Determinación de la concentración de óxido nítrico alveolar en aire espirado: procedimiento y valores de referencia en personas sanas

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La concentración de NO en aire espirado (CENO=FeNO) es la suma de las concentraciones de NO en la región alveolar y la vía aérea que viene determinada por 3 parámetros independientes del flujo: flujo máximo de NO en la vía aérea (J′awNO), capacidad de difusión de NO a la luz (DawNO) y concentración alveolar de óxido nítrico (CaNO)." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl óxido nítrico (NO) es un gas lipofílico y de vida media muy corta, que se sintetiza en el epitelio respiratorio, fundamentalmente por la enzima NO sintetasa inducible o tipo 2 (iNOS), enzima constitutiva que activan citocinas inflamatorias, macrófagos y ciertas moléculas de adherencia. De esta forma el NO interviene en el proceso infamatorio de diferentes enfermedades respiratorias, además de participar como inmunomodulador, inhibidor plaquetario y potente vasodilatador. Se ha demostrado asimismo una sobreactividad de la enzima iNOS en ciertos procesos, lo que se refleja en un incremento de la producción de NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>.En los últimos años, el desarrollo de un procedimiento no invasivo y sencillo para determinar la concentración de NO en aire espirado (FeNO) ha permitido cuantificar indirectamente y de forma rápida y fiable la magnitud de la inflamación en ciertas enfermedades respiratorias como el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. Se han objetivado valores elevados de FeNO en pacientes con asma y una disminución después del tratamiento con corticoides. La sencillez y la fiabilidad de esta técnica la han convertido en una herramienta útil en el diagnóstico del asma, en el control y en el cumplimiento terapéutico, así como en la prevención de agudizaciones, ya permite detectar y tratar de inmediato los incrementos de actividad inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,4</a>.Sin embargo, desde el punto de vista fisiológico, el NO del aire espirado tiene múltiples orígenes en el pulmón y su determinación depende en gran medida del flujo espiratorio, a diferencia de otros gases endógenos como el nitrógeno. Para realizar una mejor aproximación teórica a su determinación, se ha descrito un modelo del pulmón que se basa en la existencia de 2 compartimientos bien diferenciados, el bronquial y el alveolar, y que ayudaría a entender los cambios dinámicos del NO en el aire espirado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5–7</a>. De esta forma, frente a la determinación habitual de la FeNO, que se realiza a un determinado flujo aéreo de una manera fija y que “marca” la actividad inflamatoria bronquial, se ha propuesto que la concentración alveolar de NO (CaNO) podría reflejar indirectamente la situación inflamatoria del territorio más distal (membrana alveolocapilar) y ser un indicador de lo que acontece en el ámbito endotelial. Este procedimiento se encuentra aún en una fase preclínica y, por ello, el objetivo de nuestro estudio ha sido desarrollar el modelo bicompartimental de NO, mediante la técnica de espiración constante a múltiples flujos, describir las características del procedimiento de obtención y establecer valores de referencia de CaNO en personas sanas.Descripción de la técnica y procedimientoDeterminación de la concentración de óxido nítrico en aire espirado: espiración a un flujo constanteLa determinación de FeNO se realizó mediante la técnica de espiración constante a un flujo (50ml/s) con un sensor de quimioluminiscencia (NIOX® Aerocrine AB, Estocolmo, Suecia), según recomendaciones internacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>. El paciente realizaba una inspiración desde el equipo hasta alcanzar la capacidad pulmonar total y, a continuación, una espiración a un flujo constante de 50ml/s a través de una boquilla con una resistencia de 20cmH2O (para asegurar el cierre del velo del paladar y evitar la contaminación con el NO nasal). El trazador del equipo desestima el pico inicial de espiración y mide el plateau (meseta de 3s y gradiente de variabilidad del 10%) dando como válida la medición. El procedimiento se realizaba en 3 ocasiones y se promediaban las determinaciones válidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>.Determinación de la concentración de óxido nítrico alveolar: técnica de espiración a múltiples flujosLa técnica de espiración a múltiples flujos se realiza de forma similar que la determinación de FeNO a un solo flujo (50ml/s) y con el mismo sensor de quimioluminiscencia. La diferencia radica en que el paciente, en vez de una sola espiración, efectúa varias espiraciones desde capacidad pulmonar total a 3 o 4 flujos de espiración constante que se encuentran entre 10 y 500ml/s. De esta forma el trazador muestra una concentración de NO para cada flujo espiratorio utilizado (VNO, pl/s)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>. En nuestro estudio se realizó la espiración constante a 4 flujos (10; 30; 100, y 200ml/s). Para el cálculo de los parámetros se determinaron los valores correspondientes a 2 de ellos, 100 y 200ml/s, y se utilizaron las ecuaciones de Tsoukias y George<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a> y Silkoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a> para realizar el cálculo matemático de los parámetros independientes del flujo necesarios: la CaNO, el flujo máximo de NO en la vía aérea <elsevierMultimedia ident="201305150240034131"></elsevierMultimedia> y la capacidad de difusión de NO a la luz (DawNO)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>.SujetosSe seleccionó a 36 voluntarios sanos (16 varones y 20 mujeres), no fumadores, sin antecedentes de atopia, que presentaban valores espirométricos dentro del margen de referencia, no habían tenido enfermedades intercurrentes en los últimos 6 meses ni recibían tratamiento farmacológico de ningún tipo.Se les determinó la FeNO a un flujo fijo (50ml/s) utilizando un sensor de quimioluminiscencia. Además se midió la CaNO según la técnica de espiración constante a múltiples flujos (10; 30; 100, y 200ml/s). Todas las determinaciones se efectuaron siempre en la misma franja horaria y 2h después de la última ingesta alimentaria.Análisis estadísticoPara la descripción de los valores de FeNO, CaNO, J′awNO y DawNO se facilitan los valores medios y su desviación estándar. La comparación entre valores se llevó a cabo mediante la correlación lineal de Pearson. En todos los casos la aproximación fue bilateral y el valor de significación el habitual del 5% (α=0,05). Para el análisis se empleó el paquete estadístico SPSS (versión 11.5; SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.).ResultadosDe los 36 individuos que iniciaron el estudio, se excluyó a 3 porque no realizaron correctamente la técnica de espiración. Se estudió, pues, a los 33 restantes (17 mujeres y 16 varones), todos ellos no fumadores, con una edad media (± desviación estándar) de 36±11 años, índice de masa corporal medio de 23,8±2,8kg/m2 y función respiratoria dentro del margen de referencia: volumen espiratorio forzado en el primer segundo del 106±11%, capacidad vital forzada del 102±10% y cociente de ambos parámetros del 81±6%).El valor medio de FeNO fue de 15±6ppb (rango: 5,5–27ppb), el de CaNO de 3,04±1, 30ppb (rango: 1,45–6,31ppb), el de J′awNO de 573±145 pl/s (113–1.755) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>) y el de DawNO de 4,49±3ppb/s. La relación entre los valores de FeNO y CaNO respecto a la edad, el sexo, el índice de masa corporal y los valores espirométricos no fue estadísticamente significativa (p>0,05).<elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia>No se encontró una correlación estadísticamente significativa entre la determinación de FeNO y CaNO en este grupo de individuos (p=0,4; r=0,1).DiscusiónEl modelo bicompartimental utilizado para explicar mejor los cambios dinámicos del NO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5–7</a> se basa en la existencia de 2 zonas teóricamente bien diferenciadas, que definirían la procedencia del NO en el aire espirado, el compartimiento de la vía aérea y el compartimiento alveolar, definidos a su vez por 3 parámetros independientes del flujo. El compartimiento de la vía aérea está determinado por el J′awNO y por DawNO. Según la ley de Fick, la producción de NO en la vía aérea es proporcional a la diferencia entre la concentración existente en la luz y la concentración en la pared bronquial. A su vez, la DawNO dependerá de la concentración de NO en la pared bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>. Por otro lado, el compartimiento alveolar está definido por el tercer parámetro independiente del flujo, la CaNO, que sufre modificaciones de forma dinámica y cíclica con la respiración y que refleja el equilibrio existente entre el NO producido localmente y el que se difunde a la vía aérea (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia>El NO alveolar es conducido por la vía aérea durante la espiración, de tal forma que la concentración final de NO en la vía aérea será la suma del transporte longitudinal desde la luz alveolar y la concentración del transporte transversal de toda la vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>. Con este modelo, y utilizando estos parámetros, se puede predecir la concentración de NO a cualquier flujo espiratorio desestimando el NO procedente de los senos paranasales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>).La técnica para determinar los 3 parámetros independientes del flujo descritos con anterioridad se realiza mediante la espiración constante a diferentes flujos, método descrito y estandarizado pero no utilizado en la clínica práctica de forma habitual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5–7</a>. Para efectuar esta técnica es necesario disponer del sensor de quimioluminiscencia que se emplea habitualmente para determinar la FeNO y que debe permitir la espiración a diferentes flujos.A fin de facilitar el cálculo de los parámetros independientes del flujo que nos facilita el sensor, un grupo de autores desarrolló en la década de los ochenta un modelo matemático mediante técnicas y ecuaciones analíticas que estiman de forma reproducible y fiable los parámetros necesarios para la utilización práctica del modelo bicompartimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>. Tsoukias y George<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a> utilizaron una técnica de espiración con 2 flujos, entre 100 y 500ml/s. Si se contrasta en una gráfica la concentración de NO para cada flujo espiratorio utilizado (VNO) con el flujo espiratorio de cada espiración (VE, ml/s), nos da una recta de la que matemáticamente pueden obtenerse 2 de los parámetros: la pendiente de la recta será la CaNO y la intersección, el J′awNO (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>). Por otro lado, la ecuación de Silkoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a> permite determinar la difusión de NO en la vía aérea (DawNO=J′awNO×CaNO). Como puede observarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>, otros autores realizan operaciones matemáticas más complejos para el cálculo de los parámetros.<elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia>El valor medio de CaNO obtenido en nuestro estudio (3,04±1,30ppb) se encuentra dentro de los valores de referencia descritos en la literatura médica para personas sanas (1,0–5,6ppb)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11">11,12</a> y muestra correlación con los valores de CaNO medidos en la vía aérea distal mediante lavados broncoalveolares con fibrobroncoscopia en personas sanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12">12</a>. Asimismo, nuestros resultados de CaNO son equiparables a los obtenidos en individuos sanos incluidos en estudios de casos y controles sobre enfermedades respiratorias inflamatorias como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>. Por otro lado, los valores de J′awNO (573pl/s) y de DawNO (4,49ppb/s) se encuentran dentro del margen de referencia establecido en la literatura científica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5–11</a> (420–1.280pl/s y 3,1–9,2ppb/s, respectivamente).La técnica de espiración a múltiples flujos mediante un sensor de quimioluminiscencia adecuado permite determinar de forma sencilla, fiable y precisa los valores de CaNO y establecer valores de referencia en individuos sanos. Como la CaNO refleja un estado inflamatorio periférico y distal, a diferencia de la FeNO, que muestra inflamación bronquial, en los últimos años múltiples estudios han intentado establecer los valores de CaNO en las enfermedades respiratorias con inflamación distal. De esta forma se han objetivado valores patológicos de CaNO en fumadores o en pacientes con asma, EPOC o enfermedad intersticial, asociada o no a esclerodermia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13–16</a>. Lehtimäki et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a> realizaron un estudio de casos y controles en el que incluyeron a pacientes asmáticos, pacientes con alveolitis e individuos sanos. En los pacientes con asma los valores de J′awNO fueron superiores a los obtenidos en personas sanas y en los afectados de alveolitis (2,5 frente a 0,1 y 0,7ppb, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a>. En cambio, la CaNO era superior en los pacientes con alveolitis (4ppb), mientras que los sanos y los pacientes con asma presentaban valores inferiores y similares entre sí (1ppb). La presencia de pacientes asmáticos con escasa afectación de la función pulmonar (asma leve), sin tratamiento y de diagnóstico reciente, que presentaban inflamación bronquial pero poca inflamación periférica, podría explicar la diferencia en los valores de CaNO y el aumento de los de J′awNO en el grupo de pacientes con asma. En consonancia con este estudio, Brindicci et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a> encontraron que los pacientes con asma grave y sin control terapéutico presentaban valores de CaNO superiores a los individuos sanos y a los pacientes con asma leve. Sin embargo, la concentración de NO bronquial era superior en los pacientes con asma leve que en aquéllos con asma grave. Se han obtenido resultados similares en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14">14–18</a>. Además, se ha demostrado que existe una correlación negativa y positiva entre la gravedad de los síntomas de los pacientes asmáticos y la determinación de NO bronquial y alveolar, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>. Estos resultados demuestran que la situación clínica de los pacientes con asma grave y/o resistente al tratamiento está determinada en mayor grado por la inflamación alveolar que por la inflamación bronquial, de tal forma que la determinación de CaNO en estos pacientes podría ser muy útil para el control terapéutico de la enfermedad y tendría mayor precisión que la utilización de FeNO. Por todo ello, la determinación de la CaNO es útil para conocer la situación de inflamación alveolar en enfermedades respiratorias con afectación distal en el pulmón (asma grave, neumopatía intersticial, EPOC), cuantificar el daño alveolar y seguir el curso de la enfermedad.En cuanto a las limitaciones de la técnica, cabe mencionar que uno de los factores más importantes que modifican las concentraciones de NO en la vía aérea es el tabaco. Respecto a las concentraciones de FENO los estudios publicados muestran resultados variables, dispares e incluso en ocasiones contradictorios. En algunos, los fumadores presentan valores de FeNO menores que los no fumadores, y estos valores aumentan cuando abandonan el hábito tabáquico, aunque no lleguen a alcanzar los valores de referencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13,14</a>. Asimismo, los fumadores presentan valores de CaNO menores que los exfumadores (0,93 frente a 1,41ppb) y que los no fumadores (1,32ppb), resultados que se explican por la asociación entre disfunción endotelial y el efecto tóxico del tabaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19">19,20</a>. Los cigarrillos contienen un gran número de radicales libres y sustancias pro-oxidantes que generan una disminución de la bioactividad del NO y favorecen un estado de estrés oxidativo. Además, los fumadores presentan un déficit de la síntesis de un cofactor necesario para que la NOS endotelial, la tetrahidrobiopterina, debido a la absorción de aminas aromáticas que inhiben la producción de este cofactor21, favoreciendo así la síntesis de moléculas superóxido que contribuyen al estado de estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19">19</a>. Por otro lado, el tabaco contiene el aminoácido N-nitrosamina, con poder inhibidor de los macrófagos alveolares para la producción de NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19">19</a>. Todo ello explicaría que los valores de FeNO y de CaNO en pacientes con EPOC fumadores o exfumadores empedernidos puedan estar disminuidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>. De esta forma su utilidad se verá limitada en pacientes fumadores, pues el resultado estará influido por el hábito tabáquico y no será valorable en el momento de tomar decisiones diagnóstico-terapéuticas. Otras limitaciones de la técnica son las derivadas de la maniobra respiratoria, de la dificultad para realizarlas según el tipo de paciente y de la falta de colaboración. No se han descrito contraindicaciones.En resumen, el modelo bicompartimental para la determinación de parámetros independientes del flujo permite analizar la procedencia y el intercambio dinámico de NO en la vía aérea y en la región alveolar, 2 partes anatómicamente alejadas en el espacio y responsables de enfermedades respiratorias diferentes. Además, permite describir mejor los cambios metabólicos y estructurales que se producen en enfermedades que afectan a alguno de los 2 compartimientos. El parámetro independiente del flujo más relevante para la descripción del estado de inflamación distal del aparato respiratorio es la CaNO. El método de espiración a múltiples flujos que describe el modelo bicompartimental es una técnica no invasiva y sencilla, que permite determinar la CaNO de forma rápida y fiable. Una vez establecidos los valores de referencia de CaNO, se requiere la determinación de CaNO en pacientes con enfermedades respiratorias que presenten inflamación distal. De esta forma la determinación de CaNO podría ser un marcador del estado inflamatorio y una herramienta útil en el control clínico, terapéutico e incluso pronóstico de pacientes con asma grave, asma refractaria al tratamiento o con enfermedad intersticial." 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La espiración a múltiples flujos permite deducir la concentración alveolar de NO (CaNO), marcador indirecto del estado inflamatorio de las zonas distales del pulmón. El objetivo fue determinar los valores de referencia de CaNO. En 33 individuos sanos se determinaron la concentración espirada de NO (FeNO) a 50ml/s y la CaNO a 10, 30, 100 y 200ml/s mediante un sensor de quimioluminiscencia (NIOX Aerocrine). El valor medio (± desviación estándar) de FeNO fue de 15±6ppb y de CaNO fue de 3,04±1,30ppb. Los valores de CaNO obtenidos en individuos sanos permitirán analizar el comportamiento inflamatorio alveolar en procesos respiratorios y sistémicos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Nitric oxide (NO) production has been described using a 2-compartment model for the synthesis and movement of NO in both the alveoli and the airways. The alveolar concentration of NO (CaNO), an indirect marker of the inflammatory state of the distal portions of the lung, can be deduced through exhalation at multiple flow rates. Our objective was to determine reference values for CaNO. The fraction of exhaled NO (FeNO) was measured in 33 healthy individuals at a rate of 50mL/s; the subjects then exhaled at 10, 30, 100, and 200mL/s to calculate CaNO. A chemiluminescence analyzer (NIOX Aerocrine) was used to perform the measurements. The mean (SD) FeNO was 15 (6)ppb. The mean CaNO was 3.04 (1.30)ppb. These values of CaNO measured in healthy individuals will allow us to analyze alveolar inflammatory behavior in respiratory and systemic processes." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1443 "Ancho" => 1635 "Tamanyo" => 104448 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Determinación de la concentración alveolar de óxido nítrico (CaNO). J′awNO: flujo máximo de óxido nítrico en la vía aérea; VE (ml/s): flujo de espiración; VNO (pl/s): flujo máximo de óxido nítrico que se consigue al realizar la espiración a un determinado flujo." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1417 "Ancho" => 1631 "Tamanyo" => 104524 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Modelo bicompartimental de óxido nítrico (NO). La concentración de NO en aire espirado (CENO=FeNO) es la suma de las concentraciones de NO en la región alveolar y la vía aérea que viene determinada por 3 parámetros independientes del flujo: flujo máximo de NO en la vía aérea (J′awNO), capacidad de difusión de NO a la luz (DawNO) y concentración alveolar de óxido nítrico (CaNO)." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "Modificada de George et al9.CaNO (ppb): concentración media de óxido nítrico (NO) en el tejido alveolar; CawNO: concentración media de NO en la pared bronquial; CENO (ppb)=FeNO: fracción o concentración espirada de NO a un flujo determinado; DawNO: capacidad de difusión del compartimiento de la vía aérea; J′awNO (pl NO/s): flujo máximo total de NO en el compartimiento de la vía aérea; VE (ml/s): flujo de espiración realizado en cada maniobra (10, 30, 100, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>; VNO (pl/s): flujo máximo de óxido nítrico que se consigue al realizar la espiración a un determinado flujo." 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style="border-bottom: 2px solid black">J′awNO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">DawNO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">CaNO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tsoukias y George<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dos espiraciones a un flujo entre 100 y 500ml/s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pietropaoli et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dos espiraciones a un flujo entre 100 y 500ml/s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Silkoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>, 2 flujos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Una espiración a un flujo entre 15-50ml/s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Silkoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a> 9 flujos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nueve espiraciones a un flujo entre 4,2 y 1.550ml/s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">George et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tres espiraciones a un flujo entre 5 y 500ml/s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab262111.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1ast" "etiqueta" => "*" "nota" => "Ecuaciones: CENO=(J′awNO×1/VE)+CaNO (de Pietropaoli 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Para la determinación del CaNO se utilizan 2 flujos, entre los cuales (100–500) se determina la pendiente de la recta de confrontación entre el VE y VNO. La pendiente será la determinación de CaNO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Técnicas de espiración constante a múltiples flujos y los modelos matemáticos analíticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1ast">*</a>" ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "201305150240034131" "tipo" => "MULTIMEDIAFORMULA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Formula" => array:5 [ "Matematica" => "(J′awNO)" "Fichero" => "si1.jpeg" "Tamanyo" => 554 "Alto" => 13 "Ancho" => 46 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Induction of nitric oxide synthase in asthma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Q. Hamid" 1 => "D.R. 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el desarrollo de un procedimiento no invasivo y sencillo para determinar la concentraci&#243;n de NO en aire espirado &#40;F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#41; ha permitido cuantificar indirectamente y de forma r&#225;pida y fiable la magnitud de la inflamaci&#243;n en ciertas enfermedades respiratorias como el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Se han objetivado valores elevados de F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> en pacientes con asma y una disminuci&#243;n despu&#233;s del tratamiento con corticoides&#46; La sencillez y la fiabilidad de esta t&#233;cnica la han convertido en una herramienta &#250;til en el diagn&#243;stico del asma&#44; en el control y en el cumplimiento terap&#233;utico&#44; as&#237; como en la prevenci&#243;n de agudizaciones&#44; ya permite detectar y tratar de inmediato los incrementos de actividad inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; desde el punto de vista fisiol&#243;gico&#44; el NO del aire espirado tiene m&#250;ltiples or&#237;genes en el pulm&#243;n y su determinaci&#243;n depende en gran medida del flujo espiratorio&#44; a diferencia de otros gases end&#243;genos como el nitr&#243;geno&#46; Para realizar una mejor aproximaci&#243;n te&#243;rica a su determinaci&#243;n&#44; se ha descrito un modelo del pulm&#243;n que se basa en la existencia de 2 compartimientos bien diferenciados&#44; el bronquial y el alveolar&#44; y que ayudar&#237;a a entender los cambios din&#225;micos del NO en el aire espirado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46; De esta forma&#44; frente a la determinaci&#243;n habitual de la F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#44; que se realiza a un determinado flujo a&#233;reo de una manera fija y que &#8220;marca&#8221; la actividad inflamatoria bronquial&#44; se ha propuesto que la concentraci&#243;n alveolar de NO &#40;C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span>&#41; podr&#237;a reflejar indirectamente la situaci&#243;n inflamatoria del territorio m&#225;s distal &#40;membrana alveolocapilar&#41; y ser un indicador de lo que acontece en el &#225;mbito endotelial&#46; Este procedimiento se encuentra a&#250;n en una fase precl&#237;nica y&#44; por ello&#44; el objetivo de nuestro estudio ha sido desarrollar el modelo bicompartimental de NO&#44; mediante la t&#233;cnica de espiraci&#243;n constante a m&#250;ltiples flujos&#44; describir las caracter&#237;sticas del procedimiento de obtenci&#243;n y establecer valores de referencia de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> en personas sanas&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Descripci&#243;n de la t&#233;cnica y procedimiento</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaci&#243;n de la concentraci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico en aire espirado&#58; espiraci&#243;n a un flujo constante</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> se realiz&#243; mediante la t&#233;cnica de espiraci&#243;n constante a un flujo &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&#41; con un sensor de quimioluminiscencia &#40;NIOX<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> Aerocrine AB&#44; Estocolmo&#44; Suecia&#41;&#44; seg&#250;n recomendaciones internacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El paciente realizaba una inspiraci&#243;n desde el equipo hasta alcanzar la capacidad pulmonar total y&#44; a continuaci&#243;n&#44; una espiraci&#243;n a un flujo constante de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s a trav&#233;s de una boquilla con una resistencia de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cmH<span class="elsevierStyleInf">2</span>O &#40;para asegurar el cierre del velo del paladar y evitar la contaminaci&#243;n con el NO nasal&#41;&#46; El trazador del equipo desestima el pico inicial de espiraci&#243;n y mide el <span class="elsevierStyleItalic">plateau</span> &#40;meseta de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s y gradiente de variabilidad del 10&#37;&#41; dando como v&#225;lida la medici&#243;n&#46; El procedimiento se realizaba en 3 ocasiones y se promediaban las determinaciones v&#225;lidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaci&#243;n de la concentraci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico alveolar&#58; t&#233;cnica de espiraci&#243;n a m&#250;ltiples flujos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica de espiraci&#243;n a m&#250;ltiples flujos se realiza de forma similar que la determinaci&#243;n de F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> a un solo flujo &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&#41; y con el mismo sensor de quimioluminiscencia&#46; La diferencia radica en que el paciente&#44; en vez de una sola espiraci&#243;n&#44; efect&#250;a varias espiraciones desde capacidad pulmonar total a 3 o 4 flujos de espiraci&#243;n constante que se encuentran entre 10 y 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&#46; De esta forma el trazador muestra una concentraci&#243;n de NO para cada flujo espiratorio utilizado &#40;V<span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#44; pl&#47;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En nuestro estudio se realiz&#243; la espiraci&#243;n constante a 4 flujos &#40;10&#59; 30&#59; 100&#44; y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&#41;&#46; Para el c&#225;lculo de los par&#225;metros se determinaron los valores correspondientes a 2 de ellos&#44; 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&#44; y se utilizaron las ecuaciones de Tsoukias y George<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y Silkoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> para realizar el c&#225;lculo matem&#225;tico de los par&#225;metros independientes del flujo necesarios&#58; la C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span>&#44; el flujo m&#225;ximo de NO en la v&#237;a a&#233;rea <elsevierMultimedia ident="201305150240034131"></elsevierMultimedia> y la capacidad de difusi&#243;n de NO a la luz &#40;D<span class="elsevierStyleInf">awNO</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sujetos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se seleccion&#243; a 36 voluntarios sanos &#40;16 varones y 20 mujeres&#41;&#44; no fumadores&#44; sin antecedentes de atopia&#44; que presentaban valores espirom&#233;tricos dentro del margen de referencia&#44; no hab&#237;an tenido enfermedades intercurrentes en los &#250;ltimos 6 meses ni recib&#237;an tratamiento farmacol&#243;gico de ning&#250;n tipo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se les determin&#243; la F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> a un flujo fijo &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&#41; utilizando un sensor de quimioluminiscencia&#46; Adem&#225;s se midi&#243; la C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> seg&#250;n la t&#233;cnica de espiraci&#243;n constante a m&#250;ltiples flujos &#40;10&#59; 30&#59; 100&#44; y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&#41;&#46; Todas las determinaciones se efectuaron siempre en la misma franja horaria y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la &#250;ltima ingesta alimentaria&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la descripci&#243;n de los valores de F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#44; C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span>&#44; J&#8242;awNO y D<span class="elsevierStyleInf">awNO</span> se facilitan los valores medios y su desviaci&#243;n est&#225;ndar&#46; La comparaci&#243;n entre valores se llev&#243; a cabo mediante la correlaci&#243;n lineal de Pearson&#46; En todos los casos la aproximaci&#243;n fue bilateral y el valor de significaci&#243;n el habitual del 5&#37; &#40;&#945;&#61;0&#44;05&#41;&#46; Para el an&#225;lisis se emple&#243; el paquete estad&#237;stico SPSS &#40;versi&#243;n 11&#46;5&#59; SPSS Inc&#46;&#44; Chicago&#44; Illinois&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 36 individuos que iniciaron el estudio&#44; se excluy&#243; a 3 porque no realizaron correctamente la t&#233;cnica de espiraci&#243;n&#46; Se estudi&#243;&#44; pues&#44; a los 33 restantes &#40;17 mujeres y 16 varones&#41;&#44; todos ellos no fumadores&#44; con una edad media &#40;&#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#41; de 36&#177;11 a&#241;os&#44; &#237;ndice de masa corporal medio de 23&#44;8&#177;2&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y funci&#243;n respiratoria dentro del margen de referencia&#58; volumen espiratorio forzado en el primer segundo del 106&#177;11&#37;&#44; capacidad vital forzada del 102&#177;10&#37; y cociente de ambos par&#225;metros del 81&#177;6&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valor medio de F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> fue de 15&#177;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb &#40;rango&#58; 5&#44;5&#8211;27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#41;&#44; el de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> de 3&#44;04&#177;1&#44; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb &#40;rango&#58; 1&#44;45&#8211;6&#44;31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#41;&#44; el de J&#8242;awNO de 573&#177;145 pl&#47;s &#40;113&#8211;1&#46;755&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41; y el de D<span class="elsevierStyleInf">awNO</span> de 4&#44;49&#177;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#47;s&#46; La relaci&#243;n entre los valores de F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> y C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> respecto a la edad&#44; el sexo&#44; el &#237;ndice de masa corporal y los valores espirom&#233;tricos no fue estad&#237;sticamente significativa &#40;p&#62;0&#44;05&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se encontr&#243; una correlaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la determinaci&#243;n de F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> y C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> en este grupo de individuos &#40;p&#61;0&#44;4&#59; r&#61;0&#44;1&#41;&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo bicompartimental utilizado para explicar mejor los cambios din&#225;micos del NO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a> se basa en la existencia de 2 zonas te&#243;ricamente bien diferenciadas&#44; que definir&#237;an la procedencia del NO en el aire espirado&#44; el compartimiento de la v&#237;a a&#233;rea y el compartimiento alveolar&#44; definidos a su vez por 3 par&#225;metros independientes del flujo&#46; El compartimiento de la v&#237;a a&#233;rea est&#225; determinado por el J&#8242;awNO y por D<span class="elsevierStyleInf">awNO</span>&#46; Seg&#250;n la ley de Fick&#44; la producci&#243;n de NO en la v&#237;a a&#233;rea es proporcional a la diferencia entre la concentraci&#243;n existente en la luz y la concentraci&#243;n en la pared bronquial&#46; A su vez&#44; la D<span class="elsevierStyleInf">awNO</span> depender&#225; de la concentraci&#243;n de NO en la pared bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el compartimiento alveolar est&#225; definido por el tercer par&#225;metro independiente del flujo&#44; la C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span>&#44; que sufre modificaciones de forma din&#225;mica y c&#237;clica con la respiraci&#243;n y que refleja el equilibrio existente entre el NO producido localmente y el que se difunde a la v&#237;a a&#233;rea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NO alveolar es conducido por la v&#237;a a&#233;rea durante la espiraci&#243;n&#44; de tal forma que la concentraci&#243;n final de NO en la v&#237;a a&#233;rea ser&#225; la suma del transporte longitudinal desde la luz alveolar y la concentraci&#243;n del transporte transversal de toda la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Con este modelo&#44; y utilizando estos par&#225;metros&#44; se puede predecir la concentraci&#243;n de NO a cualquier flujo espiratorio desestimando el NO procedente de los senos paranasales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica para determinar los 3 par&#225;metros independientes del flujo descritos con anterioridad se realiza mediante la espiraci&#243;n constante a diferentes flujos&#44; m&#233;todo descrito y estandarizado pero no utilizado en la cl&#237;nica pr&#225;ctica de forma habitual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46; Para efectuar esta t&#233;cnica es necesario disponer del sensor de quimioluminiscencia que se emplea habitualmente para determinar la F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> y que debe permitir la espiraci&#243;n a diferentes flujos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fin de facilitar el c&#225;lculo de los par&#225;metros independientes del flujo que nos facilita el sensor&#44; un grupo de autores desarroll&#243; en la d&#233;cada de los ochenta un modelo matem&#225;tico mediante t&#233;cnicas y ecuaciones anal&#237;ticas que estiman de forma reproducible y fiable los par&#225;metros necesarios para la utilizaci&#243;n pr&#225;ctica del modelo bicompartimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Tsoukias y George<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> utilizaron una t&#233;cnica de espiraci&#243;n con 2 flujos&#44; entre 100 y 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&#46; Si se contrasta en una gr&#225;fica la concentraci&#243;n de NO para cada flujo espiratorio utilizado &#40;V<span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#41; con el flujo espiratorio de cada espiraci&#243;n &#40;V<span class="elsevierStyleInf">E</span>&#44; ml&#47;s&#41;&#44; nos da una recta de la que matem&#225;ticamente pueden obtenerse 2 de los par&#225;metros&#58; la pendiente de la recta ser&#225; la C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> y la intersecci&#243;n&#44; el J&#8242;awNO &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por otro lado&#44; la ecuaci&#243;n de Silkoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> permite determinar la difusi&#243;n de NO en la v&#237;a a&#233;rea &#40;D<span class="elsevierStyleInf">awNO</span>&#61;J&#8242;awNO&#215;C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#41;&#46; Como puede observarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#44; otros autores realizan operaciones matem&#225;ticas m&#225;s complejos para el c&#225;lculo de los par&#225;metros&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valor medio de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> obtenido en nuestro estudio &#40;3&#44;04&#177;1&#44;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#41; se encuentra dentro de los valores de referencia descritos en la literatura m&#233;dica para personas sanas &#40;1&#44;0&#8211;5&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> y muestra correlaci&#243;n con los valores de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> medidos en la v&#237;a a&#233;rea distal mediante lavados broncoalveolares con fibrobroncoscopia en personas sanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Asimismo&#44; nuestros resultados de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> son equiparables a los obtenidos en individuos sanos incluidos en estudios de casos y controles sobre enfermedades respiratorias inflamatorias como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los valores de J&#8242;awNO &#40;573<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pl&#47;s&#41; y de D<span class="elsevierStyleInf">awNO</span> &#40;4&#44;49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#47;s&#41; se encuentran dentro del margen de referencia establecido en la literatura cient&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;11</span></a> &#40;420&#8211;1&#46;280<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pl&#47;s y 3&#44;1&#8211;9&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#47;s&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica de espiraci&#243;n a m&#250;ltiples flujos mediante un sensor de quimioluminiscencia adecuado permite determinar de forma sencilla&#44; fiable y precisa los valores de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> y establecer valores de referencia en individuos sanos&#46; Como la C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> refleja un estado inflamatorio perif&#233;rico y distal&#44; a diferencia de la F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#44; que muestra inflamaci&#243;n bronquial&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os m&#250;ltiples estudios han intentado establecer los valores de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> en las enfermedades respiratorias con inflamaci&#243;n distal&#46; De esta forma se han objetivado valores patol&#243;gicos de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> en fumadores o en pacientes con asma&#44; EPOC o enfermedad intersticial&#44; asociada o no a esclerodermia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;16</span></a>&#46; Lehtim&#228;ki et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> realizaron un estudio de casos y controles en el que incluyeron a pacientes asm&#225;ticos&#44; pacientes con alveolitis e individuos sanos&#46; En los pacientes con asma los valores de J&#8242;awNO fueron superiores a los obtenidos en personas sanas y en los afectados de alveolitis &#40;2&#44;5 frente a 0&#44;1 y 0&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En cambio&#44; la C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> era superior en los pacientes con alveolitis &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#41;&#44; mientras que los sanos y los pacientes con asma presentaban valores inferiores y similares entre s&#237; &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#41;&#46; La presencia de pacientes asm&#225;ticos con escasa afectaci&#243;n de la funci&#243;n pulmonar &#40;asma leve&#41;&#44; sin tratamiento y de diagn&#243;stico reciente&#44; que presentaban inflamaci&#243;n bronquial pero poca inflamaci&#243;n perif&#233;rica&#44; podr&#237;a explicar la diferencia en los valores de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> y el aumento de los de J&#8242;awNO en el grupo de pacientes con asma&#46; En consonancia con este estudio&#44; Brindicci et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> encontraron que los pacientes con asma grave y sin control terap&#233;utico presentaban valores de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> superiores a los individuos sanos y a los pacientes con asma leve&#46; Sin embargo&#44; la concentraci&#243;n de NO bronquial era superior en los pacientes con asma leve que en aqu&#233;llos con asma grave&#46; Se han obtenido resultados similares en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;18</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado que existe una correlaci&#243;n negativa y positiva entre la gravedad de los s&#237;ntomas de los pacientes asm&#225;ticos y la determinaci&#243;n de NO bronquial y alveolar&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Estos resultados demuestran que la situaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes con asma grave y&#47;o resistente al tratamiento est&#225; determinada en mayor grado por la inflamaci&#243;n alveolar que por la inflamaci&#243;n bronquial&#44; de tal forma que la determinaci&#243;n de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> en estos pacientes podr&#237;a ser muy &#250;til para el control terap&#233;utico de la enfermedad y tendr&#237;a mayor precisi&#243;n que la utilizaci&#243;n de F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#46; Por todo ello&#44; la determinaci&#243;n de la C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> es &#250;til para conocer la situaci&#243;n de inflamaci&#243;n alveolar en enfermedades respiratorias con afectaci&#243;n distal en el pulm&#243;n &#40;asma grave&#44; neumopat&#237;a intersticial&#44; EPOC&#41;&#44; cuantificar el da&#241;o alveolar y seguir el curso de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las limitaciones de la t&#233;cnica&#44; cabe mencionar que uno de los factores m&#225;s importantes que modifican las concentraciones de NO en la v&#237;a a&#233;rea es el tabaco&#46; Respecto a las concentraciones de FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> los estudios publicados muestran resultados variables&#44; dispares e incluso en ocasiones contradictorios&#46; En algunos&#44; los fumadores presentan valores de F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> menores que los no fumadores&#44; y estos valores aumentan cuando abandonan el h&#225;bito tab&#225;quico&#44; aunque no lleguen a alcanzar los valores de referencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Asimismo&#44; los fumadores presentan valores de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> menores que los exfumadores &#40;0&#44;93 frente a 1&#44;41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#41; y que los no fumadores &#40;1&#44;32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#41;&#44; resultados que se explican por la asociaci&#243;n entre disfunci&#243;n endotelial y el efecto t&#243;xico del tabaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; Los cigarrillos contienen un gran n&#250;mero de radicales libres y sustancias pro-oxidantes que generan una disminuci&#243;n de la bioactividad del NO y favorecen un estado de estr&#233;s oxidativo&#46; Adem&#225;s&#44; los fumadores presentan un d&#233;ficit de la s&#237;ntesis de un cofactor necesario para que la NOS endotelial&#44; la tetrahidrobiopterina&#44; debido a la absorci&#243;n de aminas arom&#225;ticas que inhiben la producci&#243;n de este cofactor<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; favoreciendo as&#237; la s&#237;ntesis de mol&#233;culas super&#243;xido que contribuyen al estado de estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el tabaco contiene el amino&#225;cido N-nitrosamina&#44; con poder inhibidor de los macr&#243;fagos alveolares para la producci&#243;n de NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Todo ello explicar&#237;a que los valores de F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> y de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> en pacientes con EPOC fumadores o exfumadores empedernidos puedan estar disminuidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; De esta forma su utilidad se ver&#225; limitada en pacientes fumadores&#44; pues el resultado estar&#225; influido por el h&#225;bito tab&#225;quico y no ser&#225; valorable en el momento de tomar decisiones diagn&#243;stico-terap&#233;uticas&#46; Otras limitaciones de la t&#233;cnica son las derivadas de la maniobra respiratoria&#44; de la dificultad para realizarlas seg&#250;n el tipo de paciente y de la falta de colaboraci&#243;n&#46; No se han descrito contraindicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; el modelo bicompartimental para la determinaci&#243;n de par&#225;metros independientes del flujo permite analizar la procedencia y el intercambio din&#225;mico de NO en la v&#237;a a&#233;rea y en la regi&#243;n alveolar&#44; 2 partes anat&#243;micamente alejadas en el espacio y responsables de enfermedades respiratorias diferentes&#46; Adem&#225;s&#44; permite describir mejor los cambios metab&#243;licos y estructurales que se producen en enfermedades que afectan a alguno de los 2 compartimientos&#46; El par&#225;metro independiente del flujo m&#225;s relevante para la descripci&#243;n del estado de inflamaci&#243;n distal del aparato respiratorio es la C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span>&#46; El m&#233;todo de espiraci&#243;n a m&#250;ltiples flujos que describe el modelo bicompartimental es una t&#233;cnica no invasiva y sencilla&#44; que permite determinar la C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> de forma r&#225;pida y fiable&#46; Una vez establecidos los valores de referencia de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span>&#44; se requiere la determinaci&#243;n de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> en pacientes con enfermedades respiratorias que presenten inflamaci&#243;n distal&#46; De esta forma la determinaci&#243;n de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a<span class="elsevierStyleInf">NO</span></span> podr&#237;a ser un marcador del estado inflamatorio y una herramienta &#250;til en el control cl&#237;nico&#44; terap&#233;utico e incluso pron&#243;stico de pacientes con asma grave&#44; asma refractaria al tratamiento o con enfermedad intersticial&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nitric oxide &#40;NO&#41; production has been described using a 2-compartment model for the synthesis and movement of NO in both the alveoli and the airways&#46; The alveolar concentration of NO &#40;C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#41;&#44; an indirect marker of the inflammatory state of the distal portions of the lung&#44; can be deduced through exhalation at multiple flow rates&#46; Our objective was to determine reference values for C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#46; The fraction of exhaled NO &#40;F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#41; was measured in 33 healthy individuals at a rate of 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;s&#59; the subjects then exhaled at 10&#44; 30&#44; 100&#44; and 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;s to calculate C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#46; A chemiluminescence analyzer &#40;NIOX Aerocrine&#41; was used to perform the measurements&#46; The mean &#40;SD&#41; F<span class="elsevierStyleSmallCaps">e</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> was 15 &#40;6&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#46; The mean C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> was 3&#46;04 &#40;1&#46;30&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&#46; These values of C<span class="elsevierStyleSmallCaps">a</span><span class="elsevierStyleInf">NO</span> measured in healthy individuals will allow us to analyze alveolar inflammatory behavior in respiratory and systemic processes&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metros independientes del flujo</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T&#233;cnica de espiraci&#243;n a m&#250;ltiples flujos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">D<span class="elsevierStyleInf">awNO</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tsoukias y George<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dos espiraciones a un flujo entre 100 y 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pietropaoli et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dos espiraciones a un flujo entre 100 y 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Silkoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; 2 flujos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una espiraci&#243;n a un flujo entre 15-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Silkoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> 9 flujos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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