El tabaco es un agente inhalante compuesto de múltiples partículas nocivas que provocan cambios inflamatorios, genotóxicos y proliferativos en toda la anatomía pulmonar desde la vía aérea hasta el parénquima. El cáncer de pulmón y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica han sido las dos enfermedades pulmonares más comúnmente relacionadas con el hábito de fumar, pero hoy en día se estima que entre el 8-10% de los fumadores tienen alguna alteración pulmonar intersticial asociada1. Esta asociación es mayor cuanto mayor es la exposición al humo del tabaco (dosisdependiente)1,2. A medida que vamos ampliando nuestro conocimiento sobre cómo el tabaco produce lesión pulmonar, también lo hace nuestra capacidad para reconocer el amplio espectro heterogéneo de las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) influenciadas por el tabaquismo. Estas principalmente son la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial, la neumonía intersticial descamativa, la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar, la neumonía eosfinofílica aguda, el enfisema-fibrosis combinados, la fibrosis intersticial asociada al tabaco y la fibrosis pulmonar idiopática3.

A nivel biológico, es plausible que las alteraciones celulares inducidas por el tabaco que se asocian a la alteración de la pequeña vía aérea y la destrucción de la pared alveolar también afecten al intersticio. En este punto aún faltan estudios patogénicos en EPI, pero por paralelismo con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cáncer de pulmón los principales mecanismos asociados podrían ser:

• a)

  Alteraciones de la respuesta inmune

El humo del cigarrillo puede afectar al sistema inmunológico a diferentes niveles. Puede modificar químicamente las vías de señalización y la matriz extracelular a través de la acetilación, nitrosilación, carbonilación y oxidación, que pueden tener un efecto sobre la supervivencia, activación y diferenciación de las células immunes4. Estas modificaciones inmunológicas pueden tener dos tipos de consecuencias contrapuestas: mientras que, por un lado, pueden desencadenar una cascada proinflamatoria, por el otro, tienen un efecto inmunosupresor5, que se debe al compromiso de la fagocitosis por los macrófagos6; la disminución de la función de las células NK, inmunoglobulinas, la madurez de las células dendríticas o la función de los linfocitos3. En concordancia con estos mecanismos, en la fibrosis pulmonar es característico encontrar el aumento de neutrófilos, de monocitos y macrófagos que facilitan un estado proinflamatorio moderado con la producción de las citoquinas IL-8, IL-6 y CCL2 y un aumento de linfocitos T senescentes que producen citoquinas Th2, consideradas profibróticas7. Por otro lado, Prasse et al.8 demostraron que la osteopontina, una glicoproteína con propiedades similares a las citoquinas, está aumentada en la matriz extracelular del hueso como consecuencia de la exposición crónica a la nicotina en pacientes con EPI asociadas al tabaco (particularmente en la neumonía intersticial descamativa y la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar).

• b)

  Estrés oxidativo

Está bien establecido que el tabaco provoca estrés oxidativo debido a que mecanismos antioxidantes endógenos pulmonares son insuficientes para combatir el aumento de radicales libres del cigarrillo. Este proceso conduce al aumento de la transcripción de genes inflamatorios, entre otros mecanismos, que a través de la liberación de citoquinas y quimiocinas perpetúan la respuesta inflamatoria e inducen un rápido envejecimiento pulmonar al aumentar la actividad de las proteasas y otros mediadores (tanto a nivel de vías respiratorias grandes y pequeñas como en el parénquima)9.

• c)

  Envejecimiento prematuro

El envejecimiento prematuro se ha asociado tanto a la EPOC como a la fibrosis pulmonar idiopática. Además del estrés oxidativo, el acortamiento de los telómeros, la senescencia celular, alteraciones epigenéticas (la acetilación y la hipermetilación de histonas), la pérdida de la proteostasis, la disfunción mitocondrial y el daño en el ADN se consideran distintivos del proceso de envejecimiento10,11. Muchos de estos mecanismos se asocian al tabaquismo, por ejemplo en fumadores que desarrollan fibrosis pulmonar se observa acortamiento de telómeros (presente en los leucocitos circulantes de los fumadores, siendo más cortos cuanto mayor exposición tabáquica acumulada tienen12). Con la agresión del humo del cigarrillo, las células madre mesenquimales envejecidas de la médula ósea acumulan daños en su ADN y experimentan una disminución en su respuesta a los factores solubles, lo que podría resultar en una disminución en su capacidad para reparar órganos dañados lo que podría aumentar la susceptibilidad al desarrollo de fibrosis10. Además, las células epiteliales senescentes producen numerosos mediadores profibróticos que, junto a los fibroblastos senescentes, pueden favorecer la fibrosis pulmonar13.

En conclusión, hay evidencias de que el tabaco puede tener un papel en la patogenia de las EPI que aún no está bien establecido. La prevención y el tratamiento del tabaquismo es esencial para tratar este tipo de enfermedades, aunque en muchas de ellas no es suficiente para evitar su progresión. Por eso es extremadamente importante conocer las vías celulares por las que el tabaco produce las distintas enfermedades pulmonares intersticiales, ya que al comprender las vías patogénicas relevantes nos permitirá desarrollar nuevos fármacos dirigidos a dianas específicas y así poder cambiar su evolución.