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Original Article
DOI: 10.1016/j.arbres.2020.01.023
Disponible online el 4 de Abril de 2020
Plasmatic KRAS Kinetics for the Prediction of Treatment Response and Progression in Patients With KRAS-mutant Lung Adenocarcinoma
Estudio de la cinética del KRAS plasmático para predecir la respuesta al tratamiento y la progresión en pacientes con adenocarcinoma de pulmón con mutación de KRAS
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Álvaro Tausa,b,c, Laura Camachoc,d, Pedro Rochaa, Ainhoa Hernándeza, Raquel Longarónc,d, Sergi Clavéc,d, Lierni Fernández-Ibarrondoc, Marta Salidoc,d, Max Hardy-Werbinc, Concepción Fernández-Rodríguezd, Joan Albanella,c, Beatriz Bellosilloc,d,e, Edurne Arriolaa,c,e,
Autor para correspondencia
a Medical Oncology Department, Hospital del Mar-CIBERONC, Barcelona, Spain
b Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), Barcelona, Spain
c Cancer Research Program, IMIM (Hospital del Mar Medical Research Institute), Barcelona, Spain
d Pathology Department, Hospital del Mar, Barcelona, Spain
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Table 2. Bivariate analysis between KRAS detection ratio and clinical characteristics.
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Abstract
Introduction

KRAS is the most common driver mutation in lung cancer. ctDNA-based assessment offers advantages over tumor as a minimally invasive method able to capture tumor heterogeneity. Monitoring KRAS mutational load in ctDNA may be useful in the management of the patients.

Methods

Consecutive patients diagnosed with KRAS mutant lung adenocarcinoma in the tumor biopsy were included in this study. Plasma samples were obtained at different time points during the course of the disease. KRAS mutations in plasma were quantified using digital PCR and correlated with mutations in tumor and with radiological response and progression.

Results

Two hundred and forty-five plasma samples from 56 patients were analyzed. The rate of detection of KRAS mutations in plasma in our previously characterized KRAS-mutant cases was 82% overall, reaching 96% in cases with more than 1 metastatic location. The dynamics of KRAS mutational load predicted response in 93% and progression in 63% of cases, 33 and 50 days respectively in advance of radiological evaluation. Progression-free survival for patients in whom ctDNA was not detectable in plasma after treatment initiation was significantly longer than for those in whom ctDNA remained detectable (7.7 versus 3.2 months; HR: 0.44, p=0.004).

Conclusions

The detection of KRAS mutations in ctDNA showed a good correlation with that in tumor biopsy and, in most cases, predicted tumor response and progression to chemotherapy in advance of radiographic evaluation. The liquid biopsies for ctDNA-based molecular analyses are a reliable tool for KRAS testing in clinical practice.

Keywords:
KRAS
Lung adenocarcinoma
Liquid biopsy
Circulating tumor DNA
Clonal dynamics
Abbreviations:
NSCLC
LA
ctDNA
CT
RECIST
dPCR
cfDNA
GE
PFS
Resumen
Introducción

La mutación en KRAS es la mutación iniciadora más común en el cáncer de pulmón. La valoración basada en el ctDNA ofrece ventajas frente a la tumoral, al ser un método mínimamente invasivo capaz de capturar la heterogeneidad del tumor. La monitorización de la carga de KRAS mutado en el ctDNA puede ser útil en el manejo de los pacientes.

Métodos

En este estudio se incluyó, mediante selección consecutiva, a pacientes diagnosticados con adenocarcinoma de pulmón con mutación en KRAS en la biopsia tumoral. Se obtuvieron muestras de plasma en diferentes momentos durante el curso de la enfermedad. Las mutaciones de KRAS en plasma se cuantificaron mediante PCR digital y se correlacionaron con las mutaciones en el tumor y con la respuesta radiológica y la progresión.

Resultados

Se analizaron 245 muestras de plasma de 56 pacientes. La tasa de detección de mutaciones KRAS en plasma en aquellos casos previamente definidos con dicha mutación fue del 82% globalmente, porcentaje que alcanzó el 96% en aquellos casos con más de una ubicación metastásica. La dinámica de la carga de KRAS mutado predijo la respuesta en el 93% de los casos y la progresión en el 63%, a los 33 y 50 días, respectivamente, anteriores a la evaluación radiológica. La supervivencia libre de progresión para pacientes en los que el ctDNA no era detectable en plasma después del inicio del tratamiento fue significativamente más larga que para aquellos en los que el ctDNA permaneció detectable (7,7 frente a 3,2 meses; HR: 0,44; p = 0,004).

Conclusiones

La detección de mutaciones KRAS en el ctDNA mostró una buena correlación con la de la biopsia tumoral y, en la mayoría de los casos, predijo la respuesta tumoral a la quimioterapia y la progresión antes de la evaluación radiológica. Las biopsias líquidas para análisis moleculares basados en ctDNA son una herramienta fiable para la valoración de KRAS en la práctica clínica.

Palabras clave:
KRAS
Adenocarcinoma de pulmón
Biopsia líquida
ADN tumoral circulante
Dinámica clonal

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