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Vol. 58. Issue 1.
Pages 87-89 (January 2022)
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Tuberculosis con resistencia a fármacos: nuevas definiciones de la OMS y su implicación en la Normativa de SEPAR
Drug Resistant Tuberculosis: New WHO Definitions and Their Implication in the SEPAR Guideline
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José A. Camineroa,b,c, José-María García-Garcíac,d,
Corresponding author
josemariagarcia@separ.es

Autor para correspondencia.
, Joan A. Caylac,e, Francisco J. García-Pérezc,f, Juan J. Palaciosc,g, Juan Ruiz-Manzanoc,h
a Servicio de Neumología, Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, España
b Vital Strategies, Nueva York, Estados Unidos
c Programa Integrado de Investigación en Tuberculosis (PII-TB) de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), Barcelona, España
d Servicio de Neumología, Hospital Universitario San Agustín, Avilés, Asturias, España
e Fundación de la Unidad de Investigación en Tuberculosis (fuiTB) de Barcelona, España
f Servicio de Neumología, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España
g Unidad de Referencia Regional de Micobacterias, Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España
h Centro Médico Teknon, Barcelona, España
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Tabla 1. Diferencias en las definiciones de tuberculosis resistente a fármacos de la Normativa de SEPAR de 20202 en comparación con las nuevas definiciones de la OMS de 202110
Tabla 2. Cambios a realizar en la Normativa de SEPAR de tuberculosis con resistencia a fármacos de 20202 en relación con las nuevas definiciones de tuberculosis resistente de la OMS de 202110
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Al Director:

En base a la dificultad diagnóstica y terapéutica que presentan los pacientes que tienen tuberculosis (TB) con resistencia a fármacos (TB-DR, por sus siglas en inglés, drug-resistant TB), y en especial los que padecen TB resistente a rifampicina (TB-RR), la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) publicó en 2017 una Normativa encaminada a facilitar su manejo1. Esta Normativa se actualizó en 20202 ante la evidencia acumulada con respecto al uso de nuevos fármacos y a la clasificación para su uso racional y secuencial3–5, así como para adaptar las recomendaciones a las guías que, sobre el tema, publicó la OMS en los años 20196,7 y 20208,9. La publicación actual de nuevas definiciones de TB-DR por parte de la OMS10 hace necesario analizar cómo influye este hecho en el contenido de la Normativa de SEPAR.

A la TB-RR que, además, tiene resistencia a isoniacida (H), se le dio una denominación especial, la de TB multirresistente (TB-MDR, por sus siglas en inglés, multidrug-resistant TB)6,9,11. Posteriormente, se pudo ver que la TB-RR tenía un pronóstico similar a la TB-MDR, al existir en ambos casos resistencia a R, el fármaco más esencial en el tratamiento de la TB12. Se les ha acabado reconociendo como TB-RR/MDR, con alrededor de 465.000 casos en el mundo en 201911. Esta definición de TB-RR/MDR se mantiene igual en la nueva publicación de la OMS10.

Hasta hace 5-10 años solo había dos grupos de fármacos que habían demostrado una buena eficacia en el tratamiento de los pacientes con TB-RR/MDR, las fluoroquinolonas (FQ) y los denominados fármacos inyectables de segunda línea (FISL), que incluían 3 medicamentos: amikacina, kanamicina y capreomicina13. Como el pronóstico de los enfermos con TB-RR/MDR dependía, fundamentalmente, de la eficacia de estos dos grupos de fármacos, en el año 2006 la OMS acuñó un nuevo término, el de TB extensamente resistente (TB-XDR, por sus siglas en inglés, extensively drug-resistant TB), que eran aquellos casos de TB-MDR que, además, tenían resistencia a cualquier FQ y, al menos, a uno de los FISL12.13. Nunca se aceptó oficialmente otro término que, sin embargo, los clínicos manejaban con frecuencia, el de la TB pre-XDR, que eran aquellas TB-RR/MDR que tenían, además, resistencia a las FQ, o a los FISL, pero no a los dos. De esta forma, existía la TB pre-XDR por resistencia a las FQ, pero sensibilidad a los FISL; y la TB pre-XDR por resistencia a los FISL, pero sensibilidad a las FQ. Con el tiempo se comprobó que el pronóstico de las TB pre-XDR por resistencia a las FQ era claramente peor que el de las TB pre-XDR por resistencia a los FISL12,14.

Afortunadamente, el pronóstico de la TB resistente ha mejorado notablemente en los últimos 5 años, sobre todo por la incorporación de nuevos fármacos con buena acción frente a M. tuberculosis (bedaquilina [Bdq], delamanid, pretomanid), y por comprobar que otros antibióticos utilizados para otras infecciones (FQ, linezolid [Lzd], clofazimina [Cfz]) también son muy eficaces en la TB3,13. Esta evidencia hizo que la OMS realizara un metaanálisis en el año 20183, analizando el papel que podía tener cada uno de los fármacos con acción frente a M. tuberculosis en el tratamiento de la TB-RR/MDR, obteniendo dos grandes conclusiones: 1) Que los fármacos mejores eran las FQ, Lzd y Bdq; motivo por el que los incluyó en el grupo A de la nueva clasificación del uso racional de fármacos de sus Guías de 20196 y que SEPAR incluyó en el grupo 2 de su Normativa de 20202. 2) Que la eficacia de los FISL era claramente inferior a la estimada previamente3, y que por su toxicidad, era necesario relegar su uso, pudiendo recomendarse solamente en situaciones especiales en las que no haya otros medicamentos disponibles y cuando se puedan controlar de cerca los efectos adversos3,9,12.

Ante el desplazamiento de los FISL del arsenal de vanguardia y la presencia de nuevos fármacos activos en el tratamiento de TB-RR/MDR, a finales de 2020 la OMS organizó una reunión para redefinir los conceptos de la TB con resistencia a fármacos10. Ha dejado intactas las definiciones de TB-RR/MDR, ha modificado la definición de TB-XDR y ha añadido, ahora sí oficialmente, la definición de TB pre-XDR. Se acepta que la TB pre-XDR es aquella en la que existe TB-RR/MDR más resistencia añadida a las FQ; se elimina toda mención a los FISL. Cambia el concepto de TB-XDR para aquellos casos que tienen TB pre-XDR, más resistencia, al menos, a uno de los otros fármacos incluidos en el grupo A de la OMS (grupo 2 de la SEPAR), es decir, en este momento, resistencia a Lzd, o a Bdq, o a ambos10. La definición se refiere a fármacos del grupo A, y se aplicaría también en el futuro a cualquier otro fármaco que fuese incluido en este grupo.

Estas nuevas definiciones de la OMS10 (resumidas en la tabla 1), aunque son muy apropiadas y es necesario conocerlas, apenas cambian el manejo clínico aconsejado en la actualización que SEPAR hizo en su Normativa de 20202, pues la gran mayoría de su contenido iba dirigido al diagnóstico y tratamiento de la TB-RR/MDR, la situación más frecuente, y que seguiría siendo el mismo. Ni siquiera cambiaría el pequeño apartado que, entonces, se le dedicó al «Tratamiento de los pacientes con TB-XDR o incluso con patrones más amplios de resistencia», pues sigue siendo vigente lo referido a «que deben ser tratadas por personal muy experto en el tema y en unidades que puedan garantizar una buena supervisión del tratamiento y el abordaje adecuado de sus reacciones adversas».

Tabla 1.

Diferencias en las definiciones de tuberculosis resistente a fármacos de la Normativa de SEPAR de 20202 en comparación con las nuevas definiciones de la OMS de 202110

Definiciones de SEPAR 20202  Definiciones de la OMS 202110 
Tuberculosis RR: TB con resistencia, al menos, a rifampicina (R)Tuberculosis MDR: TB con resistencia, al menos, a isoniacida (H) y rifampicina (R)  Tuberculosis RR y MDR: Sin cambiosAmbos tipos de resistencia aparecen en muchas ocasiones agrupados como TB-RR-MDR, tanto en estudios epidemiológicos como de tratamiento 
  Tuberculosis pre-XDR: existe TB-RR-MDR más resistencia añadida a cualquier fluoroquinolonaaEs una nueva definición 
Tuberculosis XDR: TB-MDR más resistencia al menos a una fluoroquinolona y a algún fármaco inyectable de segunda línea: kanamicina, amikacina, capreomicina  Tuberculosis XDR: TB-RR-MDR, más resistencia a cualquier fluoroquinolonaa, y, al menos, a uno de los otros fármacos incluidos en el grupo A de la OMS (grupo 2 de la SEPAR), es decir, en este momento, resistencia a linezolid o bedaquilina o a ambosb 

a Se refiere a levofloxacino y moxifloxacino que son las utilizadas actualmente en el tratamiento de la TB.

b El grupo A de la OMS, incluye en este momento a fluoroquinolonas, bedaquilina y linezolid. La definición se refiere a fármacos del grupo A, por lo que, si en el futuro algún fármaco pasase a formar parte de este grupo, el concepto de TB-XDR también se aplicaría a este nuevo fármaco.

Por tanto, estas nuevas definiciones de la OMS10 solo introducirían los siguientes cambios en la Normativa SEPAR de 20202 (se detallan en la tabla 2):

  • 1.

    Incorporación de las nuevas definiciones de TB pre-XDR y TB-XDR.

  • 2.

    El esquema de pretomanid (6 Bdq-Lzd-pretomanid) estaría indicado en la actual TB pre-XDR, pero no en la nueva TB-XDR.

Tabla 2.

Cambios a realizar en la Normativa de SEPAR de tuberculosis con resistencia a fármacos de 20202 en relación con las nuevas definiciones de tuberculosis resistente de la OMS de 202110

Lugar de referencia de Normativa SEPAR 2020  Normativa SEPAR 2020  Cambios tras nuevas definiciones de la OMS 2021 
Definiciones  TB RR, MDR, XDR  Se modifican a las nuevas de OMS (TB RR-MDR, TB pre-XDR, TB-XDR) expuestas en la tabla 1 
Tabla 3Recomendación 2.b  Para los casos que solo tienen TB-XDR y no resistencias a Bdq ni Lzd, se debe valorar el esquema de 6 meses con pretomanid que aún no está comercializado en España (6 Bdq-Lzd-pretomanid)  Para los casos que solo tienen TB pre-XDR y no resistencias a Bdq ni Lzd, se debe valorar el esquema de 6 meses con pretomanid que aún no está comercializado en España (6 Bdq-Lzd-pretomanid) 
Tabla 4.Recomendación 4  Pacientes TB-XDR: valorar 6 Bdq-Lzd-pretomanid  Pacientes TB pre-XDR: valorar 6 Bdq-Lzd-pretomanida 
Esquemas de tratamiento  Tratamiento de los pacientes con TB-XDR o incluso con patrones más amplios de resistenciaEstas formas de TB son de tan difícil manejo (clínico y programático) que deben ser tratadas por personal muy experto en el tema y en unidades que puedan garantizar una buena supervisión del tratamiento y el abordaje adecuado de sus reacciones adversas  Pacientes TB pre-XDR y XDRb:Se mantiene la recomendación 
a

Este esquema de 6 Bdq-Lzd pretomanid no se puede utilizar en la TB-XDR según la nueva definición de la OMS al existir resistencia a Bdq o Lzd o ambos.

b

Los pacientes con pre-XDR y XDR, por su complejidad, precisarían los tratamientos en las condiciones referidas en la normativa de 2020 para las XDR, concepto antiguo.

La OMS también acaba de publicar una comunicación rápida validando nuevas pruebas moleculares para la detección de TB y de TB-DR15. La mayoría de ellas ya fueron recomendadas en la Normativa SEPAR de 20202. La gran novedad es el Xpert MTB/XDR (Cepheid) que, con una técnica de baja complejidad, similar al Xpert MTB, detecta, en menos de 2h, mutaciones ligadas a la resistencia a H, FQ (quizás la gran ventaja de esta técnica), amikacina y etionamida, estando indicado en aquellos pacientes en los que se haya detectado TB-RR por cualquier método. Otra novedad es el Genoscholar PZA-TB II que permite la detección de resistencias a pirazinamida, aunque esta técnica es más compleja. También sería de desear la puesta en marcha y desarrollo de técnicas diagnósticas de resistencia a Bdq y Lzd, dada la importancia que tienen estos fármacos en el tratamiento y nuevas definiciones de la TB resistente.

En conclusión, la actualización de la Normativa que SEPAR publicó en 20202 sigue vigente en su práctica totalidad, aunque es necesario tener en cuenta las nuevas definiciones de la OMS para la TB-DR, con relación al nuevo concepto de TB pre-XDR y al cambio en la definición de TB-XDR. Y, también, el gran aporte que puede suponer la detección rápida de resistencia a las FQ y, por tanto, de TB pre-XDR.

Para finalizar, queremos resaltar la importancia de los nuevos fármacos, en especial de la bedaquilina, por lo que se han de hacer esfuerzos a nivel institucional para facilitar su disponibilidad en todo el territorio español. Sin duda el Plan para la Prevención y Control de la TB puede favorecer que ello sea así y que las nuevas pautas sean implementadas16.

Financiación

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro. No tiene financiación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés ni directa ni indirectamente con el contenido del manuscrito.

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