La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad progresiva e irreversible que lleva en la mayoría de los casos a la muerte en 3 a 5 años1. En el año 2008 la pirfenidona se convirtió en el primer fármaco antifibrótico específico aprobado para el tratamiento de dicha enfermedad, y en el año 2012 fue aprobada en Argentina para su uso en pacientes con FPI leve a moderada2. Dicha aprobación se sostuvo en los resultados del ensayo clínico ASCEND, que confirmó una reducción en la declinación de la capacidad vital forzada (CVF) y una mejoría en la sobrevida libre de progresión y la tolerancia al ejercicio3. Si bien la eficacia y seguridad de la pirfenidona fue estudiada en 5 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, los pacientes de dichos ensayos cumplían con estrictos criterios de inclusión y exclusión, motivo por el cual podrían no representar la heterogénea población de pacientes con FPI atendida en la práctica diaria2–6. Se han desarrollado diversos estudios de vida real, de manera que contamos actualmente con evidencia sobre su seguridad y eficacia por más de 6 años7–9. El perfil de seguridad y la eficacia de la pirfenidona pueden variar en las distintas poblaciones debido a diferencias en cuanto a polimorfismos genéticos, condiciones climáticas, costumbres alimenticias, entre otras. Esto subraya la importancia de la realización de estudios de vida real en distintos países. En Argentina desconocemos cuál es la frecuencia de los eventos adversos (EA), su relación con las diferentes variables clínicas, los motivos de suspensión de tratamiento y, por último, si la eficacia en la vida real es comparable a la reportada en los ensayos clínicos. Por ello decidimos realizar un estudio observacional retrospectivo en 4 centros que cuentan con equipos multidisciplinarios especializados en enfermedades pulmonares intersticiales (EPI). El objetivo principal de este estudio es conocer el perfil de seguridad de pirfenidona en los pacientes con FPI de nuestra población. Como objetivos secundarios nos proponemos describir los motivos de suspensión del tratamiento y valorar su eficacia.

En este estudio analizamos la seguridad y la eficacia de la pirfenidona como tratamiento de la FPI en la vida real. Observamos eventos adversos en el 30% de la población estudiada. Al igual que en los ensayos clínicos, los mismos fueron leves y con el mismo perfil de eventos gastrointestinales y dermatológicos (14% náuseas y 10% fototoxicidad). La reacción cutánea fototóxica se observó en el 10% de nuestros pacientes, en comparación con un 32% y 28,1% en el estudio ASCEND y CAPACITY, respectivamente3,4. Con respecto a las náuseas, el 14% de nuestros pacientes manifestó haberlas presentado, mientras que la prevalencia fue del 36% en los estudios CAPACITY y ASCEND. Esta diferencia podría explicarse por un menor reporte de efectos adversos por parte de los pacientes en los estudios de vida real, comparado con los ensayos clínicos, presentando en estos últimos una monitorización más exhaustiva. Se podría plantear que la edad avanzada y una menor CVF% al inicio podrían influir en la tasa de eventos adversos y en la tolerancia a la pirfenidona. En este sentido nuestra población no fue diferente a la de los ensayos clínicos antes mencionados. A modo de ejemplo, hallamos en nuestros pacientes una media (DE) de CVF% basal de 69,79 (14,22) y una media de edad (DE) de 67,8 años (8,36), que fue similar a las del estudio ASCEND, que reportó una media (DE) de CVF% de 67,8 (11,2) y de edad de 68,.4 años6,7.

En relación con la supresión por efectos adversos (fig. 1), nuestro estudio estuvo por debajo de lo reportado en otros estudios de la vida real, donde solo 3 pacientes (6%) interrumpieron el tratamiento por eventos adversos. En un estudio español suspendieron por eventos adversos el 14%, mientras que en otro estudio italiano similar este porcentaje alcanzó el 16%15,16. Sin embargo, los ensayos clínicos que respaldaron la aprobación de la pirfenidona para pacientes con FPI reportaron tasas mucho menores de suspensión del fármaco por toxicidad que los estudios de vida real. En el estudio CAPACITY tan solo 3 pacientes (0,9%) debieron suspender la pirfenidona por eventos adversos, siendo todos los casos por reacciones fototóxicas tipo «quemadura»3,4. Este hecho pone en evidencia que, si bien la tasa reportada de EA en los ensayos clínicos es mayor, se trata de eventos en su mayoría leves, que no comprometen la continuidad del tratamiento. Un hallazgo alarmante encontrado en nuestro estudio es que el motivo de suspensión transitorio más frecuente fue la falta de entrega de la pirfenidona por parte de los proveedores (en general seguros médicos). Este es el primer estudio de la vida real que reporta esta problemática reflejando la dificultad que experimentan tanto pacientes como médicos para mantener la continuidad del tratamiento con pirfenidona en la vida real. Estudiamos específicamente la existencia de alguna variable que pudiera relacionarse con el desarrollo de EA (tabla 3). Con este propósito analizamos el comportamiento de variables relacionadas con la severidad de la enfermedad, la utilización de otros tratamientos previos o concomitantes, las dosis y el tiempo de exposición a la pirfenidona, entre otras. No hallamos asociación estadísticamente significativa entre estas variables y el desarrollo de efectos adversos. En este aspecto nuestro estudio se diferencia de otros estudios de la vida real, en los que la adición de otros fármacos se asoció con una mayor tasa de efectos adversos que el tratamiento con pirfenidona como monoterapia8. En relación con la mortalidad, si bien este no es un estudio diseñado para realizar un análisis de tiempo al evento, lo cual nos impide analizar la sobrevida, obtuvimos información de los pacientes fallecidos que nos parece importante reportar. Hallamos en este grupo de pacientes una mayor proporción de exacerbaciones de la enfermedad y de suspensión transitoria del tratamiento antifibrótico. Es importante volver a destacar que el motivo de suspensión transitorio más frecuente fue la falta de entrega de la pirfenidona por parte de los proveedores, lo cual probablemente coloca a los pacientes en una situación de mayor riesgo. En lo que respecta a la eficacia de la pirfenidona, no hemos observado una diferencia significativa en la caída de la CVF% comparando los periodos pre y pospirfenidona (fig. 2). Es interesante que el subgrupo de pacientes con una CVF%≥75 al diagnóstico (leves) presentó una menor declinación de la CVF% con el uso de pirfenidona, mostrando este resultado una tendencia a la significación estadística (fig. 3). En un análisis post hoc de los ensayos clínicos CAPACITY y ASCEND se encontró la misma eficacia en el tratamiento con pirfenidona en el subgrupo de 146 pacientes que presentaba una CVF≥80% con relación a aquellos con valores más bajos3,4. Asimismo, nuestros resultados se asemejan a los reportados por el grupo italiano, que comparó la eficacia de la pirfenidona entre pacientes que presentaban una CVF por encima y por debajo del 75%, encontrando un mayor efecto sobre la declinación de la CVF en el primer grupo7. Teniendo en cuenta que la FPI es una enfermedad progresiva e irreversible, y que la pirfenidona ha demostrado disminuir la declinación de la CVF en el tiempo, su mayor eficacia en pacientes con mejor CVF apoya la importancia de un diagnóstico temprano, y del inicio de fármacos modificadores de la enfermedad en estadios tempranos. Los pacientes que presentaban enfisema en la TCAR de tórax fueron excluidos de los ensayos clínicos pivotales. Por este motivo hay poca información disponible con relación al comportamiento de la pirfenidona en este subgrupo de pacientes. En nuestro estudio el 26% de los pacientes presentaba enfisema en la TCAR de tórax. Los mismos presentaron la misma eficacia y proporción de eventos adversos que aquellos sin enfisema, aunque el número de pacientes analizados no tiene el tamaño suficiente como para tener conclusiones definitivas. Resulta interesante que el tiempo de retraso entre el diagnóstico de FPI y el inicio de pirfenidona en nuestro estudio fue de 283,40 (201,7) días, mientras que en un estudio de vida real italiano fue más del doble (aproximadamente 2 años)7. Es posible que esta diferencia se deba a que todos los centros que participaron en nuestro estudio cuentan con equipos especializados en EPI, lo cual podría agilizar el proceso relacionado con el acceso a la medicación. En contraposición, el tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico de la enfermedad fue de 677,7 (563,4) días. Esto refleja el retraso en la consulta a un centro especializado, lo cual es relevante, ya que se ha demostrado que dicho retraso se relaciona directamente con el aumento de la mortalidad17. Nuestro estudio presenta ciertas limitaciones. Se trata de un estudio observacional retrospectivo por lo que no está exento de un potencial sesgo de selección. La posibilidad de este sesgo se minimizó al incluir de forma consecutiva a todos los pacientes que consultaron a los centros participantes. Por tratarse de un estudio retrospectivo y de vida real, cada uno de los centros participantes utilizó un formulario o historia clínica diferente para la recolección de datos. Esto podría determinar la presencia de un sesgo de información, más específicamente un sesgo de reporte. Con respecto al seguimiento funcional solo pudimos comparar la evolución entre los periodos previo y posterior al inicio de la pirfenidona en 28 de los 50 pacientes. Esto se debe a que los tiempos de seguimiento en ambos períodos eran muy desiguales en los pacientes restantes. Si bien este hecho nos quitó poder para estudiar la eficacia del fármaco, este análisis no era el objetivo primario del estudio. A pesar de estas limitaciones, asumimos que nuestros resultados son válidos debido a que se trata de un estudio multicéntrico y no patrocinado. Las diferencias entre nuestro estudio y otros de la vida real destaca la importancia de realizar estudios de este tipo en distintas poblaciones. Nuestros resultados muestran que existe una buena tolerancia a la pirfenidona en pacientes con FPI, apoyando los resultados observados en los ensayos clínicos y otros estudios observacionales de vida real. Con respecto a la eficacia no hemos observado una diferencia significativa en la declinación de CVF% entre los periodos pre y pospirfenidona.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.