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Original Article
DOI: 10.1016/j.arbres.2019.05.016
Disponible online el 9 de Julio de 2019
Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells and Chronic Allograft Disease in a Bronchiolitis Obliterans Animal Model
Células mesenquimales derivadas de médula ósea y disfunción crónica del injerto en un modelo animal de bronquiolitis obliterante
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David Gómez de Antonioa,,
Autor para correspondencia
dgavm@yahoo.es

Corresponding author.
, Jose Luis Campo-Cañaveral de la Cruza,, Mercedes Zuritab, Martin Santosc, Carmen González Loisd, Andrés Varela de Ugartea, Jesús Vaquerob
a Thoracic Surgery Department, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Spain
b Neuroscience Laboratory, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Spain
c Veterinary Department, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Spain
d Pathology Department, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Spain
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Recibido 20 marzo 2019. Aceptado 23 mayo 2019
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Table 1. Comparison between BMSC groups and the control group.
Table 2. Fibroproliferative response. Comparison between BMSC transplantation routes and CG.
Table 3. Presence of alveolar-like tissue. Thick black box represents number and percentage of animals with positive FISH and IHQ among sections with presence of alveolar-like tissue.
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Abstract
Introduction

Bronchiolitis obliterans (BO) is the most common expression of chronic allograft dysfunction in lung transplantation. Moreover, BO represents the major cause of death in the long-term after this procedure. On the other hand, mesenchymal stem cells have been tested in animal models of BO aiming to interfere in its development. The aim of this experimental study is to explore the role of bone-marrow derived stem cells (BMSCs) as a preventive intervention of BO occurrence.

Materials and methods

This an experimental randomized study. A bronchiolitis obliterans animal model in rats was reproduced: heterotopical tracheal transplant model in lung parenchyma. Five of these animals were used as control group. After setting up the model, individuals were divided in 3 groups of treatment (n=15), in which BMSCs were administered in 3 different time points after the tracheal transplant (tracheal transplantation and BMSCs administration occurred the same day, group G0; after 7 days, group G7; after 14 days, group G14. In addition, within each group, BMSCs were administered through 3 different routes: endotracheally, endovascular and topically in the lung parenchyma). Animals were sacrificed at 21 days. Histology, fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry techniques were performed for identifying stem cells.

Results

Compared to control group, animals receiving BMSCs showed large neovessels in a loose fibrous matrix. Group G7 showed less fibrosis (p<0.033) and edema (p<0.028). Moreover, G7 animals receiving stem cells endotracheally showed no fibrosis (p<0.008). Alveolar-like patches of tissue were observed among all groups (53.4%, 46.7% and 40% in G0, G7 and G14 respectively), consisting of cells expressing both stem and alveolar cells biomarkers.

Conclusion

BMSCs modify the course of bronchiolitis obliterans and differentiate into alveolar cells. Endotracheal administration of BMSCs 7 days after the heterotopical tracheal transplant might be considered an effective way to prevent BO in this animal model.

Keywords:
Mesenchymal stem cells
Lung transplantation
Bronchiolitis obliterans
Animal model
Abbreviations:
BMSC
BO
Resumen
Introducción

La bronquiolitis obliterante (OB) es la forma más frecuente de disfunción crónica del injerto en el trasplante pulmonar. Asimismo, representa la principal causa de mortalidad a largo plazo tras este procedimiento. Por otro lado, las células madre mesenquimales se han utilizado en diferentes modelos animales de BO, con el propósito de interferir en el desarrollo de dicha disfunción. El objetivo de este estudio experimental es explorar el papel del trasplante de células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea (BMSC, por sus siglas en inglés) como tratamiento preventivo de la BO.

Material y métodos

Se trata de un estudio experimental y aleatorizado en el que se empleó un modelo de BO en ratas basado en el trasplante traqueal heterotópico en parénquima pulmonar. Los animales se dividieron en los siguientes grupos: grupo control (n=5) y 3 grupos de tratamiento (n=15) en los que las células madre mesenquimales derivadas de médula ósea se administraron a distintos tiempos tras el trasplante traqueal heterotópico (el mismo día [grupo G0]; a 7 días [grupo G7], y a 14 días [grupo G14]). Además, dentro de cada grupo, las células se trasplantaron mediante 3 vías diferentes: endotraqueal, endovascular y tópicamente en el parénquima pulmonar. Todos los animales se sacrificaron a los 21 días tras el trasplante traqueal. Las células madre se identificaron mediante técnicas histológicas utilizando hibridación fluorescente in situ (FISH) e inmunohistoquímica.

Resultados

Comparado con el grupo control, los animales que recibieron las BMSC mostraron neovasos de gran tamaño en una matriz muy laxa de tejido fibroso. En el grupo G7 se observó menor grado de fibrosis (p<0,033) y edema (p<0,028). Además, ninguno de los animales del grupo G7 que recibieron las células madre por vía endotraqueal desarrolló algún grado de fibrosis (p<0,008). En todos los grupos se observaron parches de tejido con características histológicas similares al tejido alveolar (53,4, 46,7% y 40% in G0, G7 y G14, respectivamente) con expresión de marcadores tanto alveolares como de células madre.

Conclusiones

Las células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea modifican el curso histopatológico de la BO y son capaces de diferenciarse a células de tipo alveolar. La administración endotraqueal de estas células a los 7 días del trasplante traqueal heterotópico podría considerarse una vía efectiva para prevenir el desarrollo de BO en este modelo animal.

Palabras clave:
Células madre mesenquimales
Trasplante pulmonar
Bronquiolitis obliterante
Modelo animal

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