proteínas como las EPAC o las arrestinas podrían ser la causa. En cualquier caso, nuestros esfuerzos deben ir dirigidos a que, sobre todo, no se administren nunca estos fármacos en monoterapia; de hecho, deberían de estar contraindicados en pacientes con asma si no se administran conjuntamente con corticoides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. También deberíamos concienciar a toda la población médica que trata a pacientes con asma a que no se sobrepasen las dosis de seguridad establecidas. Las combinaciones de LABA y corticoides inhalados que tan útiles son para evitar la monoterapia pueden resultar peligrosas si hacemos un escalado progresivo sin tener en cuenta la dosis máxima segura del LABA.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Robert Louis Stevenson publicó <span class="elsevierStyleItalic">El extraño caso del Dr. Jekyll y Mr. Hyde</span> en 1886. Unos años antes, en 1860, sir Henry Hyde Salter abrió la puerta al tratamiento del asma con β-agonistas al observar que la contracción del músculo liso bronquial era la principal causa de obstrucción en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Cualquier relación entre ambos Mr. Hyde es pura coincidencia.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xavier Muñoz ha recibido honorarios como ponente, asesor científico o participante de estudios clínicos de (en orden alfabético): AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Menarini, Mundifarma, Novartis, Teva.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:19 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Pocket guide for asthma management and prevention. 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| 2024 October | 120 | 20 | 140 |
| 2024 September | 98 | 15 | 113 |
| 2024 August | 159 | 42 | 201 |
| 2024 July | 186 | 21 | 207 |
| 2024 June | 108 | 36 | 144 |
| 2024 May | 180 | 38 | 218 |
| 2024 April | 102 | 24 | 126 |
| 2024 March | 116 | 23 | 139 |
| 2024 February | 102 | 28 | 130 |
| 2024 January | 13 | 0 | 13 |
| 2023 December | 11 | 0 | 11 |
| 2023 November | 16 | 0 | 16 |
| 2023 October | 12 | 6 | 18 |
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| 2023 June | 17 | 1 | 18 |
| 2023 May | 12 | 0 | 12 |
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| 2022 October | 173 | 46 | 219 |
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| 2021 November | 5 | 0 | 5 |
| 2021 September | 1 | 2 | 3 |
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| 2021 May | 1 | 2 | 3 |
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| 2021 January | 3 | 2 | 5 |
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| 2020 November | 3 | 2 | 5 |
| 2020 October | 5 | 2 | 7 |
| 2020 September | 6 | 6 | 12 |
| 2020 August | 1 | 2 | 3 |
| 2020 July | 4 | 4 | 8 |
| 2020 June | 5 | 4 | 9 |
| 2020 May | 394 | 12 | 406 |
| 2020 April | 650 | 73 | 723 |
| 2020 March | 1 | 0 | 1 |
| 2020 February | 8 | 2 | 10 |
| 2020 January | 4 | 3 | 7 |
| 2019 December | 3 | 0 | 3 |
| 2019 November | 14 | 2 | 16 |
| 2019 October | 19 | 11 | 30 |
| 2019 September | 21 | 15 | 36 |
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