La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética, autosómica recesiva, cuya incidencia, en estudios de detección precoz neonatal, es variable en los diferentes países y razas1. En los últimos 50 años la supervivencia de los pacientes con FQ se ha visto incrementada por los avances en el tratamiento de la infección pulmonar crónica y por el seguimiento en unidades monográficas multidisciplinarias. El defecto en el sistema respiratorio de una proteína de membrana (cystic fibrosis conductance transmembrana regulator) ocasiona la acumulación de secreciones espesas en las vías aéreas, permitiendo la infección bacteriana, a través del epitelio dañado, por bacterias como Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae o Pseudomonas aeruginosa, que a su vez estimulan una respuesta inflamatoria mediada básicamente por neutrófilos, que incrementan aún más el daño tisular2.

En los pacientes con FQ, especialmente los adultos, como consecuencia de los reiterados ciclos de antibióticos que reciben para el tratamiento de las infecciones respiratorias, se empiezan aislar patógenos multirresistentes. Destacan, entre ellos, aunque con significado patogénico todavía por determinar: Achromobacter xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia y micobacterias ambientales (MA)3,4.

El agua y la tierra actúan como reservorios para las MA, que son organismos ampliamente distribuidos en la naturaleza. Algunos trabajos indican que el mecanismo más aceptado de transmisión es la aerosolización y más raramente de persona-persona.5 Se está advirtiendo un aumento de la incidencia de este tipo de micobacterias, que en los últimos años tienden a englobarse dentro del concepto de patógenos emergentes6,7. Últimamente está observando un incremento de los aislamientos de MA en los pacientes con FQ, que quizá se explica por la concurrencia de varios factores, como una mayor supervivencia, la mejora en las técnicas diagnósticas y el reconocimiento por parte del clínico de la enfermedad por estos patógenos3,8. Por otra parte, la evidencia de la mejoría de la función respiratoria y la disminución del número de exacerbaciones con azitromicina, como tratamiento inmunomodulador, ha extendido su uso en un porcentaje elevado de pacientes con FQ3. El tratamiento continuo y a largo plazo con macrólidos podría interferir en el crecimiento o fomentar las resistencias de las MA.

El objetivo de nuestro estudio fue valorar la prevalencia de MA durante 2 años en las muestras de esputo de pacientes con FQ, así como evaluar las características de estos enfermos (sintomatología clínica, función pulmonar, radiología de tórax, evolución y tratamientos), comparándolas con las de los pacientes sin aislamientos de MA.

El estudio se realizó en 220 pacientes diagnosticados de FQ (119 mujeres y 101 varones), con una edad media ± desviación estándar de 22,62 ± 11,17 años (rango: 6-74). Pertenecían a las unidades de adultos 140 pacientes, y a las pediátricas, 80. El 80% de los pacientes presentaba insuficiencia pancreática y el 14,5% tenía diabetes. El principal microorganismo colonizante fue S. aureus (62,7%), seguido de P. aeruginosa (48,6%), H. influenzae (18,6%), A. xylosoxidans (5,4%), Burkholderia cepacia (2,7%) y S. maltophilia (10%). Quince pacientes no estaban colonizados.

Se cultivaron para la detección de micobacterias un total de 1.303 muestras de esputo (rango por paciente: 4-68), de las que en 17 casos fue positiva la tinción de auramina y en 48 el cultivo, correspondientes a 17 pacientes. En 88 muestras el cultivo estaba contaminado. En ningún caso se aisló Mycobacterium tuberculosis. Las cepas aisladas de los 17 pacientes se identificaron como M. avium complex (n = 10), M. abscessus (n = 6) y M. fortuitum (n = 1). De los 170 pacientes de los que se disponía del resultado de la intradermorreacción de Mantoux, ésta fue positiva en 26, de los que 4 eran pacientes con aislamientos de MA. En 3 pacientes con aislamiento de MA no se disponía del resultado del Mantoux. De los 9 pacientes que presentaron más de un aislamiento, 5 experimentaron deterioro clínico, funcional y radiográfico; en ambos casos se indicó tratamiento específico. Se realizó una TC de tórax a 8 pacientes. De los 52 (23,6%) que recibían acitromicina de forma continua, en 2 se aisló MA.

Las comparaciones de la edad y los datos de la función pulmonar al inicio del estudio entre los pacientes con y sin aislamiento de MA se muestran en la tabla I. No se observaron diferencias en ninguno de los parámetros analizados. Las características de los pacientes que precisaron tratamiento, según indicación del clínico, se exponen en la tabla II.

Nuestro trabajo mostró una prevalencia de MA del 8% en los pacientes con FQ controlados en las unidades de la CM. Un 3% del total y alrededor de 2/3 de los pacientes con más de un aislamiento presentaron clínica relacionada con la MA, precisando tratamiento específico y mejorando con su instauración. La MA principalmente aislada fue M. avium. Hasta en un 7% el cultivo de las muestras de esputo se contaminó. El 23,6% de los pacientes recibía azitromicina de forma continua, ya fuese 3 días a la semana, en pauta alterna o diaria.

Desde los primeros casos descritos por Wood en 197611 se han sucedido distintos trabajos en los que cada vez se reseña con mayor frecuencia la existencia de estas MA en las secreciones respiratorias de los pacientes con FQ, fundamentalmente en los adultos, aunque con un significado clínico controvertido, sobre todo en los casos en los que el aislamiento es único22-24. En una publicación reciente, que incluye a 986 enfermos con FQ de 21 centros de EE.UU. y que analiza 2.955 muestras de esputo, se describe una prevalencia de MA de un 13%, superior a la nuestra25. Cuando se compara los enfermos con aislamientos de MA con el resto de pacientes, se observa que los pacientes con MA presentan más edad, tienen mejor función pulmonar y mayor proporción de colonización por S. aureus que P. aeruginosa.25 En nuestro trabajo no se constató estas diferencias, aunque en algunas de las variables se detectó una tendencia más alta en los pacientes con MA.

En realidad, el diagnóstico de enfermedad por MA en la FQ es difícil de establecer. En pacientes adultos y adolescentes con FQ se recomienda realizar, al menos anualmente, cribado para descartar MA, así como en caso de deterioro clínico, incluyendo también a los niños. Los criterios diagnósticos para MA, revisados recientemente por la American Thoracic Society (ATS) y la Infectious Diseases Society of America (IDSA), se sustentan en datos clínicos, radiológicos y microbiológicos; básicamente, las diferencias con la anterior recomendación de 1997 afectan a los criterios microbiológicos y permiten establecer en la actualidad el diagnóstico de MA con sólo 2 cultivos positivos en las muestras de esputo o una muestra de lavado broncoalveolar. Pero estos criterios, a pesar de los cambios, siguen siendo aplicados con dificultad a enfermos con FQ.26 Así, la clínica habitual que puede presentarse en pacientes sin FQ infectados por MA, se ve solapada en el enfermo con FQ por la sintomatología habitual asociada a la presencia de bronquiectasias y a la colonización bacteriana persistente de su vía aérea. Como señalan Olivier et al, quizá la presencia de fiebre persistente o de sudoración nocturna nos pueden alertar acerca de una posible infección20. Lo mismo ocurre con las imágenes radiológicas descritas habitualmente en las micobacteriosis (nódulos, consolidaciones alveolares y pequeñas cavitaciones). Todas ellas son lesiones que se observan con frecuencia en el enfermo con FQ, por lo que estos hallazgos resultan de poca ayuda para establecer el diagnóstico. Quizás resulte orientativo el hecho de que en la FQ los nódulos asociados a bronquiectasias suelen afectar a los lóbulos superiores, mientras que los debidos a MA inciden en los campos medios e inferiores. Probablemente, como defiende el estudio multicéntrico americano, las TC seriadas y la sintomatología clínica puedan ayudar a establecer el diagnóstico y la necesidad de un tratamiento antimicobacteriano. Como apuntan algunos autores, un dato muy orientativo para iniciar tratamiento específico para MA es la no respuesta a la antibioterapia frente a los gérmenes colonizadores habituales en pacientes con varios aislamientos de MA20,25.

Según los estudios publicados, las MA más comúnmente aisladas en los esputos de pacientes con F Q son M. avium complex, M. abscessus, M. kansasii y M. fortuitum25, y lo mismo sucedió en nuestra serie. Hace 12 años se publicó un artículo acerca de autopsias de pacientes con FQ y cultivos positivos; en 12 de 18 enfermos en los que se había aislado MA en una única ocasión, no se halló ninguna alteración clínica o histológica achacable a ella, mientras que la mitad de los pacientes en los que se cultivó una MA en más de una muestra mostraron sintomatología pulmonar y sólo un tercio evidencias histológicas de infección granulomatosa27. De ahí que sea al paciente con múltiples cultivos positivos de una misma especie de MA al que tendremos que vigilar y tratar en caso de deterioro clínico y radiológico.28 En nuestro trabajo sucedió algo similar y, al igual que la serie de pacientes americana, precisaron tratamiento 2/3 de los pacientes con varios aislamientos de MA25.

Un elevado sobrecrecimiento bacteriano, especialmente por Pseudomonas, puede dificultar el cultivo de micobacterias de los pacientes con FQ. Por esta razón se recomienda la utilización de dos pasos en el proceso de descontaminación de las muestras previo al cultivo en medios selectivos (0.25% N-acetilcisteína con 1% de hidróxido sódico seguido de 5% de ácido oxálico), lo que reduce la contaminación bacteriana hasta en un 3-5%.29 En nuestro caso, el porcentaje de contaminación se aproximó a lo recomendado (7%)16,20.

Las pruebas cutáneas para las distintas micobacterias han revelado poca especificidad, con reacciones cruzadas entre unas y otras, incluido M. tuberculosis. En los pacientes de nuestro estudio en los que se aisló MA, 4 presentaron Mantoux positivo, posiblemente por reacción cruzada. En un artículo de Pinto-Powell et al se encuentra una buena sensibilidad del test cutáneo con antígeno de M. avium, aunque no permite distinguir entre el simple aislamiento y la verdadera infección.

Hoy día, el papel de las pruebas cutáneas aún está por determinar.29

En nuestra serie el porcentaje de pacientes que recibía azitromicina de forma continua era del 23,6%. Teniendo en cuenta el efecto antimicrobiano de este fármaco sobre las MA, esto pudo influir en que la prevalencia global fuera más baja que trabajos previos20. A la luz de nuestros datos se puede presagiar que en los próximos años no se revelará un aumento de MA en los pacientes con FQ debido al incremento en el tratamiento con azitromicina. La mayoría de los estudios de prevalencia recoge datos previos al año 2000, antes de que se difundiese de forma notable la prescripción de macrólidos por sus constatados beneficios como inmunomodulador. Nuestro grupo publicó un trabajo hace unos años en el que en un total de 28 adultos con 251 muestras de esputo describíamos una prevalencia muy elevada de MA (25%)30. Asimismo, un problema alarmante derivado de esta pauta terapéutica será la posible aparición de cepas resistentes a macrólidos en años sucesivos31. En el último registro americano de pacientes con FQ del año 2005 se indica que un 53,6% recibe azitromicina de forma continua, datos muy superiores a los nuestros3. En esta línea, las últimas recomendaciones ATS/IDSA27 establecieron que, antes de iniciar la monoterapia de mantenimiento con un macrólido como tratamiento inmunomodulador, cabe disponer de un cultivo negativo para MA y no deberían recibirlo los enfermos con repetidos aislamientos de MA.

Como conclusión podemos reseñar que la prevalencia actual de MA no es muy alta, debido quizás a la acción antimicrobiana que pueda estar ejerciendo el uso de macrólidos sobre las micobacterias. Aunque no está claro el papel que pueden protagonizar las micobacterias ambientales en el deterioro respiratorio de los pacientes con fibrosis quística, hay que vigilar estrechamente a los enfermos con aislamientos repetidos.

Queremos dar las gracias a los microbiólogos de los distintos hospitales (Julio García Rodríguez, Enrique Gómez Mampaso, Diego Domingo García y Elia Palenque), sin cuya ayuda no hubiese sido posible este trabajo.