actualidad terapéutica

C. S. de la Seguridad Soda/ La Fe.

Departamento de Medicina Interna

(Jefe: Prof J. Báguena Candela).

Servicio de Alergia. Valencia.

HEXOPRENALINE: UN NUEVO

BRONCODILATADOR. ESTUDIO CLINICO

Y ESPIROMETRICO

A. Basomba, l. Garáa Villalmanzo, A. Peláez y A. Campos

Introducción

El espasmo de la musculatura

b'ronquial no es la única causa de la

obstrucción reversible de las vías respiratorias

pero sí, uno de los mecanismos

pilares de la misma, junto

con el aumento o hiperproducción de

secreciones y la inflamación de la pared

bronquial. La terapéutica del

broncospasmo ocupa por ello un lugar

preeminente en el tratamiento

de los síndromes obstructivos respiratorios,

particularmente en el Asma

Bronquial.

Los simpaticomiméticos con acción

selectiva sobre los bronquios fueron

introducidos en 1940, por Konzett1,

que describió la actividad broncodilatadora

e hipotensora del Isoproterenol.

A partir de entonces se iniciaron

estudios que permitieron separar los

fármacos de acción sinpaticomimética

en dos grupos, denominados alfa y

beta, en razón a diferente acción inhibidora

de los sistemas receptores

adrenérgicos. Esta clasificación, propuesta

por Ahlquist' fue evidenciada

como irrefi.1table, a partir del descubrimiento,

por Powell y Slater' en

1958, de la primera sustancia con

acción selectiva beta-bloqueante, el

Dicloroisoproterenol.

Recientes investigaciones, basándose

en ciertas relaciones existentes entre

la estructura y la acción de diversos

fármacos, apoyan la hipótesis de

que la heterogeneidad de respuesta

atribuida a los receptores de tipo beta

es debida la existencia de dos tipos diferentes,

al menos, que han sido denominados

por Lands4, beta-1 y beta-2.

Según esta hipótesis, los receptores

beta-1 estarían implicados fundamentalmente

en los efectos cardíacos

(aumento de la fuerza de contracción

cardíaca, de la frecuencia y excitabilidad

cardíaca, de la velocidad de

conducción y del consumo de oxígeno

cardíacos, etc.), mientras que los

beta-2 serían responsables de los efectos

sobre la pared bronquial, entre

otros (broncodilatación, vasodilatación,

relajación uterina, aumento de

la contractabilidad muscular, etc.)'.

Esta hipótesis se ha visto confirmada

experimentalmente, tras el descubrimiento

de sustancias beta-2 estimulantes,

que poseen escasa o nula

acción sobre los receptores del corazón,

estimulando en cambio, la dilatación

bronquial y relajación uterina

y de sustancias que inhiben la acción

estimulante de la adrenalina sobre el

corazón, sin reducir la capacidad vital

respiratoria (bloqueantes beta-1 )6

•

7

•

Consecuentemente, una sustancia

con acción selectiva de tipo beta-2 podría

resultar altamente útil en el tratamiento

del asma, aunque en este

caso pueden preveerse efectos secundarios

sobre los vasos (vasodilatación)

y sobre la musculatura esquelética

(aumento de la contractibilidad

muscular), acciones ambas, características

de la respuesta tipo beta-2.

En los últimos tiempos han aparecido

en el mercado algunos preparados

de acción específica beta-2 estimulante,

entre los cuales destacan el

Salbutamol, utilizado básicamente en

Gran Bretaña y el Hexoprenaline.

Esta última sustancia, el Hexoprenaline,

constituye el objeto del presente

trabajo.

Material y métodos

Hexoprenaline

El Hexoprenaline es una sustancia de acción

simpaticomimética, estimulante de los receptoA.

BASOMBA Y COLS. - HEXOPRENALINE: UN NUEVO BRONCODILATADOR.

res beta-adrenérgicos. Estructurallllente resulta

de la unión de dos moléculas de lsoprenaline,

mediante un gmpo n-propil, sustituyendo el

gmpo Isopropil.

Su fórmula química es la siguiente:

HO

HO- -CHOH-CH2-NH-CH2-CH2-CH2

HO- -CHOH-CH2-NH-CH2-CH2-CH2

HO

La lllOdificación estructural colllporta una

dificultad para la metabolización del fármaco,

al resultar dificilmente atacable por Ja .Catecolo-

metil-transferasa, por lo que teóricamente,

cabe esperar del mismo, una acción más prolongadas.

Según Turnheim y cols.•, el Hexoprenaline

es el simpaticolllimético beta de menor acción

sobre el aparato circulatorio. Los estudios

farmacológicos demuestran que el Hexoprenaline

evita por completo el broncospaslllo

acetilcolínico e histamínico. a la lllisma dosis

que el Isoprenaline, alargando extraordinariamente

el tielllpo de recuperación de los

mismos'I.

A consecuencia de su selectiva acción

beta-2 adrenérgica el Hexoprenaline da lugar

a temblor de la musculatura estriada (aumento

de la contractibilidad muscular). Precisamente

el hecho de que dicho telllblor de los

músculos estriados pueda ser inhibido por

los beta bloqueantes y no se vea en calllbio

afectado por los cardio-beta-bloqueantes selectivos

(bloqueantes beta- !) ha permitido

clasificar a los receptores beta de la musculatura

estriada, como pertenecientes al tipo

beta-2.

El Hexoprenaline se presenta en forma de

tabletas para administración oral (0,5 mg),

ampollas para inyección intramuscular o i'ntravenosa

(0,005 mg/2 mi) y en forma de aerosol

que expele 0,2 mgr. de sustancia activa por

pulsación. Como propelente se utilizan clorofluorados

del tipo Forane 11, 12, 113 y 114.

Durante más de un año se ha venido

empleando el Hexoprenaline en

pacientes afectos de síndrome broncospásticos

diversos (básicamente Asma

Bronquial extrínseca e intrínsica),

en el Servicio de Alergia del Dep. de

Medicina Interna de la C. S. La Fe, de

Valencia. El preparado ha sido utilizado

terapéuticamente en 140 pacientes

y la comprobación espirográfica de

sus efectos se ha realizado sobre 44.

La metodología de trabajo ha sido la

siguiente:

l. Efecto del Hexoprenaline sobre el

broncospasmo establecido

Pacientes con anamnesis positiva

de Asama Bronquial extrínseca o intrínseca,

con presencia actual de fenomenología

broncospástica. Se estudiamg.

de Hexoprenaline por vía intravenosa.

ii) Se administraron, en 9 pacientes,

0,5 mg. de Hexoprenaline por vía

oral.

iii) En los restantes 16 pacientes se administraron

tres nebulizaciones del

fármaco, mediante aerosol propelente

(3 X 0,2 mg.).

En todos los pacientes se realizaron

varios controles espirográficos

basales, previos a la administración

del fármaco. El registro se repitió inmediatamente

tras la misma y de forma

sistemática a los 5, 15, 30, y45 minutos.

El registro espirográfico, realizado

mediante un espirógrafo Mijnhad

comportó: Capacidad Vital y VEMS.

Se calculó asimismo el índice VEMS: cv.

Se controlaron, al tiempo del registro

espirográfico, el pulso central y

periférico, tensión arterial sistólica

y diastólica y aparición de sintomatología

objetiva o subjetiva.

2. Efecto del Hexoprenaline sobre el

broncospasmo inducido.

Se escogieron seis pacientes con

anamnesis positiva de asma bronquial

alérgica, concordante con el resultado

de la exploración inmunológica

Fig. J Promedio de las modijicacio11es cuamirarivas

(expresadas como porcenraje de los valores

basales considerados como 100) de la CV y VEMS.

obrenidas Iras la administración intravenosa (a).

oral (b) e inhalariva (c) de Hexoprenaline, en dererminados

momenros (Inmediatamente, y a los 5,

J 5. JO y 45 minutos) y modificación máxima

promedio conseguida con cada una de las formas

terapéuticas («máximo efecto broncodilatador»).

~ = media aritmérica. s = desviación s11111dard.

n= número de la muestra «p < 0,005 ««P<0.0125)

inmediato 5'

cv " 125,9 139,2

a) s 23 32

VEMS " 133,0 135, l

s 29 31

n= 13

cv "' 113,0

b) s 20

VEMS "' 109,7

s 29

ron 3 8 pacientes ( 1 7 hombres y 21 n = 9

mujeres) de edad comprendida entre

los 13 y los 60 años).

Estos pacientes fueron distribuidos

en tres subgrupos para la aplicación

de formas terapéuticas distintas:

CV

e)

VEMS

i) En 13 pacientes se inyectaron 0,005 n = 16

" 121,2 135,4

s 19 28

"' 127,5 142,2

s 17 24

ESTUDIO CLINICO Y ESPIROMETRICO

frente a alergcnos inhalantes. En

todos ellos se realizó una prueba de

exposición inhalativa, mediante el

alergeno incriminado, según la técnica

de Gronemeyer y Fuchs'º, utilizándose

como control, la inhalación

de solución salina fisiológica.

Una vez inducido un broncospasmo

equivalente a una caída de los valores

espirográficos superior al 15 %

con respecto a los basales, se administró

Hexoprenaline, en cualquiera

de las formas terapéuticas, siguiéndose

a continuación, Ja misma pauta

de exploración que en el capítulo

anterior.

Los valores absolutos se expresan

como porcentajes en relación al valor

basal (previo a cualquier «modus

operandi») considerado como 1 00,

independientemente de que dicho

valor basal coincidiera o no con los

valores teóricos de cada sujeto estudiado.

3. Estudio comparativo entre Hexoprenaline

y Orciprenaline.

Al objeto de estudiar la concentración

idónea de Hexoprenaline capaz

de producir una broncodilatación

equivalente a Ja obtenida tras el

mismo número de nebulizaeiones de

Orciprenaline, se administraron 15

inhalaciones de distintas soluciones

del primero (0,5 %, 0,25 % y 0,02 %)

mediante un nebulizador tipo Pari,

a 16 pacientes asmáticos en cualquier

situación basal. Se comparó el grado

de broncodilatación obtenido en cada

solución, con la conseguida en un test

broncomotor uti lizando 15 nebulizaciones

de Orciprenaline a la solución

2 %, en una serie de 9 pacientes.

15' 30' 45' máximo eíeao 1

broncodilarador

133,6 134,6 147,5 145,0»

26 27 34

129,6 135,8 124,7 151,4»

26 45 24 34

117,2 121,8 113,2 125, I»

15 13 10 -14

118,5 114,2 109,7 124,6»»

34 26 7 28

127,3 128,7 138,8»

26 32 27

138,5 129,8 153, I»

22 27 23

ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 10. NUM. 3, 1974

4. Utilización terapéutica del Hexoprenaline.

Se escogieron 140 pacientes que

utilizaban, con anterioridad y de forma

habitual, otros fármacos broncodilatadores

en forma de aerosol propelente

( Orciprenaline, Isoproterenol),

como tratamiento sintomático de situaciones

broncospásticas. A todos

ellos les fueron entregadas sucesivas

muestras de Hexoprenaline en forma

aerosol, con la única indicación de

utilizarlo en sustitución del anterior

preparado. Más de la mitad de ellos

estaban sometidos a tratamiento desensibilizante

específico, por tratarse

de Asmas extrínsecos. Aproximadamente

un 15 % eran corticodependientes

moderados, mientras que los

restantes requerían Corticoterapia en

forma muy ocasional, bastándoles por

regla general, una terapéutica broncodilatadora

mediante beta-miméticos.

Secuencialmente se hizo entrega, a

18 pacientes, de placebo, sustituyendo

al preparado Hexoprenaline, tras un

determinado tiempo de utilización

del mismo.

A los cuatro meses (promedio) del

empleo habitual del preparado fueron

sometidos a una encuesta en la que se

valoraron los siguientes parámetros

subjetivos: efecto y su duración, comparación

con el preparado utili;!ádo

anteriormente, manifestaciones secundarias

(temblor muscular, palpitaciones-

taquicardia, insomnio, intranquilidad,

sabor, etc). Se consideró

como «Satisfactorio», cuando el paciente

manifestaba clara preferencia

hacia el Hexoprenaline, con respecto

al preparado utilizado con anterioridad.

El resultado fue considerado

como «mediano» cuando el paciente

no apreciaba diferencia alguna a favor

del Hexoprenaline con respecto

al preparado anterior o lo percibía

como inferior. «Nulo», cuando, en

razón al rechazo subjetivo (por la

razón que fuese) hubo que suspender

la experiencia y recurrir a la medicación

anteriormente empleada.

Resultados

Estudio farmacodinámico bronquial

1. Acción del Hexoprenaline sobre

el broncospasmo establecido (figs. 1 y

2).

a) Administración intravenosa.

El promedio de los valores individuales

máximos obtenidos en cualquier

momento tras la administración

Fig. 2. Representación

gráfica de las modificaciones

cuantitativas

promedio en la CV y

VEMS. tras la administración

intravenosa

(a). oral (b) e inhalativa

(c) de Hexoprenaline.

expresadas como

porcentaje de la situación

basal considerada

como 100.

CV = trazo continuo.

VEMS= trazo discontinuo.

a)

150

1 ,.,_,,=---L-=-----J_

100

~ºL 1 1

1 1

100 ¡¡---~--~->

1

1

1 J.-""----=1

1 1

1 1 1 .~;º~ ! 1 1

-r= 1 1

VEMS

~ cv

100~1 t 5' 15' 30'

m

45' Máximo

-c..HEXOPAENALINE----------

efecto

broncocS1101odor

intravenosa de Hexoprenaline en 13

pacientes en situación de broncospasmo,

fue de 145 en la CV y de

151 en el VEMS, expresados dichos

valores individuales como porcentajes

del correspondiente valor basal

considerado como 100. La diferencia

entre dichos valores y la situación

basal es estadísticamente significativa,

al límite p < 0,0005.

El efecto máximo broncodilatador

fue obtenido a los cinco minutos de

la inyección del preparado y se mantuvo,

con ligeras oscilaciones, durante

todo el tiempo de la experiencia.

b) Administración oral.

Tras la administración oral del

preparado a 9 pacientes, se obtuvo

un promedio de los valores individuales

máximos de 125 en la CV y de

124 en el VEMS. La diferencia entre

estos valores y los correspondientes

valores basales : considerados como

100) es significativa a los límites

p < 0,0005 y 0,0125, respectivamente.

El máximo efecto broncodilatador

se obtuvo, con esta forma de administración

a los 30 minutos.

e) Administración en Aerosol.

El promedio de los valores individuales

máximos obtenidos en cualquier

momento tras la inhalación de

Hexoprenaline en 16 pacientes, fue

de 138 en la CV yde 153 en el VEMS

(diferencias con respecto a los basales,

significativas ambas al límite

p < 0,0005).

Con esta forma terapéutica se

obtuvo el máximo efecto broncodilatador,

a los cinco minutos de su

administración.

El índice VEMS: CV osciló, en todas

las experiencias, de forma no significativa,

como corresponde a la similar

variación de los parámetros CV

y VEMS.

El promedio de todos los valores

máximos conseguidos tras la administración

del preparado, en cualquiera

de las presentaciones utilizadas,

en los 38 pacientes, es de 13 7

en la CV (p < 0,0005) y de 146 en el

VEMS (p < 0,0005), expresados siempre

como porcentaje del valor basal

correspon di en te, considerado como

100.

La comparación estadística entre

los resultados obten idos median te las

tres formas tera peúticas habla claramente

en favor de la administración

intravenosa e inhala ti va. La forma

oral resulta estadísticamente la menos

eficaz, a la dosis empleada (la diferen

cía entre la forma comprimidos

y la forma intravenosa es significativa

al límite p < 0,002 5 para la CV y

0,05 para el VEMS).

2. Acción del Hexoprenaline sobre

el bron cospasmo inducido.

La administración de un aerosol

de sustancia alergén ica provocó, en

los seis pacientes estudiados, un a

caída en los valores de la CV y del

VEMS, obteniéndose un promedio

de 72 y 6 7, respectivamente ( expresados

los valores individuales como

porcentaje del respectivo valor basal,

tomado como 100). La sign ificación

estadística alcanza el límite

p < 0,0005 en ambos parámetros.

La administración ulterior de Hexopren

alin e provocó un aumento de

los parámetros estudiados, alean zán -

dose un valorpromedio de 115 y 109,

en la CV y VEMS, respectivamente,

lo que represen ta una variación de

+ 43% y de + 42%, con respecto a

los valores obten idos tras la prueba

de exposición alergénica. Ello equivale

a decir que, tras la administración

de Hexoprenaline se alcanzó

una situación superponible a la

previa a la provocación del broncospasmo

(fig. 3 ).

3. Estudio comparativo entre Hezoprenaline

y Orciprenaline.

Se comprobó como concentración

idónea capaz de provocar una broncodilatación

estadísticamente equivalente

a la obtenida tras quince inhalaciones

de Orciprenaline al 2%, la

correspondiente a la solución 0,02 5 % .

4. Utilización terapéutica del Hexoprenaline.

La acción terapáutica del Hexoprenaline

fue considerada como «Satisfactoria

» en 124 de los 140 pacientes

en los que se empleó (88%). En 14

casos, el resultado fue calificado de

«mediano» y en dos, nulo.

En general, los pacientes manifestaron

una más precoz, intensa y duradera

acción con Hexoprenaline que

con el preparado utilizado anteriormente,

bastando para ello, dos inhalaciones

de aerosol.

El empleo de la forma Placebo (en

18 pacientes, en forma secuencial)

dio el siguiente resultado: 14 se apercibieron

de su mala acción, mientras

que los restantes tres no reconocieron

diferencia alguna con respecto a la

forma terapéutica verdadera.

Manifestaciones secundarias

Sesenta y cuatro pacientes del total

que recibieron Hexoprenaline en

forma Aerosol, para cualquier fin alidad,

manifestaron haber presentado

temblos pasajero en extremidades

A.

0

BASOMBA Y COLS. - HEXOPRENALINE: UN NUEVO BRONCODILATADOR.

ESTUDIO CLINICO Y ESPIROMETRICO

150

100

50

1:t t 5· 15' 30' 45·

cv X 72,5 111,0 108,2 108,5 114,3 131,0 115,6

s 7 13 31 26 28 43 27

VEMS X 67,8 98,5 84,6 96,0 99,8 108,5 109

s 15 24 7 11 15 12 17

Fig. 3 Acción del Hexoprenaline sobre el broncospasmo inducido.

superiores (rara vez en inferiores), de

aparición in mediata tras la in h alación

. Ocasionalmente se vio acompañado

de un estado de h iperexcitabilidad

motora gen eral, de breve duración.

Veintinueve pacien tes presen -

tado temblor pasajero en extremidades

superiores (rara vez en in feriores),

de aparición in mediata tras la

inhalación. Ocasionalmente se vio

acompañado de un estado de hiperexcitabilidad

motora gen eral, de breve

duración. Veintinueve pacientes

presentaron en alguna ocasión, tras

la inhalación de Hexoprenaline,

taquicardia o palpitaciones subjetivas.

La utilización de comprimidos no

dio lugar a la aparición en n in gún

caso, de temblor. Con el empleo de la

vía in traven osa se presentó en cambio,

en casi la mitad de los casos estudiados.

Una cuarta parte de los pacientes

manifestaron, tras la in yec

ción del preparado, un «raro sabor»

en la boca y, una sexta parte, sensaciones

parestésicas labiales.

Modificaciones del Pulso y Tensión

Arterial

Las modificaciones consecutivas en el

Pulso y la Tensión Arterial sistólica y

diastólica consecutivas al empleo de

Hexoprenaline no tuvieron significación

estadística alguna, con la excepción

del empleo de la forma intravenosa,

cuya administración provocó

un aumento máximo promedio de la

frecuencia cardíaca del 1 5 % , estadísticamente

significativa al límite p

< 0,005.

Los valores tensionales no sufrieron

modificación alguna.

A este respecto la tolerancia del

preparado fue muy satisfactoria, incluso

en dos pacientes hipertensos.

Discusión

El empleo de fármacos de acción

beta-mimética se ha mostrado eficaz

en el tratamiento sintomático de los

síndromes obstructivos respiratorios.

Sin embargo, la mayoría de preparados,

dada su indiscriminada acción

sobre receptores posiblemente heterogéneos,

dan lugar a la aparición de

efectos farmacológicos indeseables.

De ahí que la investigación farmaceútica

haya tratado de incorporar a la

terapéutica sustancias de acción más

específica.

El Hexoprenaline se comporta experimentalmente,

como un beta-2

estimulante específico. Como tal, posee

un rninimo efecto sobre el corazón

y los vasos. Esta débil acción sobre

el aparato circulatorio parece

manifestarse clínicamente por la no

aparición de alteraciones valorables

en la tensión arterial y solamente

una ligera aceleración del ritmo cardíaco,

muy pasajera. Dicha aceleraARCHIVOS

DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 10. NUM. 3, 1974

ción es, según Schindl" inferior a la

que provoca el Orciprenaline. Cornudella

y cols.'2 y Vermaak y cols."

no han hallado, en sus respectivos

estudios, modificación significativa

alguna en el pulso.

Sin embargo, a la especificidad de

su acción parecen achacables otros fenómenos

indeseables. El principal de

ellos es, a nuestro entender, el temblor

de la musculatura esquelética

que se presenta en casi la mitad de

los pacientes que toman Hexoprenaline,

aunque de manera inconstante,

es de corta duración y en general es

bien tolerado, pero constituye una

sensación ocasionalmente desagradable.

Este temblor obedece a un mecanismo

periférico y no central y, en

razón a ciertas consideraciones farma-

BIBLIOGRAFIA

l. KONZETT, H.: Neue broncholytisch

hochwirksame Korper der adrenalinreibe.

Arch. Exp. Path. Pharmak., 197: 27, 1940.

2. AHLQUIST, R.P.: A study of the adrenotropic

receptors. Amer. J. Physiol., 153: 586,

1948.

3. POWELL, C.E. y SLATER, J.H. : Blocking

of inhibitory adrenergic receptors by a

dichloroanalog of isoproterenol. J. Pharmacol.,

122: 480, 1958.

4. LANDS, A.M., ARNOLD, A., McAULIFF,

J.P., LUDUENA, F.P. y BROWN, T.T.:

Differentiation of receptor systems activated

cológicas se atribuye a la estimulación

beta-específica.

Resumen

El Hexoprenaline se ha mostrado

en nuestra experiencia, concordante

con los resultados aportados por otros

autores, muy eficaz. Su acción broncodilatadora

se presenta de forma inmediata

cuando se utiliza la forma aerosol

o la administración intravenosa,

es cuantitativamente importante y

muy persistente en el tiempo. Todo

ello, junto con su escasa o nula acción

sobre la dinámica cardio-circulatoria

ha hecho que haya sido adoptado por

nosotros como el fármaco broncodilatador

más idóneo del actual arsenal

terapéutico.

by sumpathomimetic amines. Nature(London),

214: 597, 1967.

5. BRUGGER, A.J.: Estimulantes y Bloqueadores

beta. En: ESPLUGUES, J., «Perspectivas

actuales de la terapélitica con neurotransmisores

». P. l 71. Ed. Saber, Valencia.

1973.

6. BRITTAIN, R.T., SACK. A. y RITCHIE,

J.C.: Recent Beta-adrenoreceptor stimulants.

Advances in drug research, 5: 197, 1970.

7. ABBOUD, F.M.: Concepts of adrenergic

receptors. Med. Clin. North. Am., 52 : 1.009,

1968.

8. TURNHEIM, K. y KRAUPP, O.: Pulmonary

and systemic circulatory effects and Betaadrenergic

selectivity of hexoprenaline, salbutamol,

oxyfedrine and isoproterenol. Europ. J.

Pharmacol., 1 5: 231, 1971.

9. DEUTSCH, E., IRSIGLER, K. y KRAUPP,

Summary

HEXOPRENALINE: A NEW

BRONCHODILATOR. CLINICAL AND

SPIROMETRIC STUDY

According to our results and in

agreement with those of other authors,

Hexoprenaline has been shown

to be very efficient. Its bronchodilatory

action is immediate in onset

when administered in the form of an

aerosol or intravenously injected, it

is quantitatively significant and of

long duration. All this, together

with its Jittle or non-action on the

cardio-vascular dynamics has made

us adopt it dS the most indicated

drug within the actual therapeutic reserve.

O.: Hexoprenaline. p. 5, Springer Verlag, Viena.

1972.

10. GRONEMEYER, W.E. y FUCHS, E.:

Der inhalative Antigen-Pneumometrie-Test als

Stand¡¡rdmethode in der Diagnose allergischen

Krankheiten. lnt. Arch. Allergy., 14: 2 17, 1959.

11. SCHINDL, R.: Investigaciones clínicoexperimentales

y mediante pretismografia

corporal y análisis de los gases sanguíneos,

con el nuevo broncoespasmolótico Ipradol.

En prensa.

12. CORNUDELLA, R.; CASTELLANO, A.

y SANT AFE, G.: Efecto broncodilatador de la

Hexoprenalina administrada en aerosol. Objetivación

espirográfica. En prensa.

13. VERMAAK, J.C.; DE KOCK, M.A. y

JOUBERT, J .R.: Hexoprenaline, A new

bronchodilator. S.A. Med. Journal. 46: 1999,

1972.