La deficiencia de alfa 1 antitripsina (A1AT) es una enfermedad rara, y en la actualidad no curable. Es una enfermedad infradiagnosticada1,2, siendo el riesgo de desarrollarla dependiente de la concentración de A1AT en combinación con otros factores como el hábito tabáquico o la polución. Aproximadamente el 60% de los pacientes con este déficit y un fenotipo PiZZ desarrollan enfermedad pulmonar y se estima que el 2-3% de los pacientes con EPOC los son por esta deficiencia3.
Se asume una relación entre la concentración sérica de A1AT y la severidad del enfisema (umbral μM/L.11) y, desde un punto teórico, en aquellos pacientes con déficit severo la administración de A1AT podría prevenir su progresión4. Aun así, diferentes revisiones y estudios han reflejado resultados discordantes.
Pautas de administraciónLa ficha técnica del producto recomienda la administración semanal lo cual condiciona de manera importante su administración. Por ello se han valorado otras pautas: trisemanal, mensual. Sin embargo hay estudios que muestran que las propiedades farmacocinéticas de A1AT infundido en los regímenes de 120mg/kg/14 días y 180mg/kg/21 días no alcanzan concentraciones similares a la dosis semanal5. Esto conllevaría que de un modo estricto la pauta debería ser semanal, lo que hace que este tratamiento sea problemático para un número importante de potenciales pacientes teniendo en cuenta que es un tratamiento de «por vida». La posibilidad de aumentar dosis/kg y variar frecuencia de administración está todavía en debate.
Variables de eficaciaVolumen espiratorio forzado 1sg (FEV1): Inicialmente, el parámetro de eficacia fue la reducción en la caída del FEV1. Los resultados no fueron concluyentes y sin existir estudios aleatorizados, justificándose esta falta de estudios por la necesidad de incluir un número elevado de pacientes para encontrar cambios en esta variable, difícil en esta enfermedad.
En el primer estudio aleatorizado, Dirksen et al.6 asignaron al azar a 56 pacientes con deficiencia de A1AT (Pi*ZZ), FEV1 entre 30%-80%, administrando mensualmente A1AT 250mg/kg o placebo durante 3 años. El objetivo fue comparar la tasa de disminución en el FEV1, no encontrando diferencias significativas entre ambos grupos. La tasa anual media de descenso en el grupo placebo fue de 25,2±22 ml vs. 26,5±15,1ml (p=0,96) en el grupo con tratamiento, no encontrándose diferencias en variables como la difusión de monóxido de carbono. En nuestro medio7, en un análisis de los pacientes incluidos en el registro nacional no se observaron diferencias en la evolución del FEV1, dependiendo si los pacientes hubieran recibido o no tratamiento, los autores reconocen que este resultado no era el esperable. Otros estudios con resultados similares han conducido a que no sea una variable utilizada en la actualidad como parámetro válido.
Densidad pulmonarLa no validez del FEV1 como parámetro de eficacia hizo que se buscaran otras variables. En el trabajo anteriormente citado6se evaluó la densidad pulmonar mediada por tomografía computarizada (TC) observando una tendencia no significativa (p=0,07) (2,6±0,41g/l/año grupo placebo versus 1,5±0,41g/l/año grupo tratamiento).
Posteriormente estos mismos autores presentaron los datos del estudio EXAcerbations and CT scan as Lung Endpoints (EXACTLE)8, que fue diseñado como estudio piloto para valorar el efecto del tratamiento en la pérdida de densidad pulmonar medida por TC así como su influencia en el número de exacerbaciones. Setenta y siete pacientes fueron asignados aleatoriamente a infusiones semanales de terapia o placebo durante 2,5 años. Hubo tendencias significativas en la densidad de pulmón medida a favor del grupo de tratamiento (la pendiente media de pérdida de la densidad de pulmón PD15 fue de 0,857 [−0,065 a 1,778]; p=0,07). De nuevo no hubo diferencias en la pérdida de la función pulmonar medida según FEV1, DLCO y tasa de exacerbaciones entre grupos. Un posterior análisis de estos datos confirmó que PD15 es el índice más sensible de la progresión del enfisema9. Una comparación entre diferentes índices densitométricos indicó que existía una influencia en el resultado según el nivel del volumen inspiratorio al que se realizaba la medición (PD15). Los datos de estos 2 estudios se agruparon y fueron reanalizados10, observando que el cambio medio en la densidad pulmonar desde el inicio fue −4,082g/l para A1AT y −6,379g/l para el placebo, con una diferencia significativa a favor del grupo en tratamiento.
Entre 2006 y 2010, 180 pacientes con déficit de A1AT fueron aleatorizados para recibir terapia sustitutiva (60mg/kg) o placebo durante 2 años (estudio RAPID-RCT)11. Se observó una tasa anual de pérdida de densidad del pulmón en TLC, no en CRF o de manera conjunta si se agrupaban los datos a nivel de TLC y CRF, menor en pacientes que recibieron terapia en comparación con placebo (n=180; −1,45g/l/año vs.−2,19g/l/año; p=0,017). Este efecto beneficioso fue confirmado en el RAPID-OLE (open label extensión trial) en el que todos los pacientes recibieron terapia A1-PI. En la actualidad un estudio similar (SPARTA trial) se encuentra en desarrollo12.
MortalidadExiste limitada experiencia sobre la influencia del tratamiento sustitutivo en la mortalidad. En un estudio basado en registro de pacientes13 se sugería que pacientes con valores con un FEV1<50% y que recibían tratamiento sustitutivo presentaban una mayor supervivencia que los pacientes que no lo reciben. Este estudio no fue controlado prospectivamente para ver si los pacientes recibieron de manera correcta terapia o no y los hallazgos pueden estar artefactados por factores no controlados entre los grupos tratados y no tratados.
ExacerbacionesNinguno de los estudios previos mencionados6,8 han demostrado influencia sobre las exacerbaciones y algunos trabajos que se citan habitualmente presentan dudas metodológicas14.
Dos revisiones Cochrane, una reciente15, concluyen que no existen evidencias para recomendar el tratamiento sustitutivo. En resumen; la efectividad del tratamiento sustitutivo ha generado debate desde su comercialización. Se trata de un tratamiento costoso, incómodo para el paciente (intravenoso, semanal, permanente) en el que las variables utilizadas inicialmente (FEV1,exacerbaciones) se han demostrado no válidas. En los últimos años la utilidad de la TC (PD15) parece ser un parámetro válido para evaluar su efectividad y los resultados parecen ser prometedores en espera de que se puedan confirmar con estudios en desarrollo (SPARTA). Aun así, no hay que obviar que para su medición es preciso una tecnología (TC, software) no habitual en la mayoría de los hospitales.
