La vía inhalada se ha utilizado desde hace siglos para administrar diferentes sustancias y fármacos. Los fármacos inhalados se depositan directamente en el tracto respiratorio, con lo que se alcanzan altas concentraciones, con un inicio de acción más rápido y con menores efectos secundarios que si se emplea la vía sistémica. Las 3 modalidades habitualmente utilizadas son los cartuchos presurizados dosificados, los inhaladores de polvo seco y los nebulizadores. Como norma general, no se recomienda utilizar nebulizadores si el fármaco puede administrarse con otros dispositivos1-4. La European Respiratory Society2 los recomienda en pacientes que requieren dosis altas de broncodilatadores, cuando precisan inhalar fármacos (como los antibióticos o la dornasa-alfa) que solo pueden administrarse nebulizados, y si no son capaces de utilizar otros dispositivos de inhalación2.

Los medicamentos para inhalación son desarrollados con características específicas y diferentes a sus análogos de administración sistémica. La eficacia de la nebulización depende de muchos factores, entre otros, de las características del medicamento (tamaño, forma, densidad y tensión superficial de la partícula), de la anatomía de las vías aéreas, de la técnica de inhalación del paciente y del sistema de nebulización1. El tamaño de las partículas producidas por un nebulizador depende de las características de la solución y de la velocidad de flujo. Cuanto mayor sea la velocidad de flujo, menor será el tamaño de las partículas del aerosol. Las partículas de un tamaño comprendido entre 1 y 5μm son las que más probabilidades tienen de llegar a los lugares adecuados del árbol bronquial y de conseguir el efecto terapéutico buscado1–4. Los equipos o sistemas de nebulización se componen de una cámara de nebulización donde se introduce el líquido a nebulizar y se genera el aerosol, y de una fuente de energía necesaria para hacerlos funcionar. Hay 3 tipos de nebulizadores de uso clínico: ultrasónicos, neumáticos o tipo jet y de malla. En la tabla 1 se resumen sus principales características. Los fármacos nebulizados deben administrarse, preferiblemente, con los nebulizadores con los que se hayan realizado los ensayos clínicos. Se debe entrenar a los pacientes en su utilización, limpieza y mantenimiento. El desarrollo tecnológico de los últimos años ha permitido contar con dispositivos que optimizan el depósito pulmonar y disminuyen el tiempo necesario para realizar el tratamiento1,4,5.

En esta revisión nos ceñiremos a aquellos medicamentos que se utilizan, o están en investigación, para uso en nebulización en pacientes adultos.

Diferentes revisiones sistemáticas han demostrado que los 3 tipos de dispositivos habitualmente utilizados para la administración de broncodilatadores y corticoides inhalados (cartuchos presurizados, inhaladores de polvo seco y nebulizadores) tienen una eficacia similar cuando se utilizan de forma adecuada2–4,6,7. Sin embargo, la práctica clínica nos demuestra que algunos pacientes, particularmente los de edad avanzada, con limitaciones físicas, mentales, o con enfermedad grave, son incapaces de utilizar correctamente los dispositivos de polvo seco o los cartuchos presurizados8. Estos pacientes podrían beneficiarse de la administración de estos fármacos por vía nebulizada, así como aquellos que los prefieran frente a otros inhaladores2,3,9–13.

Los broncodilatadores de acción corta son los que más frecuentemente se utilizan en nebulización, estando disponibles el salbutamol y el bromuro de ipratropio. Con su utilización conjunta se obtiene una mejoría del 24% en el FEV1 si se compara con el salbutamol solo y del 37% con respecto al bromuro de ipratropio, en pacientes con EPOC14. Este tratamiento puede mejorar la calidad de vida incluso cuando se combina con la utilización de otro inhalador15. El formoterol es el único broncodilatador de acción larga disponible (como fumarato de formoterol o como arformoterol), aunque no están disponibles en España. Diferentes estudios han demostrado su efectividad en el tratamiento de pacientes con EPOC16–18.

Los corticoides nebulizados19–28, fundamentalmente la budesonida20–23, aunque también la flunisolida24, la fluticasona25 y la beclometasona26,27, pueden considerarse una alternativa eficaz en los pacientes asmáticos o con EPOC que no quieren o son incapaces de utilizar otros dispositivos de inhalación (tabla 2). Marcus et al.28, en pacientes mayores con asma o EPOC y con dificultad para utilizar otros dispositivos, observaron menor uso de corticoides sistémicos y menos visitas a urgencias al mantener tratamiento crónico con corticoides nebulizados. Maltais et al.22 compararon la eficacia de budesonida nebulizada y corticoides sistémicos en pacientes con exacerbaciones de EPOC, sin encontrar diferencias en la mejoría del FEV1, duración de la hospitalización o efectos adversos. La utilización de dosis más altas, o con una mayor frecuencia, podría ser una alternativa segura a los corticoides sistémicos, sin los efectos secundarios de estos23.

En la década de los cincuenta del siglo pasado se utilizaron por primera vez antibióticos nebulizados (ATN) (penicilina y estreptomicina) para el tratamiento de la infección bronquial29,30. Estos primeros intentos dieron paso a la utilización de una mayor gama de ATN, acondicionados desde su preparación intravenosa, fundamentalmente en pacientes con fibrosis quística (FQ) con infección crónica por Pseudomonas aeruginosa (PA). También se han utilizado para el tratamiento de la infección bronquial en bronquiectasias (BQ) no FQ, en la EPOC y en las neumonías asociadas al ventilador (NAV). Todo ello impulsó la comercialización de preparados antibióticos específicos para nebulización (tabla 3) y la puesta en marcha de ensayos clínicos con distintos antibióticos para inhalación (algunos en polvo seco a los que no nos referiremos) y en distintas patologías29–33. Los ATN deben administrarse preferiblemente con los nebulizadores con los que se hayan realizado los ensayos clínicos1–4,33,34.

La infección por Aspergillus fumigatus es la infección fúngica más frecuente en pacientes receptores de trasplante pulmonar. La anfotericina inhalada es la estrategia preventiva más habitual104. Tiene buena distribución a nivel pulmonar105 sin modificación de los lípidos a nivel del surfactante106 y con muy escasa absorción sistémica. Existen 3 presentaciones: la anfotericina B desoxicolato, la lipídica y la liposomal. Estas 2 últimas son las más utilizadas por su mejor distribución pulmonar y buena tolerancia105.

La anfotericina inhalada ha sido utilizada con buenos resultados en pacientes con enfermedades hematológicas en los que se presuponía una neutropenia inducida por la quimioterapia como prevención de la aspergilosis pulmonar invasiva107. También podría representar una alternativa al tratamiento con itraconazol o voriconazol en pacientes con FQ y aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA). Proesmans et al.108 trataron a 7 pacientes con FQ, ABPA y dificultad para reducir los esteroides con anfotericina desoxicolato o lipídica, demostrándose su eficacia y seguridad, con solo un fallo en el tratamiento y la mejoría de la función pulmonar108.

Recientemente se han publicado los resultados de la farmacocinética de una nanosuspensión acuosa de itraconazol para pacientes con ABPA, observando unas concentraciones altas y duraderas en el tejido pulmonar, que permiten la administración una vez al día con una exposición sistémica mínima109.

La N-acetilcisteína nebulizada no ha demostrado efectividad en la EPOC10,89,110, en la FQ33,36,37,111, en la BQ33,67,68 ni tampoco, de forma concluyente, en la fibrosis pulmonar idiopática112. Un estudio reciente, aleatorizado, de Homma et al.113 encuentra que la N-acetilcisteína nebulizada en monoterapia podría ser útil en pacientes con estadios tempranos de fibrosis pulmonar idiopática ya que, aunque no encuentra mejoría en la función pulmonar, sí parece que podría frenar el deterioro.

La inhalación de dornasa alfa (DNasa) se ha demostrado claramente efectiva en FQ33,36,37,114, pero en las BQ debidas a otras etiologías puede ser ineficaz o incluso perjudicial115,116, por lo que no se recomienda su empleo33,67,68,116 (tabla 6).

La inhalación de la solución salina hipertónica (SSH) en pacientes con FQ es eficaz, ya que reduce las exacerbaciones, mejora la calidad de vida y mejora levemente la función pulmonar33,36,37,117.

En pacientes con BQ no FQ se ha demostrado que la SSH puede reducir la viscosidad del esputo y las agudizaciones, y mejora la calidad de vida y la función pulmonar33,67,68. Nicolson et al.118 comparan salino al 6% frente al 0,9% y encuentran que ambos reducen las colonizaciones por microorganismos y las exacerbaciones, mejoran la calidad de vida y la función pulmonar, pero sin diferencias significativas ente ellos118. La SSH podría tener también efectos inmunomoduladores y se ha observado que puede reducir las concentraciones de interleucina-8 en esputo y en lavado broncoalveolar119.

Hay ensayos clínicos en marcha en EPOC con SSH120 y de la solución de inhalación BIO-11006 que podría tener efectos antiinflamatorios e inhibir la secreción de moco121.

Alfa1 antitripsina (AAT). Se está investigando el papel de la AAT nebulizada como tratamiento antiinflamatorio en la FQ. En un estudio aleatorizado, doble ciego, de 39 pacientes tratados 4 semanas con AAT humana recombinante inhalada, el fármaco fue bien tolerado pero tuvo un efecto limitado sobre los marcadores de inflamación122,123. Sin embargo, Griese et al.124 sí observan, con la inhalación de AAT, una disminución en la carga total de PA y de los marcadores de inflamación en el esputo inducido. Recientemente se ha utilizado la L-arginina nebulizada125 en pacientes con FQ, siendo segura y bien tolerada, aumentando la producción de óxido nítrico y sin evidencia de cambios en la inflamación bronquial.

Sulfato de magnesio. Diferentes estudios han valorado el papel del sulfato de magnesio en la agudización del asma. La última revisión Cochrane no encontró mejorías significativas cuando el sulfato de magnesio se añadía al tratamiento beta-agonista126. En un metaanálisis posterior el sulfato de magnesio se añadió al tratamiento habitual con corticoides y agonistas beta-2; en los adultos, este tratamiento nebulizado estaba asociado con un efecto significativo sobre la función pulmonar y la reducción de ingresos hospitalarios127. Goodacre et al.128 compararon el efecto del sulfato de magnesio intravenoso frente al nebulizado y a placebo en 1.084 adultos, no encontrando ningún beneficio, ni en la disnea ni en la tasa de hospitalizaciones, al añadirlo al tratamiento estándar. No hay evidencia actualmente, en pacientes adultos, de que el sulfato de magnesio nebulizado tenga efecto sobre la agudización asmática126,129.

Lidocaína. La lidocaína es un fármaco utilizado como anestésico local y antiarrítmico. Como una extensión de su uso tópico para prevenir la tos durante las fibrobroncoscopias, la lidocaína nebulizada ha sido utilizada como tratamiento de la tos de difícil control y el asma. Aunque para nebulización no está comercialmente disponible, la solución de hidrocloruro de lidocaína inyectable satisface los requerimientos para su utilización nebulizada130.

Su uso como tratamiento de la tos refractaria ha sido analizado en varios estudios descriptivos. Sin embargo, la diversidad de los datos en cuanto a dosis, fracción inhalada según el nebulizador utilizado, las comorbilidades responsables de la tos y el tratamiento previo, hacen difícil establecer la dosis ideal e identificar los pacientes que se podrían beneficiar de este tratamiento130,131. Un reciente estudio de 99 pacientes con tos de difícil control, utilizando entre 3 y 5ml de lidocaína al 4% 2 o 3 veces al día, obtenía un control sintomático en el 49% de los casos sin que se observaran efectos adversos graves131. Por tanto, aunque la lidocaína no es un tratamiento de primera elección para la tos persistente, podría constituir una opción alternativa en pacientes que no toleran o no responden a otros tratamientos.

Los estudios con lidocaína nebulizada en pacientes con asma no muestran resultados claros; algunos encuentran mejoría en la función pulmonar y una reducción de los corticoides para el control de síntomas130,132, aunque otros no han logrado reproducir estos datos130,133, por lo que son necesarios más estudios para considerar esta opción en pacientes que precisan dosis altas de corticoides orales para el control de los síntomas.

Furosemida. También ha sido utilizada para aliviar la disnea por vía nebulizada. Ha sido eficaz en pacientes con cáncer avanzado y disnea importante que no responde a los opiáceos. Diferentes revisiones de los efectos de la furosemida nebulizada en los pacientes con obstrucción de la vía aérea han encontrado que tiene un leve efecto broncodilatador, o al menos es capaz de detener la broncoconstricción134. Un reciente ensayo clínico aleatorizado de 100 pacientes con exacerbación de EPOC, comparando con añadir furosemida inhalada al tratamiento convencional, encuentra una mejoría significativa del FEV1, la disnea, el pH, la presión arterial y la frecuencia cardiaca en el grupo de la furosemida135.

Prostanoides. En la hipertensión arterial pulmonar (HAP), dentro del grupo de los prostanoides existen 2 fármacos para su utilización por vía inhalada: iloprost y treprostinil136. El iloprost es un análogo de la prostaciclina autorizado en España como tratamiento inhalado en pacientes adultos con HAP y clase funcionaliii. Aunque inicialmente ha demostrado una mejoría en el grado funcional, a largo plazo solo una minoría de pacientes permanece estable con iloprost en monoterapia137. Existen estudios que avalan su eficacia en combinación con bosentán y sildenafilo y también como tratamiento de transición para la retirada de prostanoides intravenosos o subcutáneos.132 Existen datos recientes sobre la utilidad del iloprost en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) e HAP con mejoría del intercambio de gases sin detrimento de los parámetros respiratorios ni hemodinámicos138,139.

El treprostinil inhalado fue aprobado en 2009 por la FDA para pacientes con HAP y clase funcionaliii. Inicialmente se demostró su efectividad en pacientes que continuaban sintomáticos a pesar de realizar tratamiento con bosentán y sildenafilo140 y también ha sido utilizado como medida de transición para la retirada de prostanoides intravenosos o subcutáneos141.

Tuberculostáticos. Existen algunos intentos de tratamiento de la tuberculosis multirresistente por vía inhalada, como la capreomicina en polvo seco142, o formulaciones de diversos tuberculostáticos como la capreomicina liposomal, la isoniazida o la rifampicina que alcanzan niveles adecuados por vía aerosolizada en animales de experimentación143. Sin embargo, algunas características de las lesiones tuberculosas, como la existencia de zonas poco aireadas o el crecimiento de los microorganismos en biofilms, dificultan la eficacia de la terapia nebulizada143.

Anticoagulantes. La alteración del intercambio de la fibrina alveolar es un hecho fundamental en las neumonías graves. Estudios clínicos sugieren que los inhibidores naturales de la coagulación ejercen un efecto protector sobre el pulmón por vía anticoagulante y posiblemente antiinflamatoria. En animales de experimentación, la administración aerosolizada de proteínaC activada, antitrombina plasmática y heparina, reducen significativamente la coagulopatía pulmonar, sin cambios en la coagulación sistémica. El tratamiento con antitrombina plasmática reduce el crecimiento del S.pneumoniae y el daño histopatológico en el pulmón. Este efecto no ha podido ser confirmado en la neumonía por PA. En una revisión sistemática144 de las investigaciones preclínicas y clínicas sobre anticoagulantes nebulizados solo se identificaron 3 ensayos clínicos con heparina nebulizada145–147, observándose una mejoría de la supervivencia en pacientes con lesión pulmonar aguda relacionada con la inhalación de humos y también una reducción en los días de ventilación mecánica.

Surfactante. Un metaanálisis148 que analiza la administración de surfactante exógeno en el SDRA encuentra que puede mejorar la oxigenación sin mejorar la mortalidad. Sin embargo, existe gran diversidad en las vías de administración utilizadas en este metaanálisis, concluyendo que la vía broncoscópica es la que posiblemente tenga más futuro, ya que las tasas de depósito pulmonar usando la vía nebulizada solo alcanza el 4-5%149.

Los fármacos nebulizados son una alternativa terapéutica eficaz en múltiples patologías respiratorias. Actualmente disponemos de dispositivos de nebulización eficaces y rápidos para su administración. Probablemente en un futuro contemos con nuevos fármacos y nuevas evidencias que nos permitan resolver las incertidumbres que aún existen.

Casilda Olveira ha participado en comités de expertos y actividades de formación promovidas y financiadas por Chiesi, Gilead, Novartis y Praxis.

Adolfo Domenech ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Astra, Boehringer, Esteve, Glaxo, Novartis y Menarini.

Ana Muñoz ha participado en actividades de formación promovidas y financiadas por Astra.