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En la &#250;ltima reuni&#243;n del grupo de trabajo conjunto de la ERS y la ATS&#44; el asma grave se defini&#243; como aquella que requiere tratamiento con dosis altas de corticoides inhalados &#40;CI&#41; y un segundo f&#225;rmaco &#40;y&#47;o corticoides sist&#233;micos&#41; para prevenir su descontrol&#44; o que permanezca descontrolada a pesar de este tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; cada vez est&#225; m&#225;s reconocido que el asma grave no es una &#250;nica enfermedad&#44; como demuestra la gran variedad de presentaciones cl&#237;nicas&#44; caracter&#237;sticas fisiopatol&#243;gicas y resultados terap&#233;uticos&#46; Estudios efectuados en cohortes de pacientes con asma grave&#44; como el estudio ENFUMOSA&#47;BIOAIR&#44; el TENOR&#47;SARP&#44; el estudio belga sobre asma grave y&#44; m&#225;s recientemente&#44; el U-BIOPRED tambi&#233;n han demostrado una heterogeneidad notable en la presentaci&#243;n cl&#237;nica y en los mecanismos fisiopatol&#243;gicos de la enfermedad en pacientes asm&#225;ticos graves&#46; El asma se suele caracterizar por ser una enfermedad con T2 alta&#44; asociada con atopia y&#47;o inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica de las v&#237;as a&#233;reas&#46; Con todo&#44; la inflamaci&#243;n en el asma grave no siempre se caracteriza por la presencia de eosinofilia y de citocinas de tipo Th2&#44; sino que en muchos casos puede presentar T2 baja y ser neutrof&#237;lica o paucigranuloc&#237;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los endotipos asm&#225;ticos con predominio de T2 muestran mayor expresi&#243;n epitelial de citocinas de tipo Th2&#44; tales como las interleucinas &#40;IL&#41;-4&#44; IL-5 e IL-13&#46; Aunque su naturaleza es heterog&#233;nea&#44; la designaci&#243;n del endotipo con predominio de Th2 est&#225; basada&#44; principalmente&#44; en la presencia de inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica de las v&#237;as a&#233;reas&#44; y la presencia de eosin&#243;filos en esputo y&#47;o sangre se considera un biomarcador relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Otros biomarcadores bien conocidos y establecidos del asma con predominio de T2 son el &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; exhalado&#44; la IgE total y la periostina s&#233;rica&#46; En un estudio publicado recientemente&#44; Busse et al&#46; definieron el nivel alto de activaci&#243;n inmunitaria T2 a partir de los puntos de corte siguientes&#58; IgE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;ml&#44; recuento de eosin&#243;filos &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300&#47;ml y FeNO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 partes por miles de millones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En la actualidad&#44; los valores de IgE total y de eosin&#243;filos en sangre no solo se utilizan como biomarcadores de la enfermedad&#44; sino que tambi&#233;n son elementos b&#225;sicos del algoritmo de tratamiento de un subgrupo espec&#237;fico de pacientes con asma grave elegibles para recibir tratamiento con f&#225;rmacos anti-IgE &#40;omalizumab&#41;&#44; anti-IL-5 &#40;mepolizumab&#41; y anti-IL-4Ra &#40;dupilumab&#41;&#46; Adem&#225;s se ha observado que los asm&#225;ticos graves que muestran predominio de periostina responden mejor al tratamiento con el f&#225;rmaco anti-IL-13 lebrikizumab&#46; El estudio de Hanania et al&#46; tambi&#233;n demostr&#243; la utilidad de combinar biomarcadores en la enfermedad asm&#225;tica grave con predominio de T2&#44; al constatar que los pacientes con asma at&#243;pica grave con valores elevados de IgE y de marcadores T2&#44; es decir&#44; con altos niveles de eosin&#243;filos&#44; FeNO y periostina en sangre&#44; respond&#237;an mejor al tratamiento con omalizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La investigaci&#243;n m&#225;s innovadora sobre biomarcadores del asma con T2 alta incluye tambi&#233;n la angiopoyetina-1&#44; la osteopontina&#44; el GM-CSF y la IL-13&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad con T2 baja inicialmente se hab&#237;a considerado una entidad bastante rara en el contexto del asma grave&#46; Sin embargo&#44; datos recientes han indicado que puede afectar hasta a 1&#47;3 de los asm&#225;ticos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Aunque el asma con T2 alta y atopia y&#47;o eosinofilia es f&#225;cil de distinguir&#44; no existe una definici&#243;n ampliamente aceptada de enfermedad con T2 baja&#46; En la mayor&#237;a de casos&#44; el endotipo con T2 baja lo define la ausencia de marcadores de la inflamaci&#243;n mediada por Th2&#44; y habitualmente se caracteriza por infiltraci&#243;n neutrof&#237;lica o&#44; con menor frecuencia&#44; paucigranuloc&#237;tica de las v&#237;as a&#233;reas&#46; Pese a ello&#44; no se ha alcanzado el consenso respecto al porcentaje de neutr&#243;filos en esputo que permite definir el fenotipo de asma neutrof&#237;lica&#44; y la literatura indica que se han utilizado diferentes valores de corte en un intervalo amplio&#44; entre el 40-76&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Adem&#225;s de la f&#243;rmula leucocitaria del esputo se est&#225;n investigando otros biomarcadores espec&#237;ficos capaces de discriminar el asma con T2 baja del asma con T2 alta que en la pr&#225;ctica cl&#237;nica a&#250;n no se aplican<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La IL-8&#44; una citocina relacionada con la quimiotaxia y la desgranulaci&#243;n neutrof&#237;lica&#44; es elevada en el esputo de pacientes con asma grave resistente al tratamiento y se asocia con colonizaci&#243;n por microorganismos potencialmente pat&#243;genos e inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica en las v&#237;as a&#233;reas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Asimismo&#44; en el esputo de pacientes con asma neutrof&#237;lica se observa un aumento de los receptores CXCR1 y CXCR2 de la IL-8&#46; Otros biomarcadores del asma neutrof&#237;lica en fase de investigaci&#243;n son la mieloperoxidasa &#40;MPO&#41; y la elastasa de neutr&#243;filos &#40;NE&#41;&#44; que se determinan principalmente en el esputo de asm&#225;ticos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El TNF-&#945; era un biomarcador prometedor y objetivo del tratamiento del asma neutrof&#237;lica grave&#44; pero los resultados de los primeros estudios cl&#237;nicos de este biomarcador fueron bastante decepcionantes&#46; En los &#250;ltimos tiempos&#44; tambi&#233;n se ha evaluado la IL-17&#44; un biomarcador de la activaci&#243;n de la v&#237;a Th17 que causa inflamaci&#243;n de tipo no 2&#44; y se ha demostrado la existencia de s&#243;lidas correlaciones entre la IL-17 y la IL-8 y los neutr&#243;filos en esputo inducido y sangre de pacientes con asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Todos los posibles biomarcadores comentados anteriormente corresponden al endotipo de asma neutrof&#237;lica con T2 baja&#46; No se dispone de biomarcadores caracter&#237;sticos del subgrupo de pacientes con asma paucigranuloc&#237;tica&#46; Debido a que en esta poblaci&#243;n de pacientes no se observa un tipo inflamatorio predominante&#44; es posible que otros marcadores de caracter&#237;sticas cardinales del asma grave&#44; por ejemplo&#44; marcadores de la remodelaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea&#44; es decir&#44; osteopontina o angiopoyetinas se puedan emplear como biomarcadores relevantes&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para concluir&#44; las estrategias actuales del manejo del asma grave incluyen el uso de biomarcadores para el fenotipado y la toma de decisiones terap&#233;uticas&#46; Aunque hoy en d&#237;a disponemos de diversos biomarcadores consolidados para el asma grave con T2 alta&#44; existe una clara necesidad de biomarcadores de la enfermedad grave con T2 baja&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica actual&#44; el enfoque m&#225;s l&#243;gico para identificar el asma con T2 baja es tener en cuenta la ausencia de marcadores del asma at&#243;pica y&#47;o eosinof&#237;lica&#46; 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Vol. 53. Issue 4.
Pages 175-176 (April 2017)
Vol. 53. Issue 4.
Pages 175-176 (April 2017)
Editorial
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Nuevos biomarcadores del asma grave
Novel Biomarkers in Severe Asthma
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Eleftherios Zervas, Konstantinos Samitas, Mina Gaga
Corresponding author
minagaga@yahoo.com

Autor para correspondencia.
7th Respiratory Medicine Dept. and Asthma Center, Athens Chest Hospital «Sotiria», Atenas, Grecia
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Existe una asociación creciente entre el asma grave y diferentes fenotipos y endotipos específicos, así como con mayor morbilidad y costes sanitarios más elevados, y en esta enfermedad existe una importante necesidad terapéutica no satisfecha1. A pesar de que no se dispone de datos epidemiológicos sobre su prevalencia, probablemente el 5-10% de los pacientes asmáticos padecen asma grave y entre el 1-2% de estos pacientes padecen asma grave resistente/refractaria al tratamiento, observándose una considerable variación geográfica1,2.

El concepto de gravedad del asma ha evolucionado sustancialmente con el paso del tiempo. En la última reunión del grupo de trabajo conjunto de la ERS y la ATS, el asma grave se definió como aquella que requiere tratamiento con dosis altas de corticoides inhalados (CI) y un segundo fármaco (y/o corticoides sistémicos) para prevenir su descontrol, o que permanezca descontrolada a pesar de este tratamiento2. Sin embargo, cada vez está más reconocido que el asma grave no es una única enfermedad, como demuestra la gran variedad de presentaciones clínicas, características fisiopatológicas y resultados terapéuticos. Estudios efectuados en cohortes de pacientes con asma grave, como el estudio ENFUMOSA/BIOAIR, el TENOR/SARP, el estudio belga sobre asma grave y, más recientemente, el U-BIOPRED también han demostrado una heterogeneidad notable en la presentación clínica y en los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad en pacientes asmáticos graves. El asma se suele caracterizar por ser una enfermedad con T2 alta, asociada con atopia y/o inflamación eosinofílica de las vías aéreas. Con todo, la inflamación en el asma grave no siempre se caracteriza por la presencia de eosinofilia y de citocinas de tipo Th2, sino que en muchos casos puede presentar T2 baja y ser neutrofílica o paucigranulocítica3.

Los endotipos asmáticos con predominio de T2 muestran mayor expresión epitelial de citocinas de tipo Th2, tales como las interleucinas (IL)-4, IL-5 e IL-13. Aunque su naturaleza es heterogénea, la designación del endotipo con predominio de Th2 está basada, principalmente, en la presencia de inflamación eosinofílica de las vías aéreas, y la presencia de eosinófilos en esputo y/o sangre se considera un biomarcador relevante4. Otros biomarcadores bien conocidos y establecidos del asma con predominio de T2 son el óxido nítrico (NO) exhalado, la IgE total y la periostina sérica. En un estudio publicado recientemente, Busse et al. definieron el nivel alto de activación inmunitaria T2 a partir de los puntos de corte siguientes: IgE100UI/ml, recuento de eosinófilos ≥300/ml y FeNO30 partes por miles de millones5. En la actualidad, los valores de IgE total y de eosinófilos en sangre no solo se utilizan como biomarcadores de la enfermedad, sino que también son elementos básicos del algoritmo de tratamiento de un subgrupo específico de pacientes con asma grave elegibles para recibir tratamiento con fármacos anti-IgE (omalizumab), anti-IL-5 (mepolizumab) y anti-IL-4Ra (dupilumab). Además se ha observado que los asmáticos graves que muestran predominio de periostina responden mejor al tratamiento con el fármaco anti-IL-13 lebrikizumab. El estudio de Hanania et al. también demostró la utilidad de combinar biomarcadores en la enfermedad asmática grave con predominio de T2, al constatar que los pacientes con asma atópica grave con valores elevados de IgE y de marcadores T2, es decir, con altos niveles de eosinófilos, FeNO y periostina en sangre, respondían mejor al tratamiento con omalizumab6. La investigación más innovadora sobre biomarcadores del asma con T2 alta incluye también la angiopoyetina-1, la osteopontina, el GM-CSF y la IL-13.

La enfermedad con T2 baja inicialmente se había considerado una entidad bastante rara en el contexto del asma grave. Sin embargo, datos recientes han indicado que puede afectar hasta a 1/3 de los asmáticos graves7. Aunque el asma con T2 alta y atopia y/o eosinofilia es fácil de distinguir, no existe una definición ampliamente aceptada de enfermedad con T2 baja. En la mayoría de casos, el endotipo con T2 baja lo define la ausencia de marcadores de la inflamación mediada por Th2, y habitualmente se caracteriza por infiltración neutrofílica o, con menor frecuencia, paucigranulocítica de las vías aéreas. Pese a ello, no se ha alcanzado el consenso respecto al porcentaje de neutrófilos en esputo que permite definir el fenotipo de asma neutrofílica, y la literatura indica que se han utilizado diferentes valores de corte en un intervalo amplio, entre el 40-76%3. Además de la fórmula leucocitaria del esputo se están investigando otros biomarcadores específicos capaces de discriminar el asma con T2 baja del asma con T2 alta que en la práctica clínica aún no se aplican8. La IL-8, una citocina relacionada con la quimiotaxia y la desgranulación neutrofílica, es elevada en el esputo de pacientes con asma grave resistente al tratamiento y se asocia con colonización por microorganismos potencialmente patógenos e inflamación neutrofílica en las vías aéreas9. Asimismo, en el esputo de pacientes con asma neutrofílica se observa un aumento de los receptores CXCR1 y CXCR2 de la IL-8. Otros biomarcadores del asma neutrofílica en fase de investigación son la mieloperoxidasa (MPO) y la elastasa de neutrófilos (NE), que se determinan principalmente en el esputo de asmáticos graves10. El TNF-α era un biomarcador prometedor y objetivo del tratamiento del asma neutrofílica grave, pero los resultados de los primeros estudios clínicos de este biomarcador fueron bastante decepcionantes. En los últimos tiempos, también se ha evaluado la IL-17, un biomarcador de la activación de la vía Th17 que causa inflamación de tipo no 2, y se ha demostrado la existencia de sólidas correlaciones entre la IL-17 y la IL-8 y los neutrófilos en esputo inducido y sangre de pacientes con asma grave11. Todos los posibles biomarcadores comentados anteriormente corresponden al endotipo de asma neutrofílica con T2 baja. No se dispone de biomarcadores característicos del subgrupo de pacientes con asma paucigranulocítica. Debido a que en esta población de pacientes no se observa un tipo inflamatorio predominante, es posible que otros marcadores de características cardinales del asma grave, por ejemplo, marcadores de la remodelación de la vía aérea, es decir, osteopontina o angiopoyetinas se puedan emplear como biomarcadores relevantes.

Para concluir, las estrategias actuales del manejo del asma grave incluyen el uso de biomarcadores para el fenotipado y la toma de decisiones terapéuticas. Aunque hoy en día disponemos de diversos biomarcadores consolidados para el asma grave con T2 alta, existe una clara necesidad de biomarcadores de la enfermedad grave con T2 baja. En la práctica clínica actual, el enfoque más lógico para identificar el asma con T2 baja es tener en cuenta la ausencia de marcadores del asma atópica y/o eosinofílica. Un paso necesario para poder identificar futuros biomarcadores es conocer los mecanismos patogénicos subyacentes del endotipo con T2 baja.

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