Ya en 1958 empezó a utilizarse la eritromicina en algunos pacientes con asma1, pero no fue hasta 1980, a raíz de la sorprendente mejoría de la supervivencia entre los afectados de panbronquiolitis difusa tratados con eritromicina, cuando comenzaron a conjeturarse las posibles propiedades inmunomoduladoras de los macrólidos2. Desde entonces se han realizado numerosos estudios en diversas enfermedades con eritromicina, claritromicina, roxitromicina y, especialmente, azitromicina, tanto in vitro como in vivo, intentando evidenciar estos supuestos efectos antiinflamatorios.

Los macrólidos son una familia de antibióticos que poseen un anillo lactónico de 14, 15 o 16 átomos de carbono, al que se unen, mediante enlaces glucosídicos, uno o varios azúcares neutros3. Con excepción de la azitromicina, todos ellos se metabolizan en el hígado y emplean la vía metabólica del sistema enzimático del citocromo P450, por lo que pueden interaccionar con otros fármacos que comparten dicha vía. La azitromicina posee una larga vida media y mantiene elevadas concentraciones séricas durante más de 7 días después de la administración de la última dosis. Los macrólidos se unen de forma reversible a la subunidad 50S del ribosoma e inhiben la síntesis proteica de las bacterias. En líneas generales, poseen actividad antibacteriana fundamentalmente frente a cocos y bacilos grampositivos, así como algunos gramnegativos (Haemophilus, Moraxella, Campylobacter) y bacterias de crecimiento intracelular como Mycoplasma, Chlamydia o Legionella. Aunque carecen de actividad frente a Pseudomonas aeruginosa, in vitro y con una exposición superior a 48h muestran cierta actividad subinhibitoria3, 4. Los macrólidos, especialmente la azitromicina, interfieren en el quorum sensing, término que se utiliza para describir los mecanismos de las señales que permiten al germen conocer la densidad bacteriana y que regulan genéticamente la producción de factores de virulencia5. Por otra parte, disminuyen la adherencia bacteriana6 y reducen la expresión de flagelina, que es una potente estimuladora de la inflamación. La azitromicina inhibe la síntesis de proteína de P. aeruginosa y disminuye la secreción y producción de sus exoproductos7; también actúa disminuyendo el efecto protector del biofilme bacteriano e inhibiendo la producción de alginato necesario para su formación4.

La azitromicina, en particular, disminuye el ARN mensajero de las proteínas mucínicas y de este modo disminuye, a su vez, la vicoelasticidad de las secreciones respiratorias. Asimismo, reduce los lipopolisacáridos originados por las células caliciformes, con lo que disminuye el volumen de las secreciones e incrementa el transporte mucociliar8, 9. En la fibrosis quística (FQ) se ha observado que los macrólidos son capaces de restaurar la conductancia transmembrana en la vía aérea, al incrementar la síntesis de ARN mensajero de una proteína denominada "proteína relacionada con resistencia a múltiples fármacos", que parece actuar como una bomba transportadora de cloro y regular la secreción de agua en la luz a la vía aérea10. Se conjetura que las propiedades antiinflamatorias de los macrólidos son debidas a su capacidad de inhibir el factor nuclear κB y la proteína activadora (AP-1), con lo que se disminuye la secreción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. Asimismo, inhiben la expresión de la enzima óxido nítrico sintasa inducible y la secreción de óxido nítrico11, 12. Otro factor importante es su capacidad para acumularse en el neutrófilo e interferir en su quimiotaxis y migración al foco inflamatorio, al regular en su superficie celular la expresión de selectinas, integrinas y otras moléculas de adherencia intracelular y vascular. Además, se ha demostrado que favorecen la apoptosis del neutrófilo y su aclaramiento celular por los macrófagos13, 14.

El asma es una enfermedad crónica de las vías aéreas en la que la inflamación desempeña un papel fundamental. Los mecanismos responsables del mantenimiento de la cascada inflamatoria sólo se conocen parcialmente, y hay algunos indicios de que la infección crónica por patógenos intracelulares como Chlamydia pneumoniae podrían desempeñar un papel en su etiopatogenia. Los macrólidos podrían reducir la inflamación en las vías áreas de estos pacientes15-17, pero son escasas las evidencias. La interpretación de los ensayos clínicos aleatorizados disponibles se ve obstaculizada por los diferentes esquemas terapéuticos empleados y la miscelánea de pacientes asmáticos incluidos (con diferentes grados de gravedad de la enfermedad, intolerancia a la aspirina18, corticodependencia19, 20, serología positiva a Chlamydia21, 22 y asma de base alérgica23). En los 7 estudios bien diseñados se incluyó a un total de 416 pacientes, que recibieron diferentes macrólidos durante al menos 4 semanas. Los resultados mostraron una mejoría en las puntuaciones de síntomas nocturnos y diurnos en el grupo tratado, así como una reducción de la eosinofilia en 2 de los trabajos y una reducción de la hiperrespuesta bronquial23, 24. Sin embargo, no se obtuvieron diferencias en cuanto al volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y la capacidad vital forzada, salvo en el estudio realizado en pacientes con serología positiva a Chlamydia, en el que se apreció una tendencia a la mejoría22.

La panbronquiolitis difusa (PBD), prevalente en el este de Asia, es una enfermedad crónica y progresiva, que comienza alrededor de los 40–50 años y se manifiesta por tos productiva, sibilancias y disnea con el ejercicio. A medida que avanza la enfermedad, se originan bronquiectasias y un gran número de bacterias colonizan la vía aérea, comúnmente P. aeruginosa. Antes de comenzar a utilizar de forma sistemática la eritromicina25, el 50% de los pacientes fallecía a los 5 años. Una revisión reciente sobre la administración de macrólidos en la PBD incluyó 18 estudios realizados entre los años 1989 y 2003, la mayoría retrospectivos26. Englobaron a un total de 900 pacientes que recibieron dosis bajas de macrólidos durante más de 2 meses. Sólo uno de ellos era un estudio controlado con placebo27. Todos coincidieron en que los macrólidos producían una mejoría clínica y funcional, con resultados muy llamativos en la supervivencia.

La FQ es una enfermedad genética causada por la mutación del gen de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR), la cual funciona como un canal de cloro y cuya alteración conduce a un aumento de las secreciones viscosas y espesas en los órganos donde asienta, lo que en el pulmón favorece la infección bacteriana4. En una revisión de la Cochrane Library realizada en 2004 sobre macrólidos y FQ28 se seleccionaron 4 de 14 artículos identificados: el de Equi et al29, de 2002 (41 niños con FQ de 8 a 18 años de edad, que recibieron azitromicina, a dosis de 250 o 500mg cada 24h, durante 6 meses, y de los que sólo 21 estaban colonizado por P. aeruginosa); el de Wolter et al30, de 2002 (60 pacientes con FQ de 18 a 44 años, a los que se administró azitromicina —250mg cada 24h— durante 3 meses; casi la totalidad de ellos estaban colonizados por P. aeruginosa); el de Saiman31, de 2003 (185 pacientes, entre ellos niños mayores de 6 años, que recibieron azitromicina, a dosis de 250 o 500mg, 3 días a la semana durante 6 meses, todos ellos colonizados por P. aeruginosa), y el de Cipolli et al32, de 2001 (10 pacientes con FQ, en los que se compararon los resultados farmacocinéticos de la administración de 500mg o 1g de azitromicina durante 5 días). Todos ellos informaron de una pequeña pero significativa mejoría de la función respiratoria. En el estudio de Saiman31 se observó, además, una mejoría del peso y de algunos parámetros de calidad de vida. En una publicación posterior Saiman et al33, al volver a analizar los resultados por subgrupos de pacientes, observaron que incluso aquellos que no mostraron mejoría de la función pulmonar presentaron una reducción de las exacerbaciones, hospitalizaciones y uso de antibióticos. Posteriormente, Clement et al34 realizaron un estudio a doble ciego, multicéntrico, de 12 meses de duración, en el que, aunque no se observó mejoría de la función pulmonar en el grupo tratado, sí se apreció que el período sin exacerbaciones era mayor. La diferencia con los otros trabajos es que la media del FEV1 era mayor (alrededor del 85% del medido).

La hipótesis del círculo vicioso en las bronquiectasias se sustenta en que la colonización bacteriana del aparato respiratorio prolonga los cambios inflamatorios y el daño pulmonar. Dados los resultados esperanzadores obtenidos con los macrólidos en los pacientes con PBD y FQ, ha sido y es de creciente interés investigar su potencial papel en las bronquiectasias no relacionadas con la FQ. En un estudio a doble ciego y controlado con placebo en el que se incluyó a 24 adultos con bronquiectasias a quienes se administró una dosis baja de eritromicina (500mg cada 12h) durante 8 semanas, Tsang et al35 observaron mejorías significativas en el FEV1, la capacidad vital forzada y el volumen de esputo en 24h. Koh et al36 realizaron otro trabajo con 25 niños a los que se administró una dosis de roxitromicina durante 12 semanas. No se apreció una mejoría significativa de la función pulmonar, pero sí reducción de la hiperrespuesta, disminución de la purulencia del esputo y de la cantidad de leucocitos. Estos trabajos no mostraron datos sobre la aparición de resistencias tras el tratamiento ni discernían si la colonización de los pacientes era o no por P. aeruginosa. Davies y Wilson37 administraron a 39 pacientes con bronquiectasias un tratamiento profiláctico con azitromicina durante 4 meses. Los autores observaron una reducción significativa de las exacerbaciones y una mejoría de los parámetros en la espirometría, si bien sólo la difusión mejoró de forma significativa.

La bronquiolitis obliterante es un proceso inflamatorio y fibrogénico que acontece en el bronquiolo respiratorio y que causa un estrechamiento cicatricial de la luz y una obstrucción bronquial grave. Aunque no hay estudios controlados y aleatorizados sobre el uso de macrólidos en esta enfermedad, Yates et al38 publicaron una serie de casos de pacientes con bronquiolitis obliterante secundaria a trasplante que, tras la administración de 250mg azitromicina cada 48h, mostraron una mejoría, aunque discreta, de la función pulmonar (110ml) en un período medio de 6,25 meses. Este estudio concuerda con otras 3 series de casos publicados sobre el uso de azitromicina en pacientes con bronquiolitis obliterante secundaria a trasplante pulmonar39-41.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), por su parte, es una afección frecuente con una significativa morbimortalidad, que se caracteriza por una limitación al flujo aéreo que, por lo general, es progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria pulmonar y a frecuentes infecciones bacterianas. Son escasos los trabajos —algunos sólo publicados en forma de resúmenes— que analizan la eficacia de los macrólidos en la EPOC, con resultados dispares42, 43.

Las guías actuales recomiendan el tratamiento con macrólidos en las infecciones agudas de las vías respiratorias inferiores de pacientes con una exacerbación no complicada, función pulmonar conservada y bajo número de infecciones por año, y sin comorbilidad importante. Sin embargo, se dispone cada vez de más datos que indican que las pautas antibióticas que contienen macrólidos se asocian a una mortalidad menor y a una estancia hospitalaria más breve, quizá debido a sus propiedades antiinflamatorias44, 45.

De todos los trabajos analizados se puede concluir que los macrólidos de 14 y 15 átomos poseen propiedades inmunomoduladoras y que "potencialmente" su uso podría estar justificado en un gran número de enfermedades en cuya patogenia desempeña un papel fundamental la inflamación. Un inconveniente real, consecuencia de su uso generalizado, sería el incremento de resistencias a patógenos habituales como Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae, o incluso a las micobacterias ambientales. Además, podrían inducirse resistencias cruzadas con otros antibióticos. Parece claro, aunque se dispone de pocos estudios bien diseñados, el impacto clínico que ha supuesto la administración de macrólidos a pacientes con PBD. En otras enfermedades respiratorias, como bronquiectasias, bronquiolitis obliterante y asma, y bronquitis crónica, hay que ser cauto y esperar a que aparezcan estudios bien diseñados que evidencien el beneficio clínico. Los estudios de mayor rigor científico son los realizados en pacientes con FQ, aunque hay algunos interrogantes que de momento impiden generalizar su uso a todos los pacientes (edad de inicio, tipo de colonización bacteriana, gravedad); quizá el perfil de paciente sería aquél colonizado por P. aeruginosa con exacerbaciones frecuentes y un deterioro progresivo de la función pulmonar, en el que se haya descartado infección por micobacterias ambientales. Por otro lado, se ha visto que los efectos antiinflamatorios desaparecen aproximadamente al mes de interrumpir su uso, por lo que su administración debería ser continuada (en pauta diaria, 3 días a la semana, o quizá una vez a la semana, si se administra una dosis alta, de 1.500mg). Así pues, también se necesitan más estudios que establezcan el patrón de eficacia, seguridad y tolerabilidad en cada entidad clínica para su uso a largo plazo. Actualmente se está investigando el desarrollo de una nueva familia de macrólidos que carecen de efecto antibiótico y funcionan como inmunomoduladores, llamados immunolides. Quizá ellos escriban el futuro46.