Cáncer de pulmón microcítico. Metodología y resultados preliminares del estudio SMALL CELL

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Si bien este tumor presenta una elevada tasa de respuesta inicial, prácticamente todos los pacientes se hacen refractarios al tratamiento al cabo de un tiempo corto, por lo que este tipo histológico presenta una elevada letalidad. Tiene una supervivencia a 5 años del 10% en los casos con estadiosI-III, siendo de tan solo un 4,6% a 2 años en los casos diagnosticados en estadioIV. En ambos casos la tasa de supervivencia es ligeramente mayor en mujeres que en hombres (5,94% vs. 3,57% en estadioIV y 12,25% vs. 7,51% en estadiosI-III)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">8,9</a>.El CPCP es el tumor pulmonar más asociado al consumo de tabaco, aunque podría tener otros factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">10</a>. Debido a su relativa baja frecuencia, estos factores de riesgo no han sido estudiados en profundidad. 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Este estudio se realiza en su mayor parte en una zona de alta concentración de gas radón y pretende ser una referencia internacional para conocer en profundidad las causas del CPCP y el papel que en ellas desempeña el radón residencial.Sujetos y métodosDiseño y asentamientoEl estudio SMALL CELL es un estudio multicéntrico de casos y controles, de base hospitalaria, en el que participan 11 hospitales españoles de 4 comunidades autónomas y un hospital portugués: Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Hospital Álvaro Cunqueiro de Vigo, Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra, Complejo Hospitalario Universitario de Ourense, Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña, Centro Oncológico de Galicia, Hospital Universitario Lucus Augusti de Lugo, Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide de Ferrol, Hospital Universitario Central de Asturias, Complejo Asistencial Universitario de León, Complejo Asistencial de Ávila, Hospital Universitario Puerta de Hierro y Centro Hospitalar do Porto.Se están reclutando casos incidentes con diagnóstico anatomopatológico de CPCP y los controles serán sujetos intervenidos por cirugía no compleja no relacionada con el consumo de tabaco. Tanto casos como controles son mayores de 25 años y sin antecedentes neoplásicos. Se obtendrá la misma información de todos los participantes en la investigación (tanto casos como controles). El protocolo del estudio fue aprobado por el CEIC del Área Sanitaria de Santiago de Compostela con la referencia 2015/222. Para la ejecución de la investigación se ha seguido en la medida de lo posible la guía STROBE para la comunicación de resultados de estudios observacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">18</a>.Recogida de informaciónLos investigadores de cada centro seleccionan los casos con CPCP, realizando a cada participante una entrevista personal con un cuestionario acerca de sus datos de filiación, lugar de residencia, antecedentes familiares y de enfermedades pulmonares previas, combustión de biomasa en el hogar, ocupaciones laborales y actividades de tiempo libre (bricolaje, pintura artística, barnizado, modelismo), así como consumo de tabaco (tipo, cantidad) y exposición a humo ambiental de tabaco, consumo de alcohol, y hábitos dietéticos.Muestras biológicasA todos los participantes se les han extraído 3ml de sangre total, en la que se determinará al final del reclutamiento la deleción completa de los genes GSTM1 y GSTT1, un polimorfismo en el gen XRCC1 (Arg399Gln), un polimorfismo en el gen OGG1 (Ser326Cys), un polimorfismo en el gen ERCC1 (C8092A), dos polimorfismos en el gen ERCC2 (Asp312Asn y Lys751Gln)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">19</a>, déficit de alfa-1-antitripsina y presencia de virus de papiloma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">20</a>. La finalidad de analizar dichos genes es conocer si sus polimorfismos o presencia influyen en la mayor o menor probabilidad de desarrollar un CPCP.Determinación de radón residencialA todos los sujetos del estudio se les ha entregado un detector de radón, así como las instrucciones de colocación. El detector de radón permanece durante al menos 3 meses en el dormitorio principal, lejos de puertas, ventanas y fuentes de electricidad. A todos los participantes se les llama por teléfono en dos ocasiones, la primera para asegurar la adecuada colocación del detector y la segunda para recordar el envío de vuelta una vez transcurridos, al menos, 3 meses. Posteriormente, los detectores se envían al centro coordinador. Una vez recibidos, se realiza la lectura de los detectores en el Laboratorio de Radón de Galicia. El sistema de medición implica un algoritmo de cálculo con ajuste estacional y la duración del período de exposición, entre otros factores. El Laboratorio de Radón de Galicia ha participado en ejercicios de intercomparación que indican que la calidad de las mediciones es excelente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">21,22</a>.Análisis estadísticoSe ha realizado un análisis univariante y bivariante de los primeros casos incluidos en el estudio. Se han realizado subanálisis por sexo y por el estadio al diagnóstico (limitado o extendido). Para describir la concentración de radón residencial se han utilizado medidas basadas en ordenaciones en lugar de medidas de tendencia central debido a que la distribución de radón es log-normal. El análisis estadístico se ha llevado a cabo con SPSS v22.ResultadosHasta el día 25/10/2016 se habían reclutado 113 pacientes, y el 22,1% eran mujeres (25). La edad mediana al diagnóstico fue de 63 años, con un rango intercuartílico (RIQ) de 57 a 70 años, y el 11,5% de los casos eran menores de 50 años. El 42,9% (48 casos) tuvieron enfermedad limitada al diagnóstico (estadiosI-III). El 4,5% nunca habían fumado y el 49,1% fumaban en el momento del diagnóstico. El porcentaje de devolución de detectores fue del 79,8%, con 63 casos con mediciones de radón residencial. La mediana de la concentración de radón fue de 128Bq/m3, y el 25% de los casos presentaban concentraciones superiores a los 223Bq/m3 en su domicilio en el momento del diagnóstico. El 7,9% de los casos tenían concentraciones superiores a los 400Bq/m3. Los casos nunca fumadores tenían una concentración mediana de radón residencial de 233Bq/m3. Solo uno de estos 5 casos de nunca fumadores había estado expuesto en su domicilio a humo ambiental de tabaco. El consumo acumulado mediano de tabaco de fumadores y exfumadores fue de 48paquetes-año. El tiempo mediano de abstinencia de los exfumadores era de 5 años y medio y un 25% de los exfumadores llevaban más de 19 años sin fumar. Una descripción detallada de los sujetos incluidos se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La distribución de las distintas características del cáncer microcítico por sexo se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. Las mujeres tuvieron una edad mediana de 63 años, con un rango intercuartílico de 57 a 68 años. En este sexo, el 54,2% presentaron enfermedad limitada y la concentración de radón mediana era de 107Bq/m3, con un rango intercuartílico de 72 a 221Bq/m3. El 16,7% de las mujeres eran nunca fumadoras y un 20,8% fumaban en el momento del diagnóstico. Para los hombres, su edad mediana al diagnóstico se situó en 63 años, con un rango intercuartílico de 57 a 72 años. El 39,8% presentaron enfermedad limitada a estadiosI-III. El 1,1% de los hombres eran nunca fumadores y el 56,8% fumaban al momento del diagnóstico. La concentración mediana de radón se situó en 129Bq/m3, con un rango intercuartílico de 91 a 223Bq/m3. No hubo diferencias significativas entre ambos sexos para ninguna de las variables anteriores, excepto para el consumo de tabaco en el momento del diagnóstico (p<0,001).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Respecto al consumo de tabaco y a la estadificación de la enfermedad (estadiosI-III frente a estadio IV), los nunca fumadores y fumadores presentaron más frecuentemente enfermedad diseminada al diagnóstico. De hecho, un 39,6% de los sujetos con enfermedad en estadiosI-III eran fumadores en el momento del diagnóstico, mientras que el 55,6% de los sujetos con enfermedad en estadioIV eran fumadores al diagnóstico.Al comparar la concentración de radón con el estadio de la enfermedad al diagnóstico se observó que la concentración mediana en los casos diagnosticados con enfermedad limitada a estadiosI-III era de 109Bq/m3 frente a 148Bq/m3 para la concentración de radón interior en aquellos pacientes diagnosticados con enfermedad en estadioIV (prueba de comparación de medianas p=0,254). La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra la concentración de radón para el estadio al diagnóstico.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Finalmente, al relacionar la concentración de radón con la edad al diagnóstico, se observó que aquellos sujetos con una edad de 63 años o menos, frente a los sujetos diagnosticados con 64 años o más, tenían concentraciones medianas de radón residencial de 116Bq/m3 y 200Bq/m3, respectivamente, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p=0,032). En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se puede ver la distribución de radón para la edad al diagnóstico, observándose que los sujetos con mayor edad parecen presentar mayores concentraciones de radón.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> muestra la distribución del radón interior y del consumo de tabaco, simultáneamente, en la extensión de la enfermedad al diagnóstico para los fumadores. Si bien solo se incluyen 48 participantes que tenían datos completos de radón y paquetes-año, se puede observar que el mayor porcentaje de sujetos con enfermedad extensa (16,7%) aparece para los participantes con más radón y consumo de tabaco.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>DiscusiónSegún nuestro conocimiento, el estudio SMALL CELL es el primero en analizar directamente los factores de riesgo del cáncer de pulmón exclusivamente microcítico, destacando entre ellos la exposición a radón residencial. Los resultados preliminares en los sujetos incluidos ponen de manifiesto varios aspectos. En primer lugar, cabe destacar el diagnóstico a edad más temprana del cáncer microcítico respecto a los carcinomas de célula no pequeña (63 años vs. 70 años)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">7</a>. El porcentaje de casos diagnosticados en estadioIV ronda el 57%, igual al diagnosticado en estadioIV en los cánceres de pulmón no microcíticos (CPCNP) según datos norteamericanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">23</a>. La edad y el estadio al diagnóstico son similares entre hombres y mujeres, aunque parece que los hombres tienden a ser diagnosticados con cánceres en estadioIV con más frecuencia. Respecto a la concentración de radón, esta es elevada en los cánceres microcíticos si se compara, por ejemplo, con datos de la población general de Galicia. Se observa que los sujetos con cáncer extendido tienen una concentración de radón ligeramente mayor y que los sujetos con más edad al diagnóstico tienen concentraciones de radón significativamente más elevadas respecto a los casos más jóvenes.La edad mediana al diagnóstico de los casos incluidos ha sido de 63 años. Es algo menor que la edad mediana al diagnóstico de cánceres no microcíticos (70 años) y es llamativo que más de un 11% de los casos se diagnostiquen antes de los 50 años. Este diagnóstico más temprano probablemente se deba a un período de inducción algo más reducido que en el CPCNP debido a un mayor consumo de tabaco en los pacientes con CPCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">24</a>.La edad al diagnóstico es muy parecida para hombres y mujeres, aunque para ellos se observa un mayor porcentaje de sujetos diagnosticados con enfermedad en estadioIV que para las mujeres (un 15% más). Es posible que esta diferencia se deba al mayor número de hombres fumadores y exfumadores frente a las mujeres y a que el tabaco pueda influir en una mayor probabilidad de presentar enfermedad metastásica al diagnóstico. Así, un 17% de las mujeres diagnosticadas son nunca fumadoras, un porcentaje alto. Estudios previos en la misma zona han permitido observar que el CPCP en nunca fumadoras es un cáncer relativamente frecuente en Galicia, y que el radón puede tener algún papel en su aparición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">25</a>.El consumo de tabaco es sin lugar a dudas el factor de riesgo más importante del CPCP. El 95,5% de los casos incluidos son fumadores o exfumadores y el consumo de tabaco es más prevalente en los hombres que en las mujeres. Los no fumadores con CPCP son más frecuentes en mujeres que en hombres, lo que concuerda con la literatura, al igual que el hecho de que el CPCP es el tipo histológico más asociado con el consumo de tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">26</a>. Por otra parte, hemos observado que los fumadores actuales al diagnóstico presentan mayor porcentaje de enfermedad extensa que los exfumadores, indicando una posible relación entre intensidad del hábito y extensión de la enfermedad al diagnóstico. Además, los resultados parecerían indicar que los sujetos con una concentración de radón superior a la mediana y mayor consumo de tabaco presentarían un mayor porcentaje de diagnósticos con enfermedad extensa, indicando una posible influencia de ambos factores de riesgo en el diagnóstico de la enfermedad en estado avanzado.Los hallazgos referentes a la concentración de radón y su posible influencia en el CPCP son relevantes. En primer lugar, la concentración de radón observada en los casos (128Bq/m3) supera la concentración de radón observada en población general en Galicia (99Bq/m3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">27</a>, lo que sugiere que el radón residencial es un factor de riesgo del cáncer de pulmón microcítico. La OMS considera como nivel de acción 100Bq/m3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">28</a>. Si comparamos la concentración observada en este estudio con la que presentan los casos de cáncer de pulmón nunca fumadores (237Bq/m3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">29</a> se observa que es menor. Esto se debe probablemente a que es necesaria una concentración de radón más elevada para provocar un cáncer de pulmón en nunca fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">30</a>, y en este estudio se han incluido fundamentalmente fumadores y nunca fumadores con CPCP. De hecho, si analizamos la concentración mediana de radón en los nunca fumadores del presente trabajo, esta es de 233Bq/m3, lo que sustenta la afirmación anterior. El mayor estudio de cáncer de pulmón y radón residencial publicado hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">31</a> indica que el cáncer de pulmón microcítico es el que presenta mayor asociación con el radón interior. Otras investigaciones realizadas en nuestra área también apuntan a una mayor asociación causal con el CPCP y otros tipos histológicos menos frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">11</a>. Otras investigaciones que han analizado la polución ambiental y su efecto sobre el cáncer de pulmón han observado que el mayor riesgo por tipo histológico también es para el CPCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">32</a>.Respecto a la relación entre la concentración de radón y la extensión de la enfermedad al diagnóstico, parece que aquellos casos con enfermedad en estadioIV tienen algo más de radón residencial que los diagnosticados con enfermedad en estadiosI-III, si bien la diferencia no es estadísticamente significativa, no pudiéndose establecer ninguna conclusión al respecto. Sí se observa que aquellos casos que se diagnostican a edades más tardías están expuestos a una concentración de radón significativamente más elevada frente a aquellos casos diagnosticados a edades más tempranas.No hay muchos estudios publicados acerca del mecanismo molecular por el cual el radón residencial puede producir cáncer de pulmón y menos aún que expliquen su influencia en la aparición del CPCP. Se ha especulado que podría tener un papel en la aparición de mutaciones en el gen p53<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">33</a>, K-Ras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">34</a> o incluso en mutaciones en driver genes del cáncer de pulmón como EGFR o ALK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">35</a>. Se necesitan más investigaciones a nivel molecular para conocer más en detalle esta asociación.La presente investigación tiene algunas limitaciones. Una de ellas es su tamaño muestral, aunque son resultados preliminares y el estudio continúa reclutando pacientes. A pesar de ello, es uno de los trabajos que ha incluido un número muy elevado de casos de CPCP entre los realizados en España. Otra limitación es la de no disponer actualmente de datos biológicos sobre genes de susceptibilidad y tener por ahora solo 63 mediciones de radón residencial. Esto se debe a que los detectores necesitan estar colocados en la vivienda un mínimo de 3 meses y luego hay un proceso de revelado. El retorno de detectores es muy elevado, del 90%, y hay que tener en cuenta que muchos pacientes ya han fallecido en el momento del envío del detector al Laboratorio de Radón de Galicia.Este estudio también presenta importantes fortalezas. Una de ellas es su naturaleza multicéntrica, lo que permite tener mayor tamaño muestral y también mayor validez externa. Por otra parte, el estudio se realiza fundamentalmente en una zona de elevada exposición a radón interior, lo que permite valorar su efecto con mayor facilidad al haber mayor variabilidad en la exposición. Por último, los sujetos se caracterizan por residir un número elevado de años en la misma vivienda y tener por tanto poca movilidad, facilitando la atribución causal del radón al CPCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">30</a>.En conclusión, los resultados de este estudio indican que el CPCP se inicia a una edad más temprana que el CPCNP y que una parte importante de los casos se diagnostican antes de los 50 años. Más de la mitad de los casos en esta serie presentan enfermedad extendida al diagnóstico, lo que indica un pronóstico adverso para muchos de estos pacientes. El radón parece influir en la aparición de este tipo histológico de cáncer de pulmón y aquellos sujetos diagnosticados a más edad presentan concentraciones superiores de radón en el domicilio. Un porcentaje relevante de casos presentan concentraciones de radón muy elevadas en su vivienda. Se hace muy necesario fomentar la mayor investigación en los factores de riesgo del cáncer de pulmón microcítico y establecer políticas de prevención de la exposición a radón residencial, sin olvidar la lucha contra el consumo de tabaco.FinanciaciónInstituto de Salud Carlos III. PI15/01211. «Cáncer de pulmón de célula pequeña, factores de riesgo y susceptibilidad genética. Un estudio multicéntrico de casos y controles en España (Small Cell Study)».Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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La concentración de radón fue superior para los sujetos con enfermedad en estadioIV (diferencias no significativas) y fue más elevada en los pacientes diagnosticados con 63 años o más (p=0,032). ConclusionesExiste un diagnóstico a una edad temprana en buena parte de los casos con CPCP y predomina la enfermedad metastásica al diagnóstico. El radón residencial parece jugar un papel importante en la aparición de la enfermedad, existiendo casos diagnosticados con concentraciones de radón muy elevadas." 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Median age at diagnosis was 63 years; 11% of cases were younger than 50 years of age; 22% were women; 57% had extended disease; and 95% were smokers or former smokers. Median residential radon concentration was 128Bq/m3. Concentrations higher than 400Bq/m3 were found in 8% of cases. The only remarkable difference by gender was the percentage of never smokers, which was higher in women compared to men (P<.001). Radon concentration was higher in patients with stageIV disease (non-significant difference) and in individuals diagnosed at 63 years of age or older (P=.032). ConclusionsA high percentage of SCLC cases are diagnosed early and there is a predominance of disseminated disease at diagnosis. Residential radon seems to play an important role on the onset of this disease, with some cases having very high indoor radon concentrations." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hombre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">88 (77,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mujer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">25 (22,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Edad</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Media \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">63,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mediana (pct 25-75) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">63 (57,2-69,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rango \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">42-86 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nunca fumador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 (4,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Exfumador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">52 (46,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fumador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">55 (49,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Estadio al diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Enfermedad limitada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">48 (42,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Enfermedad extendida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">64 (57,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Concentración de radón residencial (Bq/m3)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Media \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">173 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mediana (pct 25-75) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">128 (85,5-218,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rango \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">17-952 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1605810.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Los porcentajes o datos presentados son sobre el total de sujetos con información de la variable." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Existe un caso con datos perdidos." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "Un caso nunca fumador convivió con un fumador durante 20 años o más. El resto de casos nunca fumadores no convivían con fumadores." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Descripción de los sujetos incluidos" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hombres n (%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mujeres n (%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Edad</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Media \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">63,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">61,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mediana (pct 25-75) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">62,5 (57,2-71,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">63 (57,2-68) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,79<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">b</a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nunca fumador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (1,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 (16,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Exfumador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">37 (42,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">15 (62,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top"><0,001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fumador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">50 (56,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 (20,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Estadio al diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">b</a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Enfermedad limitada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">35 (39,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">13 (54,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Enfermedad extendida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">53 (60,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">11 (45,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,207<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Concentración de radón residencial (Bq/m3)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Media \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">181,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">140,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mediana (pct 25-75) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">129 (91,0-223,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">107 (71,7-221,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,811<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1605811.png" ] ] ] "notaPie" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "a" "nota" => "Los porcentajes o datos presentados son sobre el total de sujetos con información de la variable." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "b" "nota" => "Existe un caso con datos perdidos." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0030" "etiqueta" => "c" "nota" => "Prueba de comparación de medianas." ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0035" "etiqueta" => "d" "nota" => "Prueba de Chi-cuadrado." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diferencias por sexo en las características de los casos incluidos" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Solo se incluyen fumadores. El consumo de tabaco y la exposición a radón se ha clasificado según la mediana." 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Torre" 1 => "R.L. Siegel" 2 => "E.M. Ward" 3 => "A. Jemal" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Cancer Epidemiol Biomark Prev." "fecha" => "2016" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "16" "paginaFinal" => "27" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cancer Statistics, 2017" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R.L. Siegel" 1 => "K.D. Miller" 2 => "A. Jemal" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3322/caac.21387" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "CA Cancer J Clin." "fecha" => "2017" "volumen" => "67" "paginaInicial" => "7" "paginaFinal" => "30" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28055103" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Instituto Nacional de Estadística. Defunciones según la causa de muerte. Año 2014 [Internet]. INE base; 2014. [consultado 25 Abr 2017]. Disponible en: <a href="http://www.ine.es/prensa/np963.pdf">http://www.ine.es/prensa/np963.pdf</a>" ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Small-cell lung cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J.P. Van Meerbeeck" 1 => "D.A. 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Original

Cáncer de pulmón microcítico. Metodología y resultados preliminares del estudio SMALL CELL

Small Cell Lung Cancer. Methodology and Preliminary Results of the SMALL CELL Study

Ángeles Rodríguez-Martíneza,b, Alberto Ruano-Ravinab,c,

Corresponding author

alberto.ruano@usc.es

Autor para correspondencia.

, María Torres-Duránd, Iria Vidal-Garcíae, Virginia Leiro-Fernándezd, Jesús Hernández-Hernándezf, Silvia García-Garcíag, Mariano Provencioh, Olalla Castro-Añóni, Isaura Parente-Lamelasj, Ihab Abdulkaderk, José Abal-Arcaj, Carmen Montero-Martíneze, Margarita Amenedol, Rosirys Guzmán-Taverasm, Alberto Fernández-Villard, Juan Miguel Barros-Diosb,c

a Servicio de Oncología, Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra, Pontevedra, España

b Área de Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España

c CIBER de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), España

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han sido poco estudiados&#44; con excepci&#243;n del efecto del consumo de tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; debido a que significa en torno al 14&#37; de todos los casos de c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; lejos de la frecuencia del adenocarcinoma o del carcinoma epidermoide&#46; En Espa&#241;a&#44; se ha observado que esta frecuencia ronda el 20&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Aunque la incidencia del CPCP est&#225; en descenso&#44; la incidencia en mujeres se encuentra en aumento&#44; con una relaci&#243;n hombre&#47;mujer de 1&#58;1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todos los tumores pulmonares&#44; el CPCP es el de peor pron&#243;stico&#46; Si bien este tumor presenta una elevada tasa de respuesta inicial&#44; pr&#225;cticamente todos los pacientes se hacen refractarios al tratamiento al cabo de un tiempo corto&#44; por lo que este tipo histol&#243;gico presenta una elevada letalidad&#46; Tiene una supervivencia a 5 a&#241;os del 10&#37; en los casos con estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#44; siendo de tan solo un 4&#44;6&#37; a 2 a&#241;os en los casos diagnosticados en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#46; En ambos casos la tasa de supervivencia es ligeramente mayor en mujeres que en hombres &#40;5&#44;94&#37; vs&#46; 3&#44;57&#37; en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> y 12&#44;25&#37; vs&#46; 7&#44;51&#37; en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CPCP es el tumor pulmonar m&#225;s asociado al consumo de tabaco&#44; aunque podr&#237;a tener otros factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Debido a su relativa baja frecuencia&#44; estos factores de riesgo no han sido estudiados en profundidad&#46; Entre ellos podr&#237;a aparecer el rad&#243;n residencial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; la dieta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;15</span></a>&#44; la ocupaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; o tambi&#233;n ciertas actividades de tiempo libre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por esta raz&#243;n&#44; es necesario realizar estudios multic&#233;ntricos con el fin de caracterizar mejor su etiolog&#237;a&#46; Tales estudios multic&#233;ntricos permitir&#237;an&#44; adem&#225;s&#44; en aquellos casos en los que se obtengan muestras biol&#243;gicas&#44; conocer qu&#233; genes o polimorfismos pueden influir tanto en su etiolog&#237;a como en la respuesta al tratamiento&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente trabajo es dar a conocer el inicio del estudio SMALL CELL&#44; describir su metodolog&#237;a y comunicar las caracter&#237;sticas de los primeros 113 casos reclutados&#46; Este estudio se realiza en su mayor parte en una zona de alta concentraci&#243;n de gas rad&#243;n y pretende ser una referencia internacional para conocer en profundidad las causas del CPCP y el papel que en ellas desempe&#241;a el rad&#243;n residencial&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Sujetos y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Dise&#241;o y asentamiento</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio SMALL CELL es un estudio multic&#233;ntrico de casos y controles&#44; de base hospitalaria&#44; en el que participan 11 hospitales espa&#241;oles de 4 comunidades aut&#243;nomas y un hospital portugu&#233;s&#58; Hospital Cl&#237;nico Universitario de Santiago de Compostela&#44; Hospital &#193;lvaro Cunqueiro de Vigo&#44; Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra&#44; Complejo Hospitalario Universitario de Ourense&#44; Complejo Hospitalario Universitario de A Coru&#241;a&#44; Centro Oncol&#243;gico de Galicia&#44; Hospital Universitario Lucus Augusti de Lugo&#44; Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide de Ferrol&#44; Hospital Universitario Central de Asturias&#44; Complejo Asistencial Universitario de Le&#243;n&#44; Complejo Asistencial de &#193;vila&#44; Hospital Universitario Puerta de Hierro y Centro Hospitalar do Porto&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se est&#225;n reclutando casos incidentes con diagn&#243;stico anatomopatol&#243;gico de CPCP y los controles ser&#225;n sujetos intervenidos por cirug&#237;a no compleja no relacionada con el consumo de tabaco&#46; Tanto casos como controles son mayores de 25 a&#241;os y sin antecedentes neopl&#225;sicos&#46; Se obtendr&#225; la misma informaci&#243;n de todos los participantes en la investigaci&#243;n &#40;tanto casos como controles&#41;&#46; El protocolo del estudio fue aprobado por el CEIC del &#193;rea Sanitaria de Santiago de Compostela con la referencia 2015&#47;222&#46; Para la ejecuci&#243;n de la investigaci&#243;n se ha seguido en la medida de lo posible la gu&#237;a STROBE para la comunicaci&#243;n de resultados de estudios observacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Recogida de informaci&#243;n</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los investigadores de cada centro seleccionan los casos con CPCP&#44; realizando a cada participante una entrevista personal con un cuestionario acerca de sus datos de filiaci&#243;n&#44; lugar de residencia&#44; antecedentes familiares y de enfermedades pulmonares previas&#44; combusti&#243;n de biomasa en el hogar&#44; ocupaciones laborales y actividades de tiempo libre &#40;bricolaje&#44; pintura art&#237;stica&#44; barnizado&#44; modelismo&#41;&#44; as&#237; como consumo de tabaco &#40;tipo&#44; cantidad&#41; y exposici&#243;n a humo ambiental de tabaco&#44; consumo de alcohol&#44; y h&#225;bitos diet&#233;ticos&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Muestras biol&#243;gicas</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A todos los participantes se les han extra&#237;do 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre total&#44; en la que se determinar&#225; al final del reclutamiento la deleci&#243;n completa de los genes GSTM1 y GSTT1&#44; un polimorfismo en el gen XRCC1 &#40;Arg399Gln&#41;&#44; un polimorfismo en el gen OGG1 &#40;Ser326Cys&#41;&#44; un polimorfismo en el gen ERCC1 &#40;C8092A&#41;&#44; dos polimorfismos en el gen ERCC2 &#40;Asp312Asn y Lys751Gln&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; d&#233;ficit de alfa-1-antitripsina y presencia de virus de papiloma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La finalidad de analizar dichos genes es conocer si sus polimorfismos o presencia influyen en la mayor o menor probabilidad de desarrollar un CPCP&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Determinaci&#243;n de rad&#243;n residencial</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A todos los sujetos del estudio se les ha entregado un detector de rad&#243;n&#44; as&#237; como las instrucciones de colocaci&#243;n&#46; El detector de rad&#243;n permanece durante al menos 3 meses en el dormitorio principal&#44; lejos de puertas&#44; ventanas y fuentes de electricidad&#46; A todos los participantes se les llama por tel&#233;fono en dos ocasiones&#44; la primera para asegurar la adecuada colocaci&#243;n del detector y la segunda para recordar el env&#237;o de vuelta una vez transcurridos&#44; al menos&#44; 3 meses&#46; Posteriormente&#44; los detectores se env&#237;an al centro coordinador&#46; Una vez recibidos&#44; se realiza la lectura de los detectores en el Laboratorio de Rad&#243;n de Galicia&#46; El sistema de medici&#243;n implica un algoritmo de c&#225;lculo con ajuste estacional y la duraci&#243;n del per&#237;odo de exposici&#243;n&#44; entre otros factores&#46; El Laboratorio de Rad&#243;n de Galicia ha participado en ejercicios de intercomparaci&#243;n que indican que la calidad de las mediciones es excelente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha realizado un an&#225;lisis univariante y bivariante de los primeros casos incluidos en el estudio&#46; Se han realizado suban&#225;lisis por sexo y por el estadio al diagn&#243;stico &#40;limitado o extendido&#41;&#46; Para describir la concentraci&#243;n de rad&#243;n residencial se han utilizado medidas basadas en ordenaciones en lugar de medidas de tendencia central debido a que la distribuci&#243;n de rad&#243;n es log-normal&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico se ha llevado a cabo con SPSS v22&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el d&#237;a 25&#47;10&#47;2016 se hab&#237;an reclutado 113 pacientes&#44; y el 22&#44;1&#37; eran mujeres &#40;25&#41;&#46; La edad mediana al diagn&#243;stico fue de 63 a&#241;os&#44; con un rango intercuart&#237;lico &#40;RIQ&#41; de 57 a 70 a&#241;os&#44; y el 11&#44;5&#37; de los casos eran menores de 50 a&#241;os&#46; El 42&#44;9&#37; &#40;48 casos&#41; tuvieron enfermedad limitada al diagn&#243;stico &#40;estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#41;&#46; El 4&#44;5&#37; nunca hab&#237;an fumado y el 49&#44;1&#37; fumaban en el momento del diagn&#243;stico&#46; El porcentaje de devoluci&#243;n de detectores fue del 79&#44;8&#37;&#44; con 63 casos con mediciones de rad&#243;n residencial&#46; La mediana de la concentraci&#243;n de rad&#243;n fue de 128<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; y el 25&#37; de los casos presentaban concentraciones superiores a los 223<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span> en su domicilio en el momento del diagn&#243;stico&#46; El 7&#44;9&#37; de los casos ten&#237;an concentraciones superiores a los 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Los casos nunca fumadores ten&#237;an una concentraci&#243;n mediana de rad&#243;n residencial de 233<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Solo uno de estos 5 casos de nunca fumadores hab&#237;a estado expuesto en su domicilio a humo ambiental de tabaco&#46; El consumo acumulado mediano de tabaco de fumadores y exfumadores fue de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>paquetes-a&#241;o&#46; El tiempo mediano de abstinencia de los exfumadores era de 5 a&#241;os y medio y un 25&#37; de los exfumadores llevaban m&#225;s de 19 a&#241;os sin fumar&#46; Una descripci&#243;n detallada de los sujetos incluidos se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La distribuci&#243;n de las distintas caracter&#237;sticas del c&#225;ncer microc&#237;tico por sexo se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; Las mujeres tuvieron una edad mediana de 63 a&#241;os&#44; con un rango intercuart&#237;lico de 57 a 68 a&#241;os&#46; En este sexo&#44; el 54&#44;2&#37; presentaron enfermedad limitada y la concentraci&#243;n de rad&#243;n mediana era de 107<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; con un rango intercuart&#237;lico de 72 a 221<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El 16&#44;7&#37; de las mujeres eran nunca fumadoras y un 20&#44;8&#37; fumaban en el momento del diagn&#243;stico&#46; Para los hombres&#44; su edad mediana al diagn&#243;stico se situ&#243; en 63 a&#241;os&#44; con un rango intercuart&#237;lico de 57 a 72 a&#241;os&#46; El 39&#44;8&#37; presentaron enfermedad limitada a estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#46; El 1&#44;1&#37; de los hombres eran nunca fumadores y el 56&#44;8&#37; fumaban al momento del diagn&#243;stico&#46; La concentraci&#243;n mediana de rad&#243;n se situ&#243; en 129<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; con un rango intercuart&#237;lico de 91 a 223<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; No hubo diferencias significativas entre ambos sexos para ninguna de las variables anteriores&#44; excepto para el consumo de tabaco en el momento del diagn&#243;stico &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al consumo de tabaco y a la estadificaci&#243;n de la enfermedad &#40;estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> frente a estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#41;&#44; los nunca fumadores y fumadores presentaron m&#225;s frecuentemente enfermedad diseminada al diagn&#243;stico&#46; De hecho&#44; un 39&#44;6&#37; de los sujetos con enfermedad en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> eran fumadores en el momento del diagn&#243;stico&#44; mientras que el 55&#44;6&#37; de los sujetos con enfermedad en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> eran fumadores al diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al comparar la concentraci&#243;n de rad&#243;n con el estadio de la enfermedad al diagn&#243;stico se observ&#243; que la concentraci&#243;n mediana en los casos diagnosticados con enfermedad limitada a estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> era de 109<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span> frente a 148<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span> para la concentraci&#243;n de rad&#243;n interior en aquellos pacientes diagnosticados con enfermedad en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> &#40;prueba de comparaci&#243;n de medianas p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;254&#41;&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra la concentraci&#243;n de rad&#243;n para el estadio al diagn&#243;stico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; al relacionar la concentraci&#243;n de rad&#243;n con la edad al diagn&#243;stico&#44; se observ&#243; que aquellos sujetos con una edad de 63 a&#241;os o menos&#44; frente a los sujetos diagnosticados con 64 a&#241;os o m&#225;s&#44; ten&#237;an concentraciones medianas de rad&#243;n residencial de 116<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span> y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; respectivamente&#44; siendo la diferencia estad&#237;sticamente significativa &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;032&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se puede ver la distribuci&#243;n de rad&#243;n para la edad al diagn&#243;stico&#44; observ&#225;ndose que los sujetos con mayor edad parecen presentar mayores concentraciones de rad&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> muestra la distribuci&#243;n del rad&#243;n interior y del consumo de tabaco&#44; simult&#225;neamente&#44; en la extensi&#243;n de la enfermedad al diagn&#243;stico para los fumadores&#46; Si bien solo se incluyen 48 participantes que ten&#237;an datos completos de rad&#243;n y paquetes-a&#241;o&#44; se puede observar que el mayor porcentaje de sujetos con enfermedad extensa &#40;16&#44;7&#37;&#41; aparece para los participantes con m&#225;s rad&#243;n y consumo de tabaco&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discusi&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n nuestro conocimiento&#44; el estudio SMALL CELL es el primero en analizar directamente los factores de riesgo del c&#225;ncer de pulm&#243;n exclusivamente microc&#237;tico&#44; destacando entre ellos la exposici&#243;n a rad&#243;n residencial&#46; Los resultados preliminares en los sujetos incluidos ponen de manifiesto varios aspectos&#46; En primer lugar&#44; cabe destacar el diagn&#243;stico a edad m&#225;s temprana del c&#225;ncer microc&#237;tico respecto a los carcinomas de c&#233;lula no peque&#241;a &#40;63 a&#241;os vs&#46; 70 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El porcentaje de casos diagnosticados en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> ronda el 57&#37;&#44; igual al diagnosticado en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> en los c&#225;nceres de pulm&#243;n no microc&#237;ticos &#40;CPCNP&#41; seg&#250;n datos norteamericanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La edad y el estadio al diagn&#243;stico son similares entre hombres y mujeres&#44; aunque parece que los hombres tienden a ser diagnosticados con c&#225;nceres en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> con m&#225;s frecuencia&#46; Respecto a la concentraci&#243;n de rad&#243;n&#44; esta es elevada en los c&#225;nceres microc&#237;ticos si se compara&#44; por ejemplo&#44; con datos de la poblaci&#243;n general de Galicia&#46; Se observa que los sujetos con c&#225;ncer extendido tienen una concentraci&#243;n de rad&#243;n ligeramente mayor y que los sujetos con m&#225;s edad al diagn&#243;stico tienen concentraciones de rad&#243;n significativamente m&#225;s elevadas respecto a los casos m&#225;s j&#243;venes&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad mediana al diagn&#243;stico de los casos incluidos ha sido de 63 a&#241;os&#46; Es algo menor que la edad mediana al diagn&#243;stico de c&#225;nceres no microc&#237;ticos &#40;70 a&#241;os&#41; y es llamativo que m&#225;s de un 11&#37; de los casos se diagnostiquen antes de los 50 a&#241;os&#46; Este diagn&#243;stico m&#225;s temprano probablemente se deba a un per&#237;odo de inducci&#243;n algo m&#225;s reducido que en el CPCNP debido a un mayor consumo de tabaco en los pacientes con CPCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad al diagn&#243;stico es muy parecida para hombres y mujeres&#44; aunque para ellos se observa un mayor porcentaje de sujetos diagnosticados con enfermedad en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> que para las mujeres &#40;un 15&#37; m&#225;s&#41;&#46; Es posible que esta diferencia se deba al mayor n&#250;mero de hombres fumadores y exfumadores frente a las mujeres y a que el tabaco pueda influir en una mayor probabilidad de presentar enfermedad metast&#225;sica al diagn&#243;stico&#46; As&#237;&#44; un 17&#37; de las mujeres diagnosticadas son nunca fumadoras&#44; un porcentaje alto&#46; Estudios previos en la misma zona han permitido observar que el CPCP en nunca fumadoras es un c&#225;ncer relativamente frecuente en Galicia&#44; y que el rad&#243;n puede tener alg&#250;n papel en su aparici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consumo de tabaco es sin lugar a dudas el factor de riesgo m&#225;s importante del CPCP&#46; El 95&#44;5&#37; de los casos incluidos son fumadores o exfumadores y el consumo de tabaco es m&#225;s prevalente en los hombres que en las mujeres&#46; Los no fumadores con CPCP son m&#225;s frecuentes en mujeres que en hombres&#44; lo que concuerda con la literatura&#44; al igual que el hecho de que el CPCP es el tipo histol&#243;gico m&#225;s asociado con el consumo de tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Por otra parte&#44; hemos observado que los fumadores actuales al diagn&#243;stico presentan mayor porcentaje de enfermedad extensa que los exfumadores&#44; indicando una posible relaci&#243;n entre intensidad del h&#225;bito y extensi&#243;n de la enfermedad al diagn&#243;stico&#46; Adem&#225;s&#44; los resultados parecer&#237;an indicar que los sujetos con una concentraci&#243;n de rad&#243;n superior a la mediana y mayor consumo de tabaco presentar&#237;an un mayor porcentaje de diagn&#243;sticos con enfermedad extensa&#44; indicando una posible influencia de ambos factores de riesgo en el diagn&#243;stico de la enfermedad en estado avanzado&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos referentes a la concentraci&#243;n de rad&#243;n y su posible influencia en el CPCP son relevantes&#46; En primer lugar&#44; la concentraci&#243;n de rad&#243;n observada en los casos &#40;128<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41; supera la concentraci&#243;n de rad&#243;n observada en poblaci&#243;n general en Galicia &#40;99<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; lo que sugiere que el rad&#243;n residencial es un factor de riesgo del c&#225;ncer de pulm&#243;n microc&#237;tico&#46; La OMS considera como nivel de acci&#243;n 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Si comparamos la concentraci&#243;n observada en este estudio con la que presentan los casos de c&#225;ncer de pulm&#243;n nunca fumadores &#40;237<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> se observa que es menor&#46; Esto se debe probablemente a que es necesaria una concentraci&#243;n de rad&#243;n m&#225;s elevada para provocar un c&#225;ncer de pulm&#243;n en nunca fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; y en este estudio se han incluido fundamentalmente fumadores y nunca fumadores con CPCP&#46; De hecho&#44; si analizamos la concentraci&#243;n mediana de rad&#243;n en los nunca fumadores del presente trabajo&#44; esta es de 233<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; lo que sustenta la afirmaci&#243;n anterior&#46; El mayor estudio de c&#225;ncer de pulm&#243;n y rad&#243;n residencial publicado hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> indica que el c&#225;ncer de pulm&#243;n microc&#237;tico es el que presenta mayor asociaci&#243;n con el rad&#243;n interior&#46; Otras investigaciones realizadas en nuestra &#225;rea tambi&#233;n apuntan a una mayor asociaci&#243;n causal con el CPCP y otros tipos histol&#243;gicos menos frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Otras investigaciones que han analizado la poluci&#243;n ambiental y su efecto sobre el c&#225;ncer de pulm&#243;n han observado que el mayor riesgo por tipo histol&#243;gico tambi&#233;n es para el CPCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la relaci&#243;n entre la concentraci&#243;n de rad&#243;n y la extensi&#243;n de la enfermedad al diagn&#243;stico&#44; parece que aquellos casos con enfermedad en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> tienen algo m&#225;s de rad&#243;n residencial que los diagnosticados con enfermedad en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#44; si bien la diferencia no es estad&#237;sticamente significativa&#44; no pudi&#233;ndose establecer ninguna conclusi&#243;n al respecto&#46; S&#237; se observa que aquellos casos que se diagnostican a edades m&#225;s tard&#237;as est&#225;n expuestos a una concentraci&#243;n de rad&#243;n significativamente m&#225;s elevada frente a aquellos casos diagnosticados a edades m&#225;s tempranas&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay muchos estudios publicados acerca del mecanismo molecular por el cual el rad&#243;n residencial puede producir c&#225;ncer de pulm&#243;n y menos a&#250;n que expliquen su influencia en la aparici&#243;n del CPCP&#46; Se ha especulado que podr&#237;a tener un papel en la aparici&#243;n de mutaciones en el gen p53<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; K-Ras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> o incluso en mutaciones en driver genes del c&#225;ncer de pulm&#243;n como EGFR o ALK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Se necesitan m&#225;s investigaciones a nivel molecular para conocer m&#225;s en detalle esta asociaci&#243;n&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigaci&#243;n tiene algunas limitaciones&#46; Una de ellas es su tama&#241;o muestral&#44; aunque son resultados preliminares y el estudio contin&#250;a reclutando pacientes&#46; A pesar de ello&#44; es uno de los trabajos que ha incluido un n&#250;mero muy elevado de casos de CPCP entre los realizados en Espa&#241;a&#46; Otra limitaci&#243;n es la de no disponer actualmente de datos biol&#243;gicos sobre genes de susceptibilidad y tener por ahora solo 63 mediciones de rad&#243;n residencial&#46; Esto se debe a que los detectores necesitan estar colocados en la vivienda un m&#237;nimo de 3 meses y luego hay un proceso de revelado&#46; El retorno de detectores es muy elevado&#44; del 90&#37;&#44; y hay que tener en cuenta que muchos pacientes ya han fallecido en el momento del env&#237;o del detector al Laboratorio de Rad&#243;n de Galicia&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio tambi&#233;n presenta importantes fortalezas&#46; Una de ellas es su naturaleza multic&#233;ntrica&#44; lo que permite tener mayor tama&#241;o muestral y tambi&#233;n mayor validez externa&#46; Por otra parte&#44; el estudio se realiza fundamentalmente en una zona de elevada exposici&#243;n a rad&#243;n interior&#44; lo que permite valorar su efecto con mayor facilidad al haber mayor variabilidad en la exposici&#243;n&#46; Por &#250;ltimo&#44; los sujetos se caracterizan por residir un n&#250;mero elevado de a&#241;os en la misma vivienda y tener por tanto poca movilidad&#44; facilitando la atribuci&#243;n causal del rad&#243;n al CPCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; los resultados de este estudio indican que el CPCP se inicia a una edad m&#225;s temprana que el CPCNP y que una parte importante de los casos se diagnostican antes de los 50 a&#241;os&#46; M&#225;s de la mitad de los casos en esta serie presentan enfermedad extendida al diagn&#243;stico&#44; lo que indica un pron&#243;stico adverso para muchos de estos pacientes&#46; El rad&#243;n parece influir en la aparici&#243;n de este tipo histol&#243;gico de c&#225;ncer de pulm&#243;n y aquellos sujetos diagnosticados a m&#225;s edad presentan concentraciones superiores de rad&#243;n en el domicilio&#46; Un porcentaje relevante de casos presentan concentraciones de rad&#243;n muy elevadas en su vivienda&#46; Se hace muy necesario fomentar la mayor investigaci&#243;n en los factores de riesgo del c&#225;ncer de pulm&#243;n microc&#237;tico y establecer pol&#237;ticas de prevenci&#243;n de la exposici&#243;n a rad&#243;n residencial&#44; sin olvidar la lucha contra el consumo de tabaco&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiaci&#243;n</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Instituto de Salud Carlos <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#46; PI15&#47;01211&#46; &#171;C&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lula peque&#241;a&#44; factores de riesgo y susceptibilidad gen&#233;tica&#46; Un estudio multic&#233;ntrico de casos y controles en Espa&#241;a &#40;Small Cell Study&#41;&#187;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mediana &#40;pct 25-75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">63 &#40;57&#44;2-69&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rango&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">42-86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tabaco</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nunca fumador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;4&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Exfumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">52 &#40;46&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">55 &#40;49&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio al diagn&#243;stico</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad limitada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">48 &#40;42&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad extendida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">64 &#40;57&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Concentraci&#243;n de rad&#243;n residencial &#40;Bq&#47;m</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">3</span></span>&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Media&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">173&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mediana &#40;pct 25-75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">128 &#40;85&#44;5-218&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rango&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17-952&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hombres n &#40;&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mujeres n &#40;&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Media&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">63&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">61&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mediana &#40;pct 25-75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">62&#44;5 &#40;57&#44;2-71&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">63 &#40;57&#44;2-68&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;79<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tabaco</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nunca fumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;16&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Exfumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">37 &#40;42&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">15 &#40;62&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">50 &#40;56&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;20&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio al diagn&#243;stico</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad limitada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">35 &#40;39&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">13 &#40;54&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad extendida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">53 &#40;60&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;45&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;207<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top">Concentraci&#243;n de rad&#243;n residencial &#40;Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Media&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">181&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">140&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mediana &#40;pct 25-75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">129 &#40;91&#44;0-223&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">107 &#40;71&#44;7-221&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;811<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Exposici&#243;n a rad&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad limitada<br>n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad extensa<br>n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>48 paquetes-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>132<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6 &#40;12&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>132<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7 &#40;14&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>48 paquetes-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>132<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bq&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.arbres.2017.04.016

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