Asociación entre polimorfismos genéticos de la interleucina 6 y el asma bronquial en niños

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Ciertas variaciones genéticas en la producción de citocinas podrían tener un efecto sobre enfermedades complejas, como el asma bronquial (AB) y explicar, en parte, algunas características específicas del AB y de la predisposición individual a desarrollar esta enfermedad. La inflamación es uno de los componentes básicos y un pilar crítico del desarrollo de diversas enfermedades, incluida el AB, por lo que los genes que codifican a citocinas pro- y antiinflamatorias son candidatos a estar asociados al desarrollo del AB, incluyendo la predisposición individual o el riesgo a desarrollarla. El AB es una enfermedad respiratoria multifactorial que produce inflamación crónica de las vías aéreas, regulada por una red de citocinas y elementos inflamatorios que interaccionan entre sí y que podrían estar determinados por factores genéticos o ambientales. Las citocinas contribuyen a diferentes aspectos del asma, y pueden determinar su tipo, gravedad y resultados patogénicos. La base genética de la enfermedad es compleja y es probable que en su etiología, desarrollo y persistencia no participe el polimorfismo de nucleótido único (PNU) de un gen, sino de varios genes, y que esto también modifique la eficacia del tratamiento. La enfermedad es consecuencia de una combinación de interacciones gen-gen y factores ambientales, y los aspectos inmunológicos del AB todavía se están investigando.La interleucina 6 (IL-6) es una citocina multifactorial proinflamatoria pleiotrópica precoz con funciones clave en la defensa del huésped. Existen sólidos indicios de su papel fundamental en la respuesta inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">1</a>. Muchos tipos celulares, tales como células epiteliales de las vías aéreas, monocitos, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, linfocitos T, mastocitos o adipocitos producen IL-6 y median en la respuesta inflamatoria y en la respuesta al estrés. Esta citocina regula la producción de moléculas de adhesión e induce la secreción de importantes mediadores de la liberación de otras citocinas, como el factor de necrosis tumoral o la IL-1, que posteriormente amplifican la cascada inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">2,3</a>. El gen IL-6 humano tiene una longitud de 5kb, está ubicado en el área 15-21 del brazo corto del cromosoma 7 (7p15-21) y contiene 5 exones y 4 intrones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">4</a>. La señalización de la IL-6 se produce por 2vías: la vía clásica y la transeñalización. En el caso de la vía clásica, la IL-6 se une al receptor de membrana de IL-6 (IL-6R) y a la subunidad de transducción de la señal del receptor común de citocinas, la glucoproteína 130 (gp130). Esta asociación desencadena la dimerización de la gp130 y la activación de las cinasas. En la vía de transeñalización, la IL-6 se une al receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R) y, a continuación, a la gp130. La unión al receptor de la IL-6 conlleva la activación de tirosinacinasas de la familia JAK, que estimulan múltiples vías en las que participan la ERK/MAPK, PI3K/AKT y JAK/STAT y otras proteínas señalizadoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">5,6</a>.Es probable que diversos factores ambientales y genéticos, que incluyen sitios polimórficos del gen IL-6, influyan en la concentración de IL-6. Los polimorfismos de nucleótidos únicos del promotor del gen IL-6 pueden producir variaciones individuales en la expresión, concentración y actividad funcional de esta IL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a> y tener un rol crítico en la inmunopatogenia de diversas enfermedades inflamatorias crónicas. Las citocinas proinflamatorias, como la IL-6, tienen una importante función en la compleja patogenia del AB. Se ha demostrado que los PNU del gen IL-6 afectan a la expresión génica y las concentraciones séricas de la proteína<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">2,4,7</a>. En el esputo o líquido del lavado bronquioalveolar de pacientes asmáticos y asmáticos atópicos se han observado concentraciones elevadas de IL-6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">8–11</a>. Estudios en animales han demostrado que la IL-6 es importante para que las células dendríticas capten alérgenos e inicien la inflamación de las vías aéreas mediada por Th2/Th17, y su rol en el desarrollo del asma alérgica es fundamental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">12</a>.En la región promotora de IL-6 se han detectado 3variantes independientes, si bien la transición G/C en posición −174 (rs1800795) del gen IL-6 es el polimorfismo más estudiado. Diversos estudios han señalado que el genotipo GG (natural) se asocia con mayor producción de IL-6, e inicialmente se había observado que la variante que más expresa la IL-6 es el alelo mayor (G) de rs1800795<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">4</a>.Nos propusimos analizar 2PNU en el promotor, en las posiciones −174G/C (rs1800795) y −572G/C (rs1800796). Planteamos la hipótesis de que estos PNU en IL-6 podrían influir la transcripción del gen y las concentraciones séricas, plasmáticas o tisulares de IL-6, afectar a la magnitud de la respuesta inflamatoria y tener un rol en ciertos fenotipos del AB. El objetivo del estudio fue determinar la asociación que existe entre los polimorfismos del gen IL-6 y el AB en un grupo de niños eslovacos.Materiales y métodosSujetosEn el presente estudio de casos y controles se incluyó a 264 niños con diagnóstico de AB y a 250 niños de control que presentaban características básicas comparables, pero no AB ni otras enfermedades. Los pacientes se reclutaron de forma sistemática en los consultorios ambulatorios de alergia e inmunología clínica del Departamento de Pediatría de la Universidad Comenius de Bratislava y en el de la Facultad de Medicina de Jessenius de Martin durante el periodo 2008–2015. En las historias clínicas de los niños asmáticos se registraron aspectos estándares del cuestionario: edad, sexo, exposición a humo del tabaco y antecedentes familiares de asma, sibilancias y alergia. Los niños asmáticos que participaron en el estudio se caracterizaron por presentar obstrucción recurrente de las vías aéreas, manifestada por sibilancias y disnea, cuyo alivio espontáneo o con tratamiento broncodilatador (de acuerdo con la definición de la Iniciativa Global para el Asma [Global Initiative for Asthma]) había sido verificado por un médico especialista. Se excluyó del estudio a los niños que padecían alguna otra enfermedad grave además del AB. También se excluyó a aquellos que presentaban una infección respiratoria aguda o antecedentes de infección en las 4últimas semanas. Ninguno de los pacientes era fumador, y a aquellos que habían estado expuestos pasivamente a humo se les excluyó. Las pruebas de función pulmonar se efectuaron con arreglo a los criterios de estandarización de las pruebas de función pulmonar del grupo de trabajo de la Sociedad Respiratoria Europea y la Sociedad Torácica Americana (European Respiratory Society y American Thoracic Society Task Force: Standardization de lung function testing)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">13</a>. La capacidad vital forzada (FVC), el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y el flujo espiratorio máximo (PEF) se determinaron con un espirómetro Koko DigiDoser-Spirometry (nSpire Health Inc., Louisiana, EE. UU.). Practicamos a todos los niños pruebas intraepidérmicas (PIE) de alérgenos inhalados frecuentes (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, caspa de gato, caspa de perro, mezcla de cereales, mezcla de céspedes, mezcla de mohos y mezcla de árboles; ALK-ABELLO, Hørsholm, Dinamarca). Las PIE se consideraron positivas si la media de sus diámetros mayores y de los diámetros perpendiculares a estos y a su punto medio eran ≥3mm. El mismo profesional con experiencia practicó todas las pruebas. Los niños que presentaron al menos una PIE positiva se consideraron atópicos. El grupo de control estuvo formado por voluntarios sanos (apareados por sexo y edad) que fueron elegidos por no presentar antecedentes de alergia ni de otras enfermedades crónicas. Los voluntarios se reclutaron al azar durante visitas ordinarias en consultorios de medicina general. El Comité de Ética de la Universidad Comenius de Bratislava y el de la Facultad de Medicina de Jessenius de Martin aprobaron el estudio, y los padres de todos los niños participantes otorgaron y firmaron el consentimiento informado.GenotipadoSe recogió sangre venosa en tubos recubiertos de ácido etilendiaminotetraacético, que se utilizó para la preparación del ADN genómico mediante el Wizard® Genomic DNA purification Kit (Promega) y se conservó a −20°C hasta el análisis de genotipado. Se determinaron 2polimorfismos del gen IL-6 (rs1800795 y rs1800796) mediante análisis de polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción amplificados mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR-RFLP, por sus siglas en inglés). A continuación, los fragmentos de ADN que contenían polimorfismos de nucleótido único en sitios de unión de enzimas de restricción se amplificaron en 12μl de una mezcla de reacción que contenía: 1μl de ADN genómico A, 0,5μl de cada cebador (25μmol/μl), 6μl de Green Taq Master Mix y 4μl de agua sin DNasa. Las secuencias de cebador utilizadas para la detección de IL-6 −174G/C fueron las siguientes: rs1800795F 5′-ATG CCA AGT GCT GAG TCA CTA-3′ y rs180095R 5′-GGA AAA TCC CAC ATT TGA TA-3′ y para IL-6 −572G/C fueron: rs180096F 5′- GAG ACG CCT TGA AGT AAC TG-3′ y rs180096R 5′- AAC CAA AGA TGT TCT GAA CTG-3′. Tras desnaturalización inicial a 94°C durante 5min, se efectuaron 40ciclos de PCR para IL-6 −174G/C durante 30s a 94°C, 45s a 52,8°C y 1min a 72°C, con extensión final a 72°C durante 7min. Estos pasos amplificaron un fragmento de ADN PCR de 226bp que contenía la posición −174. A continuación, el producto de la PCR se digirió con NlaIII (Fermentas) durante 15min a 37°C. Si la posición −174 contenía el alelo C, el producto de PCR de 226 pb se cortó en 2fragmentos de 117 y 109bp mediante NlaIII. Si se trataba del alelo G, no se cortó el fragmento de 226bp. Las condiciones de PCR para el polimorfismo IL-6 −572G/C fueron las siguientes: 95°C durante 5min, 35 ciclos de 30s a 95°C, 30s a 54°C y 45s a 72°C, con una extensión final a 72°C durante 7min. La digestión de los productos de la PCR con BsrBI (Fermentas) durante 15min a 37°C dio lugar a fragmentos de 121bp+61bp (GG) y a fragmentos de 182bp+121bp+61bp (GC). Si se trataba del alelo C, el fragmento de 182bp no se cortó. Los productos de la digestión se separaron mediante electroforesis en gel de agarosa al 2% y se visualizaron con bromuro de etidio.Análisis estadísticoSe estimaron las frecuencias genotípicas de los pacientes y de los niños sanos. Los resultados de ambos grupos se compararon mediante ANOVA, la prueba de la t de Student y la prueba de chi-cuadrado (χ2). La asociación de los polimorfismos IL-6 −174G/C y −572G/C con el AB se determinó con la prueba de χ2 de Pearson o la prueba exacta de Fisher. Se examinó la desviación de la distribución de genotipos respecto al equilibrio de Hardy-Weinberg. Las frecuencias de los genotipos de la IL-6 en los pacientes con AB en comparación con los niños sanos se analizaron mediante odds ratios (OR) y sus intervalos de confianza (IC 95%). Se evaluaron modelos dominantes y codominantes. Los valores de p se consideraron estadísticamente significativos si eran <0,05. Para el análisis estadístico se utilizó la versión 2.7.0.2 del paquete estadístico StatsDirect.ResultadosLas características básicas de los participantes, incluyendo edad y sexo, se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. El ADN genómico de los pacientes con AB (n=264) y de los niños sanos (n=250) se utilizó para evaluar la presencia de 2polimorfismos en el promotor del gen IL-6, −174G/C (rs1800795) y −572G/C (rs1800796) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Las frecuencias de los genotipos mostraron estar en equilibrio de Hardy-Weinberg. Entre los pacientes asmáticos, los genotipos IL-6 −174G/C GG, GC y CC se observaron en un 37,9; 45,8 y 16,3%, y en los sujetos sanos en un 20,0; 50,8 y 29,2%, respectivamente. El genotipo GG dominante fue un 17,9% más frecuente en los pacientes asmáticos que en los sujetos sanos, y representa un factor de riesgo de AB (OR=3,4; IC 95%: 2,045-5,638; p<0,001). También observamos una asociación estadísticamente significativa del alelo G dominante con el desarrollo de AB (OR=1,87; IC 95%: 1,455-2,390; p<0,001). El genotipo GC es más frecuente en sujetos sanos que en asmáticos, por lo que no parece constituir un factor de riesgo de AB. La comparación de este genotipo con los homocigotos (dominante o variante) no mostró ninguna asociación en los asmáticos (OR=1,22; IC 95%: 0,863-1,726; p=0,30).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>No se observaron diferencias significativas entre pacientes asmáticos y sujetos sanos en la frecuencia de genotipos o alelos en el polimorfismo de IL-6 −572G/C. La prevalencia de los genotipos GG, GC, CC fue de un 77,7; 18,2 y 4,1% en los pacientes y de un 75,2; 22,4 y 2,4% en los sujetos sanos, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).Con relación a estos 2polimorfismos, los genotipos de los pacientes no mostraron una asociación significativa con el porcentaje previsto de FEV1 ni con las concentraciones séricas totales de IgE (resultados no presentados).Analizamos la asociación entre los polimorfismos del gen IL-6 y la atopia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). El genotipo GG de IL-6 −174G/C (rs1800795) fue más frecuente entre los pacientes atópicos (39,2%), en comparación con los no atópicos (34,6%) o los sujetos sanos (20%), pero solo se observó una diferencia significativa cuando los genotipos GG, GC y CC se compararon con los de los sujetos sanos. El alelo G también fue más frecuente en los pacientes atópicos (62,6%) que en los no atópicos (56,4%) o en los sujetos sanos (45,5%). El riesgo potencial de asociación entre el polimorfismo IL-6 −572G/C fue mayor en los pacientes asmáticos con atopia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los pacientes asmáticos atópicos y no atópicos en las frecuencias de genotipos o alelos en el gen IL-6 −572G/C.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>En el análisis génico doble, IL-6 −174G/C con IL-6 −572G/C, también observamos diferencias significativas en las frecuencias de genotipos. Se observó una asociación entre los PNU y el AB en la combinación de los genotipos GG+GG (OR=5,769; IC 95%: 2,114-15,742; p<0,001); el genotipo CC del polimorfismo −174G/C (rs1800795) podría ser protector, puesto que en el genotipo CC+GG identificamos una asociación positiva significativa (OR=0,506; IC 95%: 0,363-0,869; p<0,01).DiscusiónLos estudios han mostrado que las IL tienen funciones fundamentales en la inflamación y la respuesta inmunológica, y que están relacionadas con varios aspectos del AB. La expresión génica de las citocinas está regulada por diversos factores que se unen a la región promotora. Esto puede producir variaciones en la expresión, concentración y actividad de proteínas que pueden afectar a la sensibilidad a diferentes enfermedades inflamatorias. La combinación de varios polimorfismos de genes de IL y sus receptores produce cambios en esta red de señalización y su microentorno. En nuestro estudio, se investigó la asociación entre 2polimorfismos del promotor de la IL-6 y el AB en pacientes eslovacos. Se observó una asociación significativa entre el polimorfismo IL6 −174G/C y el AB, y una mayor prevalencia del genotipo de riesgo entre los pacientes asmáticos atópicos. Asimismo, se pudo observar una combinación de polimorfismos con efecto protector.Constatamos una asociación significativa del genotipo GG (rs1800795) y el alelo G con el AB. El genotipo GG de IL-6 −174G/C también fue el más frecuente en pacientes asmáticos brasileños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">14</a> y en niños de Macedonia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">15</a> y de Egipto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">16</a>. Settin et al. observaron correlaciones positivas entre el polimorfismo de IL-6 −174, el genotipo GG y los antecedentes familiares y la gravedad del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">16</a>. Solo se ha efectuado un metaanálisis sobre el polimorfismo IL-6 −174G/C y la sensibilidad al AB, en el que se analizaron 6estudios. El genotipo GG aumentó el riesgo de asma y el genotipo CC podría ser un factor de protección frente al AB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">17</a>, por lo que los resultados de este metaanálisis coinciden con los nuestros. En poblaciones de pacientes asmáticos iraníes se observaron resultados diferentes. Mahdaviani et al. observaron diferencias significativas en los genotipos de genes IL-6 y Daneshmandi et al. no las encontraron<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">18,19</a>. No obstante, los pacientes iraníes que presentan el genotipo GG muestran concentraciones elevadas de IgE (no significativas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">19</a>. En cuanto a las pruebas de función pulmonar, el FEV1, la FVC, el cociente FEV1/FVC y el PEF no se correlacionaron con los genotipos de IL-6 −174G/C o −572G/C. Daneshmandi et al. tampoco observaron cambios en las pruebas de función pulmonar, excepto una diferencia significativa en el flujo espiratorio forzado entre un 25 y un 75% de la capacidad vital en IL-6 −174C frente al alelo G (49,51±20,4 vs. 65,86±36,42; p=0,045)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">19</a>. He at al. observaron una asociación del PNU IL-6 −174G/C con una reducción rápida del FEV1 y sensibilidad a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); pese a ello, no hallaron asociación entre el polimorfismo y la concentración sérica de IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">20</a>. Gruber-Jaworska et al. describieron una relación entre la concentración de IL-6 y el FEV1 y entre la concentración de IL-6 y el cociente FEV1/FVC en 16 pacientes asmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">11</a>. En cambio, no observaron que la concentración de IL-6 y el deterioro de la función pulmonar de pacientes con EPOC estuvieran asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">11</a>. En pacientes asmáticos obesos también se observó un descenso significativo del FEV1 con concentraciones aumentadas de IL-6 y, en mujeres con asma persistente, la concentración de IL-6 se asoció con el tejido adiposo visceral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">21,22</a>. El conflicto entre los resultados podría deberse a las etnias de las poblaciones, al tamaño de las muestras y a endotipos de AB y de EPOC. La predisposición genética a la enfermedad tampoco es invariable a nivel interindividual. Es posible que diferentes combinaciones de genotipos de la IL sean los responsables de los diferentes efectos en la función pulmonar. Puede que un PNU no tenga ningún efecto, pero en combinación con uno o más PNU pueda afectar a la función pulmonar. La IL-6 es una IL multifactorial y su producción depende de diferentes estímulos genéticos y ambientales. Los diferentes cambios también podrían estar mediados por mecanismos epigenéticos. Sin embargo, existen varios endotipos de asma con diferentes bases genéticas, grados y tipos de inflamación de las vías aéreas. En pacientes con dermatitis atópica se observó un aumento significativo del genotipo GG de IL-6 −174, y los autores apuntaron que, en estos pacientes, la producción de IL-6 es mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">23</a>. En nuestros pacientes atópicos, las frecuencias del alelo G y el genotipo GG son más altas que en los sujetos sanos y los pacientes asmáticos no atópicos. En una población del sur de Finlandia se observó una asociación significativa del PNU IL-6 rs1800797 con el riesgo de asma del adulto, especialmente con el asma atópica del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">24</a>. Estos resultados apoyan nuestros hallazgos.No observamos cambios significativos en IL-6 −572G/C (rs1800796) entre los sujetos con AB y los sujetos sanos, aunque el análisis doble de PNU en IL-6 −174G/C e IL-6 −572G/C mostró que existía mayor riesgo de asma en los sujetos con la combinación de genotipos GG+GG (de OR 3,4 a OR 5,8). El genotipo GG de IL-6 −572G/C puede ser un factor promotor en combinación con el polimorfismo IL-6 −174G/C o con otros PNU de IL, a pesar de que por sí solo no aumenta el riesgo de desarrollar AB. Por lo tanto, los polimorfismos simultáneos en varias IL pueden hacer variar la concentración de IL-6 y no solamente aumentar la sensibilidad al asma, sino también participar en la respuesta Th2. La IL-6 es responsable de la diferenciación de los linfocitos T hacia Th2 y Th17. Puede participar de forma activa en la patogenia del AB y ser un modulador clave del conjunto de la respuesta inmunitaria y de la función de las células no inmunológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">25</a>. Se ha observado una asociación positiva entre el polimorfismo en el gen del receptor de la IL-6 y el AB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">26</a>. Hawkins et al. (2012) vieron que el PNU de IL-6R se asocia con la función pulmonar en pacientes asmáticos y que la transeñalización de IL-6R podría tener un rol patogénico en las vías aéreas que se relacionaría con la gravedad del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">27</a>. Por otro lado, Corvol et al. no observaron ninguna asociación significativa entre el polimorfismo de la IL-6 y el asma, pero mostraron la existencia de una significativa interacción farmacogenética gen-gen entre los genes IL-6 e IL-6R y la respuesta a fármacos broncodilatadores en el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">28</a>. Debido a la señalización de la IL-6 a través de PNU en ambos genes del receptor de la IL-6, las interacciones gen-gen pueden ser responsables de que aparezca mayor inflamación, de que la eficacia del tratamiento en pacientes asmáticos sea menor y de que se acumulen daños diversos, que incluyen modificaciones oxidativas de biomoléculas.Las modificaciones oxidativas se producen por el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno, producidas durante la inflamación y que se acumulan especialmente en procesos inflamatorios de repetición. Además, las especies reactivas de oxígeno estimulan la producción de citocinas proinflamatorias, como la IL-6. En nuestros estudios previos en niños asmáticos, observamos mayor daño oxidativo y asociaciones con polimorfismos en genes antioxidantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">29,30</a>.Uno de los objetivos de la investigación del tratamiento del AB son las moléculas capaces de reducir la secreción de citocinas proinflamatorias. Es necesario confirmar nuestros resultados mediante otros estudios para mejorar la fiabilidad de nuestros hallazgos.Sin embargo, debemos mencionar algunas limitaciones de este estudio. En primer lugar, el número de pacientes asmáticos (n=264) y de niños sanos (n=250) incluidos fue relativamente pequeño, lo que afectó a la potencia estadística del estudio. Aun así, por lo que sabemos, la muestra de este estudio es la más grande que se ha analizado hasta 2015 y la mayor muestra pediátrica jamás estudiada. Otra limitación es que no cuantificamos la concentración de IL-6 en los pacientes con AB. Consideramos que este trabajo fue un estudio piloto que conviene ampliar.Para concluir, este estudio prueba la asociación significativa que existe entre los polimorfismos funcionales del gen de la IL-6 y el AB. Estos PNU pueden tener un efecto sobre los parámetros clínicos de los pacientes. Es importante efectuar otros estudios que permitan repetir estas asociaciones en diferentes poblaciones étnicas y con muestras más grandes, para aclarar el mecanismo bioquímico causal del efecto de la IL-6 en la etiología, el desarrollo y los endotipos del AB.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Las citocinas participan en diferentes aspectos del asma, determinando el tipo, la gravedad y los resultados patogénicos. Durante las crisis, los asmáticos alérgicos muestran concentraciones significativamente más altas de citocinas proinflamatorias, tales como interleucinas y quimiocinas. En los últimos años, se ha observado que las citocinas y sus receptores son muy polimórficos, por lo que investigamos los polimorfismos del gen promotor de la interleucina 6 en las posiciones −174G/C (rs1800795) y −572G/C (rs1800796) en el asma infantil. MétodosAnalizamos los polimorfismos del gen promotor de la interleucina 6 en pacientes con asma bronquial y niños sanos mediante el análisis de polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción amplificados por reacción en cadena de la polimerasa. ResultadosSe observó una asociación significativa entre el polimorfismo en −174G/C y el asma bronquial (OR=3,4; IC 95%: 2,045-5,638; p<0,001). En pacientes atópicos se observó mayor asociación del polimorfismo del IL-6 −174G/C (OR=4,1; IC 95%: 2,308-7,280; p<8,10−7). ConclusionesEl polimorfismo de la interleucina 6 se asocia con el asma bronquial, especialmente con el fenotipo atópico. En pacientes asmáticos, la expresión y la secreción de interleucinas pueden resultar afectadas por polimorfismos génicos, lo que podría tener efectos modificadores de la enfermedad en la vía aérea y modificar la respuesta terapéutica." 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In recent years, cytokines and their receptors have been shown to be highly polymorphic, and this prompted us to investigate interleukin 6 promoter polymorphisms at position −174G/C (rs1800795) and at −572G/C (rs1800796) in relation to asthma in children. MethodsInterleukin 6 promoter polymorphisms were analyzed in bronchial asthma patients and healthy children using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis. ResultsWe observed a significant association between polymorphism at −174G/C and bronchial asthma (OR=3.4, 95% CI: 2.045-5.638, P<.001). Higher associations between polymorphism at IL-6 −174G/C and bronchial asthma were observed in atopic patients (OR=4.1, 95% CI: 2.308-7.280, P<8.10−7). ConclusionsInterleukin 6 polymorphism is associated with bronchial asthma, particularly its atopic phenotype. Expression and secretion of interleukins in asthmatic patients may be affected by genetic polymorphisms, and could have a disease-modifying effect in the asthmatic airway and modify the therapeutic response." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DE: desviación estándar; n: número de participantes." 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Genotipos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asma bronquial (N=264) n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo de control (N=250) n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">IL-6 −174 (rs1800795)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">100 (37,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">50 (20,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,40 (2,045-5,638) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,577e-06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">121 (45,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">127 (50,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,62 (1,030-2,541) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,036 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">43 (16,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">73 (29,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GG+GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">164 (62,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">200 (80,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,12 (1,385-3,244) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alelo G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">321 (60,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">227 (45,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,87 (1,455-2,390) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,608e-07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alelo C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">207 (39,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">273 (54,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">IL-6 −572 (rs1800796)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">205 (77,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">188 (75,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,6 (0,216-1,640) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">48 (18,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">56 (22,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,47 (0,161-1,359) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">11 (4,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6 (2,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GG+GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">59 (22,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">62 (24,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,56 (0,206-1,553) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alelo G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">458 (86,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">432 (86,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,03 (0,719-1,474) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alelo C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">70 (13,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">68 (13,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1450397.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Distribución de genotipos y alelos IL-6 -174G/C (rs1800795) e IL-6 -572G/C (rs1800796) y relación con el riesgo de asma bronquial" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "*En comparación con sujetos sanos." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Genotipos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes atópicos</th><th class="td" title="table-head " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes no atópicos</th><th class="td" title="table-head " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No atópicos vs. atópicos</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p* \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p* \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p* \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top">IL-6 −174 (rs1800795)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">73 (39,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,1 (2,308-7,280) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,229e-07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">27 (34,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,32 (1,145-4,695) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,018 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,8 (0,832-3,381) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">87 (46,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,92 (1,139-3,249) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">34 (43,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,47 (0,810-2,704) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,7 (0,807-3,467) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">26 (14,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">17 (21,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GG+GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">113 (60,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,54 (1,545-4,168) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,00018 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">51 (65,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,15 (0,600-2,201) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,7 (0,870-3,381) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alelo G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">233 (62,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,02 (1,533-2,652) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,612e-07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">88 (56,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,56 (1,084-2,236) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,016 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,3 (0,886-1,894) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alelo C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">139 (37,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">68 (43,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top">IL-6 −572 (rs1800796)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">143 (76,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,65 (0,214-1,982) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">62 (79,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,5 (0,135-1,810) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,3 (3,372-4,666) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">36 (19,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,55 (0,171-1,772) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">12 (15,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,32 (0,078-1,317) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,7 (0,426-6,892) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7 (3,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 (5,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GG+GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">179 (96,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,63 (0,208-1,903) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">74 (94,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,46 (0,125-1,655) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,4 (0,393-4,863) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,61 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alelo G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">322 (86,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,01 (0,685-1,501) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,94 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">136 (87,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,07 (0,627-1,827) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,9 (0,543-1,651) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,85 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alelo C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">50 (13,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">20 (12,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1450398.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Asociación entre genotipos y alelos IL-6 -174G/C (rs1800795) e IL-6-572G/C (rs1800796) y atopia en pacientes con asma bronquial" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: The central role of interleukin-6" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. 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Original

Asociación entre polimorfismos genéticos de la interleucina 6 y el asma bronquial en niños

Association of Gene Polymorphisms in Interleukin 6 in Infantile Bronchial Asthma

Eva Babusikovaa,b,

Corresponding author

babusikova@jfmed.uniba.sk

Autor para correspondencia.

, Jana Jurecekovac, Milos Jesenakd, Andrea Evinovaa

a Department de Medical Biochemistry, Comenius University in Bratislava, Jessenius Faculty de Medicine in Martin, Eslovaquia

b Department de Neurology, Comenius University in Bratislava, Jessenius Faculty de Medicine in Martin, Biomedical Centre Martin, Eslovaquia

c Department of Molecular Medicine, Comenius University in Bratislava, Jessenius Faculty de Medicine in Martin, Biomedical Centre Martin , Eslovaquia

d Department de Paediatrics, Comenius University in Bratislava, Jessenius Faculty de Medicine in Martin, Eslovaquia

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incluyendo la predisposici&#243;n individual o el riesgo a desarrollarla&#46; El AB es una enfermedad respiratoria multifactorial que produce inflamaci&#243;n cr&#243;nica de las v&#237;as a&#233;reas&#44; regulada por una red de citocinas y elementos inflamatorios que interaccionan entre s&#237; y que podr&#237;an estar determinados por factores gen&#233;ticos o ambientales&#46; Las citocinas contribuyen a diferentes aspectos del asma&#44; y pueden determinar su tipo&#44; gravedad y resultados patog&#233;nicos&#46; La base gen&#233;tica de la enfermedad es compleja y es probable que en su etiolog&#237;a&#44; desarrollo y persistencia no participe el polimorfismo de nucle&#243;tido &#250;nico &#40;PNU&#41; de un gen&#44; sino de varios genes&#44; y que esto tambi&#233;n modifique la eficacia del tratamiento&#46; La enfermedad es consecuencia de una combinaci&#243;n de interacciones gen-gen y factores ambientales&#44; y los aspectos inmunol&#243;gicos del AB todav&#237;a se est&#225;n investigando&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interleucina 6 &#40;IL-6&#41; es una citocina multifactorial proinflamatoria pleiotr&#243;pica precoz con funciones clave en la defensa del hu&#233;sped&#46; Existen s&#243;lidos indicios de su papel fundamental en la respuesta inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Muchos tipos celulares&#44; tales como c&#233;lulas epiteliales de las v&#237;as a&#233;reas&#44; monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; fibroblastos&#44; c&#233;lulas endoteliales&#44; linfocitos T&#44; mastocitos o adipocitos producen IL-6 y median en la respuesta inflamatoria y en la respuesta al estr&#233;s&#46; Esta citocina regula la producci&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n e induce la secreci&#243;n de importantes mediadores de la liberaci&#243;n de otras citocinas&#44; como el factor de necrosis tumoral o la IL-1&#44; que posteriormente amplifican la cascada inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> humano tiene una longitud de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#44; est&#225; ubicado en el &#225;rea 15-21 del brazo corto del cromosoma 7 &#40;7p15-21&#41; y contiene 5 exones y 4 intrones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La se&#241;alizaci&#243;n de la IL-6 se produce por 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#237;as&#58; la v&#237;a cl&#225;sica y la transe&#241;alizaci&#243;n&#46; En el caso de la v&#237;a cl&#225;sica&#44; la IL-6 se une al receptor de membrana de IL-6 &#40;IL-6R&#41; y a la subunidad de transducci&#243;n de la se&#241;al del receptor com&#250;n de citocinas&#44; la glucoprote&#237;na 130 &#40;gp130&#41;&#46; Esta asociaci&#243;n desencadena la dimerizaci&#243;n de la gp130 y la activaci&#243;n de las cinasas&#46; En la v&#237;a de transe&#241;alizaci&#243;n&#44; la IL-6 se une al receptor soluble de la IL-6 &#40;sIL-6R&#41; y&#44; a continuaci&#243;n&#44; a la gp130&#46; La uni&#243;n al receptor de la IL-6 conlleva la activaci&#243;n de tirosinacinasas de la familia JAK&#44; que estimulan m&#250;ltiples v&#237;as en las que participan la ERK&#47;MAPK&#44; PI3K&#47;AKT y JAK&#47;STAT y otras prote&#237;nas se&#241;alizadoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es probable que diversos factores ambientales y gen&#233;ticos&#44; que incluyen sitios polim&#243;rficos del gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span>&#44; influyan en la concentraci&#243;n de IL-6<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Los polimorfismos de nucle&#243;tidos &#250;nicos del promotor del gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> pueden producir variaciones individuales en la expresi&#243;n&#44; concentraci&#243;n y actividad funcional de esta IL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y tener un rol cr&#237;tico en la inmunopatogenia de diversas enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas&#46; Las citocinas proinflamatorias&#44; como la IL-6&#44; tienen una importante funci&#243;n en la compleja patogenia del AB&#46; Se ha demostrado que los PNU del gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> afectan a la expresi&#243;n g&#233;nica y las concentraciones s&#233;ricas de la prote&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;7</span></a>&#46; En el esputo o l&#237;quido del lavado bronquioalveolar de pacientes asm&#225;ticos y asm&#225;ticos at&#243;picos se han observado concentraciones elevadas de IL-6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;11</span></a>&#46; Estudios en animales han demostrado que la IL-6 es importante para que las c&#233;lulas dendr&#237;ticas capten al&#233;rgenos e inicien la inflamaci&#243;n de las v&#237;as a&#233;reas mediada por Th2&#47;Th17&#44; y su rol en el desarrollo del asma al&#233;rgica es fundamental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la regi&#243;n promotora de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> se han detectado 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>variantes independientes&#44; si bien la transici&#243;n G&#47;C en posici&#243;n &#8722;174 &#40;rs1800795&#41; del gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> es el polimorfismo m&#225;s estudiado&#46; Diversos estudios han se&#241;alado que el genotipo GG &#40;natural&#41; se asocia con mayor producci&#243;n de IL-6&#44; e inicialmente se hab&#237;a observado que la variante que m&#225;s expresa la IL-6 es el alelo mayor &#40;G&#41; de rs1800795<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos propusimos analizar 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PNU en el promotor&#44; en las posiciones &#8722;174G&#47;C &#40;rs1800795&#41; y &#8722;572G&#47;C &#40;rs1800796&#41;&#46; Planteamos la hip&#243;tesis de que estos PNU en <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> podr&#237;an influir la transcripci&#243;n del gen y las concentraciones s&#233;ricas&#44; plasm&#225;ticas o tisulares de IL-6&#44; afectar a la magnitud de la respuesta inflamatoria y tener un rol en ciertos fenotipos del AB&#46; El objetivo del estudio fue determinar la asociaci&#243;n que existe entre los polimorfismos del gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> y el AB en un grupo de ni&#241;os eslovacos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sujetos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio de casos y controles se incluy&#243; a 264 ni&#241;os con diagn&#243;stico de AB y a 250 ni&#241;os de control que presentaban caracter&#237;sticas b&#225;sicas comparables&#44; pero no AB ni otras enfermedades&#46; Los pacientes se reclutaron de forma sistem&#225;tica en los consultorios ambulatorios de alergia e inmunolog&#237;a cl&#237;nica del Departamento de Pediatr&#237;a de la Universidad Comenius de Bratislava y en el de la Facultad de Medicina de Jessenius de Martin durante el periodo 2008&#8211;2015&#46; En las historias cl&#237;nicas de los ni&#241;os asm&#225;ticos se registraron aspectos est&#225;ndares del cuestionario&#58; edad&#44; sexo&#44; exposici&#243;n a humo del tabaco y antecedentes familiares de asma&#44; sibilancias y alergia&#46; Los ni&#241;os asm&#225;ticos que participaron en el estudio se caracterizaron por presentar obstrucci&#243;n recurrente de las v&#237;as a&#233;reas&#44; manifestada por sibilancias y disnea&#44; cuyo alivio espont&#225;neo o con tratamiento broncodilatador &#40;de acuerdo con la definici&#243;n de la Iniciativa Global para el Asma &#91;<span class="elsevierStyleItalic">Global Initiative for Asthma&#93;</span>&#41; hab&#237;a sido verificado por un m&#233;dico especialista&#46; Se excluy&#243; del estudio a los ni&#241;os que padec&#237;an alguna otra enfermedad grave adem&#225;s del AB&#46; Tambi&#233;n se excluy&#243; a aquellos que presentaban una infecci&#243;n respiratoria aguda o antecedentes de infecci&#243;n en las 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#250;ltimas semanas&#46; Ninguno de los pacientes era fumador&#44; y a aquellos que hab&#237;an estado expuestos pasivamente a humo se les excluy&#243;&#46; Las pruebas de funci&#243;n pulmonar se efectuaron con arreglo a los criterios de estandarizaci&#243;n de las pruebas de funci&#243;n pulmonar del grupo de trabajo de la Sociedad Respiratoria Europea y la Sociedad Tor&#225;cica Americana &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Respiratory Society</span> y <span class="elsevierStyleItalic">American Thoracic Society Task Force&#58; Standardization de lung function testing</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La capacidad vital forzada &#40;FVC&#41;&#44; el volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; y el flujo espiratorio m&#225;ximo &#40;PEF&#41; se determinaron con un espir&#243;metro Koko DigiDoser-Spirometry &#40;nSpire Health Inc&#46;&#44; Louisiana&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Practicamos a todos los ni&#241;os pruebas intraepid&#233;rmicas &#40;PIE&#41; de al&#233;rgenos inhalados frecuentes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Dermatophagoides pteronyssinus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Dermatophagoides farinae</span>&#44; caspa de gato&#44; caspa de perro&#44; mezcla de cereales&#44; mezcla de c&#233;spedes&#44; mezcla de mohos y mezcla de &#225;rboles&#59; ALK-ABELLO&#44; H&#248;rsholm&#44; Dinamarca&#41;&#46; Las PIE se consideraron positivas si la media de sus di&#225;metros mayores y de los di&#225;metros perpendiculares a estos y a su punto medio eran &#8805;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#46; El mismo profesional con experiencia practic&#243; todas las pruebas&#46; Los ni&#241;os que presentaron al menos una PIE positiva se consideraron at&#243;picos&#46; El grupo de control estuvo formado por voluntarios sanos &#40;apareados por sexo y edad&#41; que fueron elegidos por no presentar antecedentes de alergia ni de otras enfermedades cr&#243;nicas&#46; Los voluntarios se reclutaron al azar durante visitas ordinarias en consultorios de medicina general&#46; El Comit&#233; de &#201;tica de la Universidad Comenius de Bratislava y el de la Facultad de Medicina de Jessenius de Martin aprobaron el estudio&#44; y los padres de todos los ni&#241;os participantes otorgaron y firmaron el consentimiento informado&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Genotipado</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogi&#243; sangre venosa en tubos recubiertos de &#225;cido etilendiaminotetraac&#233;tico&#44; que se utiliz&#243; para la preparaci&#243;n del ADN gen&#243;mico mediante el Wizard<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> Genomic DNA purification Kit &#40;Promega&#41; y se conserv&#243; a &#8722;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C hasta el an&#225;lisis de genotipado&#46; Se determinaron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>polimorfismos del gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#40;rs1800795 y rs1800796&#41; mediante an&#225;lisis de polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricci&#243;n amplificados mediante reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR-RFLP&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#46; A continuaci&#243;n&#44; los fragmentos de ADN que conten&#237;an polimorfismos de nucle&#243;tido &#250;nico en sitios de uni&#243;n de enzimas de restricci&#243;n se amplificaron en 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l de una mezcla de reacci&#243;n que conten&#237;a&#58; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l de ADN gen&#243;mico A&#44; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l de cada cebador &#40;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;&#956;l&#41;&#44; 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l de Green Taq Master Mix y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l de agua sin DNasa&#46; Las secuencias de cebador utilizadas para la detecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C fueron las siguientes&#58; rs1800795F 5&#8242;-ATG CCA AGT GCT GAG TCA CTA-3&#8242; y rs180095R 5&#8242;-GGA AAA TCC CAC ATT TGA TA-3&#8242; y para <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;572G&#47;C fueron&#58; rs180096F 5&#8242;- GAG ACG CCT TGA AGT AAC TG-3&#8242; y rs180096R 5&#8242;- AAC CAA AGA TGT TCT GAA CTG-3&#8242;&#46; Tras desnaturalizaci&#243;n inicial a 94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; se efectuaron 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ciclos de PCR para <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C durante 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s a 94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s a 52&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; con extensi&#243;n final a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Estos pasos amplificaron un fragmento de ADN PCR de 226<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp que conten&#237;a la posici&#243;n &#8722;174&#46; A continuaci&#243;n&#44; el producto de la PCR se digiri&#243; con NlaIII &#40;Fermentas&#41; durante 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Si la posici&#243;n &#8722;174 conten&#237;a el alelo C&#44; el producto de PCR de 226 pb se cort&#243; en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fragmentos de 117 y 109<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp mediante NlaIII&#46; Si se trataba del alelo G&#44; no se cort&#243; el fragmento de 226<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp&#46; Las condiciones de PCR para el polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;572G&#47;C fueron las siguientes&#58; 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; 35 ciclos de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s a 54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; con una extensi&#243;n final a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; La digesti&#243;n de los productos de la PCR con BsrBI &#40;Fermentas&#41; durante 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C dio lugar a fragmentos de 121<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp &#40;GG&#41; y a fragmentos de 182<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>121<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp &#40;GC&#41;&#46; Si se trataba del alelo C&#44; el fragmento de 182<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp no se cort&#243;&#46; Los productos de la digesti&#243;n se separaron mediante electroforesis en gel de agarosa al 2&#37; y se visualizaron con bromuro de etidio&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estimaron las frecuencias genot&#237;picas de los pacientes y de los ni&#241;os sanos&#46; Los resultados de ambos grupos se compararon mediante ANOVA&#44; la prueba de la <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student y la prueba de chi-cuadrado &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; La asociaci&#243;n de los polimorfismos <span class="elsevierStyleItalic">IL-6 &#8722;</span>174G&#47;C y &#8722;572G&#47;C con el AB se determin&#243; con la prueba de &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> de Pearson o la prueba exacta de Fisher&#46; Se examin&#243; la desviaci&#243;n de la distribuci&#243;n de genotipos respecto al equilibrio de Hardy-Weinberg&#46; Las frecuencias de los genotipos de la IL-6 en los pacientes con AB en comparaci&#243;n con los ni&#241;os sanos se analizaron mediante <span class="elsevierStyleItalic">odds ratios</span> &#40;OR&#41; y sus intervalos de confianza &#40;IC 95&#37;&#41;&#46; Se evaluaron modelos dominantes y codominantes&#46; Los valores de p se consideraron estad&#237;sticamente significativos si eran &#60;0&#44;05&#46; Para el an&#225;lisis estad&#237;stico se utiliz&#243; la versi&#243;n 2&#46;7&#46;0&#46;2 del paquete estad&#237;stico StatsDirect&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas b&#225;sicas de los participantes&#44; incluyendo edad y sexo&#44; se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; El ADN gen&#243;mico de los pacientes con AB &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>264&#41; y de los ni&#241;os sanos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250&#41; se utiliz&#243; para evaluar la presencia de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>polimorfismos en el promotor del gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span>&#44; &#8722;174G&#47;C &#40;rs1800795&#41; y &#8722;572G&#47;C &#40;rs1800796&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Las frecuencias de los genotipos mostraron estar en equilibrio de Hardy-Weinberg&#46; Entre los pacientes asm&#225;ticos&#44; los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C GG&#44; GC y CC se observaron en un 37&#44;9&#59; 45&#44;8 y 16&#44;3&#37;&#44; y en los sujetos sanos en un 20&#44;0&#59; 50&#44;8 y 29&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#46; El genotipo GG dominante fue un 17&#44;9&#37; m&#225;s frecuente en los pacientes asm&#225;ticos que en los sujetos sanos&#44; y representa un factor de riesgo de AB &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;4&#59; IC 95&#37;&#58; 2&#44;045-5&#44;638&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Tambi&#233;n observamos una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa del alelo G dominante con el desarrollo de AB &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;87&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;455-2&#44;390&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; El genotipo GC es m&#225;s frecuente en sujetos sanos que en asm&#225;ticos&#44; por lo que no parece constituir un factor de riesgo de AB&#46; La comparaci&#243;n de este genotipo con los homocigotos &#40;dominante o variante&#41; no mostr&#243; ninguna asociaci&#243;n en los asm&#225;ticos &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;22&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;863-1&#44;726&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;30&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se observaron diferencias significativas entre pacientes asm&#225;ticos y sujetos sanos en la frecuencia de genotipos o alelos en el polimorfismo de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;572G&#47;C&#46; La prevalencia de los genotipos GG&#44; GC&#44; CC fue de un 77&#44;7&#59; 18&#44;2 y 4&#44;1&#37; en los pacientes y de un 75&#44;2&#59; 22&#44;4 y 2&#44;4&#37; en los sujetos sanos&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relaci&#243;n a estos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>polimorfismos&#44; los genotipos de los pacientes no mostraron una asociaci&#243;n significativa con el porcentaje previsto de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> ni con las concentraciones s&#233;ricas totales de IgE &#40;resultados no presentados&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Analizamos la asociaci&#243;n entre los polimorfismos del gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> y la atopia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; El genotipo GG de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C &#40;rs1800795&#41; fue m&#225;s frecuente entre los pacientes at&#243;picos &#40;39&#44;2&#37;&#41;&#44; en comparaci&#243;n con los no at&#243;picos &#40;34&#44;6&#37;&#41; o los sujetos sanos &#40;20&#37;&#41;&#44; pero solo se observ&#243; una diferencia significativa cuando los genotipos GG&#44; GC y CC se compararon con los de los sujetos sanos&#46; El alelo G tambi&#233;n fue m&#225;s frecuente en los pacientes at&#243;picos &#40;62&#44;6&#37;&#41; que en los no at&#243;picos &#40;56&#44;4&#37;&#41; o en los sujetos sanos &#40;45&#44;5&#37;&#41;&#46; El riesgo potencial de asociaci&#243;n entre el polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;572G&#47;C fue mayor en los pacientes asm&#225;ticos con atopia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; no hubo diferencias significativas entre los pacientes asm&#225;ticos at&#243;picos y no at&#243;picos en las frecuencias de genotipos o alelos en el gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;572G&#47;C&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis g&#233;nico doble&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C con <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;572G&#47;C&#44; tambi&#233;n observamos diferencias significativas en las frecuencias de genotipos&#46; Se observ&#243; una asociaci&#243;n entre los PNU y el AB en la combinaci&#243;n de los genotipos GG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;769&#59; IC 95&#37;&#58; 2&#44;114-15&#44;742&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#59; el genotipo CC del polimorfismo &#8722;174G&#47;C &#40;rs1800795&#41; podr&#237;a ser protector&#44; puesto que en el genotipo CC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG identificamos una asociaci&#243;n positiva significativa &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;506&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;363-0&#44;869&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios han mostrado que las IL tienen funciones fundamentales en la inflamaci&#243;n y la respuesta inmunol&#243;gica&#44; y que est&#225;n relacionadas con varios aspectos del AB&#46; La expresi&#243;n g&#233;nica de las citocinas est&#225; regulada por diversos factores que se unen a la regi&#243;n promotora&#46; Esto puede producir variaciones en la expresi&#243;n&#44; concentraci&#243;n y actividad de prote&#237;nas que pueden afectar a la sensibilidad a diferentes enfermedades inflamatorias&#46; La combinaci&#243;n de varios polimorfismos de genes de IL y sus receptores produce cambios en esta red de se&#241;alizaci&#243;n y su microentorno&#46; En nuestro estudio&#44; se investig&#243; la asociaci&#243;n entre 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>polimorfismos del promotor de la IL-6 y el AB en pacientes eslovacos&#46; Se observ&#243; una asociaci&#243;n significativa entre el polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">IL6 &#8722;</span>174G&#47;C y el AB&#44; y una mayor prevalencia del genotipo de riesgo entre los pacientes asm&#225;ticos at&#243;picos&#46; Asimismo&#44; se pudo observar una combinaci&#243;n de polimorfismos con efecto protector&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Constatamos una asociaci&#243;n significativa del genotipo GG &#40;rs1800795&#41; y el alelo G con el AB&#46; El genotipo GG de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C tambi&#233;n fue el m&#225;s frecuente en pacientes asm&#225;ticos brasile&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y en ni&#241;os de Macedonia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y de Egipto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Settin et al&#46; observaron correlaciones positivas entre el polimorfismo de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6 &#8722;174</span>&#44; el genotipo GG y los antecedentes familiares y la gravedad del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Solo se ha efectuado un metaan&#225;lisis sobre el polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C y la sensibilidad al AB&#44; en el que se analizaron 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios&#46; El genotipo GG aument&#243; el riesgo de asma y el genotipo CC podr&#237;a ser un factor de protecci&#243;n frente al AB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; por lo que los resultados de este metaan&#225;lisis coinciden con los nuestros&#46; En poblaciones de pacientes asm&#225;ticos iran&#237;es se observaron resultados diferentes&#46; Mahdaviani et al&#46; observaron diferencias significativas en los genotipos de genes <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> y Daneshmandi et al&#46; no las encontraron<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; No obstante&#44; los pacientes iran&#237;es que presentan el genotipo GG muestran concentraciones elevadas de IgE &#40;no significativas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En cuanto a las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; la FVC&#44; el cociente FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC y el PEF no se correlacionaron con los genotipos de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C o &#8722;572G&#47;C&#46; Daneshmandi et al&#46; tampoco observaron cambios en las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; excepto una diferencia significativa en el flujo espiratorio forzado entre un 25 y un 75&#37; de la capacidad vital en <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174C frente al alelo G &#40;49&#44;51<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44;4 vs&#46; 65&#44;86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#44;42&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;045&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; He at al&#46; observaron una asociaci&#243;n del PNU <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C con una reducci&#243;n r&#225;pida del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y sensibilidad a la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;&#59; pese a ello&#44; no hallaron asociaci&#243;n entre el polimorfismo y la concentraci&#243;n s&#233;rica de IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Gruber-Jaworska et al&#46; describieron una relaci&#243;n entre la concentraci&#243;n de IL-6 y el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y entre la concentraci&#243;n de IL-6 y el cociente FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC en 16 pacientes asm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En cambio&#44; no observaron que la concentraci&#243;n de IL-6 y el deterioro de la funci&#243;n pulmonar de pacientes con EPOC estuvieran asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En pacientes asm&#225;ticos obesos tambi&#233;n se observ&#243; un descenso significativo del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> con concentraciones aumentadas de IL-6 y&#44; en mujeres con asma persistente&#44; la concentraci&#243;n de IL-6 se asoci&#243; con el tejido adiposo visceral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; El conflicto entre los resultados podr&#237;a deberse a las etnias de las poblaciones&#44; al tama&#241;o de las muestras y a endotipos de AB y de EPOC&#46; La predisposici&#243;n gen&#233;tica a la enfermedad tampoco es invariable a nivel interindividual&#46; Es posible que diferentes combinaciones de genotipos de la IL sean los responsables de los diferentes efectos en la funci&#243;n pulmonar&#46; Puede que un PNU no tenga ning&#250;n efecto&#44; pero en combinaci&#243;n con uno o m&#225;s PNU pueda afectar a la funci&#243;n pulmonar&#46; La IL-6 es una IL multifactorial y su producci&#243;n depende de diferentes est&#237;mulos gen&#233;ticos y ambientales&#46; Los diferentes cambios tambi&#233;n podr&#237;an estar mediados por mecanismos epigen&#233;ticos&#46; Sin embargo&#44; existen varios endotipos de asma con diferentes bases gen&#233;ticas&#44; grados y tipos de inflamaci&#243;n de las v&#237;as a&#233;reas&#46; En pacientes con dermatitis at&#243;pica se observ&#243; un aumento significativo del genotipo GG de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174&#44; y los autores apuntaron que&#44; en estos pacientes&#44; la producci&#243;n de IL-6 es mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En nuestros pacientes at&#243;picos&#44; las frecuencias del alelo G y el genotipo GG son m&#225;s altas que en los sujetos sanos y los pacientes asm&#225;ticos no at&#243;picos&#46; En una poblaci&#243;n del sur de Finlandia se observ&#243; una asociaci&#243;n significativa del PNU <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> rs1800797 con el riesgo de asma del adulto&#44; especialmente con el asma at&#243;pica del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Estos resultados apoyan nuestros hallazgos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No observamos cambios significativos en <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;572G&#47;C &#40;rs1800796&#41; entre los sujetos con AB y los sujetos sanos&#44; aunque el an&#225;lisis doble de PNU en <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C e <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;572G&#47;C mostr&#243; que exist&#237;a mayor riesgo de asma en los sujetos con la combinaci&#243;n de genotipos GG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG &#40;de OR 3&#44;4 a OR 5&#44;8&#41;&#46; El genotipo GG de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;572G&#47;C puede ser un factor promotor en combinaci&#243;n con el polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> &#8722;174G&#47;C o con otros PNU de IL&#44; a pesar de que por s&#237; solo no aumenta el riesgo de desarrollar AB&#46; Por lo tanto&#44; los polimorfismos simult&#225;neos en varias IL pueden hacer variar la concentraci&#243;n de IL-6 y no solamente aumentar la sensibilidad al asma&#44; sino tambi&#233;n participar en la respuesta Th2&#46; La IL-6 es responsable de la diferenciaci&#243;n de los linfocitos T hacia Th2 y Th17&#46; Puede participar de forma activa en la patogenia del AB y ser un modulador clave del conjunto de la respuesta inmunitaria y de la funci&#243;n de las c&#233;lulas no inmunol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Se ha observado una asociaci&#243;n positiva entre el polimorfismo en el gen del receptor de la IL-6 y el AB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Hawkins et al&#46; &#40;2012&#41; vieron que el PNU de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6R</span> se asocia con la funci&#243;n pulmonar en pacientes asm&#225;ticos y que la transe&#241;alizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6R</span> podr&#237;a tener un rol patog&#233;nico en las v&#237;as a&#233;reas que se relacionar&#237;a con la gravedad del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por otro lado&#44; Corvol et al&#46; no observaron ninguna asociaci&#243;n significativa entre el polimorfismo de la IL-6 y el asma&#44; pero mostraron la existencia de una significativa interacci&#243;n farmacogen&#233;tica gen-gen entre los genes <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> e <span class="elsevierStyleItalic">IL-6R</span> y la respuesta a f&#225;rmacos broncodilatadores en el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Debido a la se&#241;alizaci&#243;n de la IL-6 a trav&#233;s de PNU en ambos genes del receptor de la IL-6&#44; las interacciones gen-gen pueden ser responsables de que aparezca mayor inflamaci&#243;n&#44; de que la eficacia del tratamiento en pacientes asm&#225;ticos sea menor y de que se acumulen da&#241;os diversos&#44; que incluyen modificaciones oxidativas de biomol&#233;culas&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las modificaciones oxidativas se producen por el aumento de la producci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno&#44; producidas durante la inflamaci&#243;n y que se acumulan especialmente en procesos inflamatorios de repetici&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; las especies reactivas de ox&#237;geno estimulan la producci&#243;n de citocinas proinflamatorias&#44; como la IL-6&#46; En nuestros estudios previos en ni&#241;os asm&#225;ticos&#44; observamos mayor da&#241;o oxidativo y asociaciones con polimorfismos en genes antioxidantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los objetivos de la investigaci&#243;n del tratamiento del AB son las mol&#233;culas capaces de reducir la secreci&#243;n de citocinas proinflamatorias&#46; Es necesario confirmar nuestros resultados mediante otros estudios para mejorar la fiabilidad de nuestros hallazgos&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; debemos mencionar algunas limitaciones de este estudio&#46; En primer lugar&#44; el n&#250;mero de pacientes asm&#225;ticos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>264&#41; y de ni&#241;os sanos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250&#41; incluidos fue relativamente peque&#241;o&#44; lo que afect&#243; a la potencia estad&#237;stica del estudio&#46; Aun as&#237;&#44; por lo que sabemos&#44; la muestra de este estudio es la m&#225;s grande que se ha analizado hasta 2015 y la mayor muestra pedi&#225;trica jam&#225;s estudiada&#46; Otra limitaci&#243;n es que no cuantificamos la concentraci&#243;n de IL-6 en los pacientes con AB&#46; Consideramos que este trabajo fue un estudio piloto que conviene ampliar&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para concluir&#44; este estudio prueba la asociaci&#243;n significativa que existe entre los polimorfismos funcionales del gen de la <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> y el AB&#46; Estos PNU pueden tener un efecto sobre los par&#225;metros cl&#237;nicos de los pacientes&#46; Es importante efectuar otros estudios que permitan repetir estas asociaciones en diferentes poblaciones &#233;tnicas y con muestras m&#225;s grandes&#44; para aclarar el mecanismo bioqu&#237;mico causal del efecto de la IL-6 en la etiolog&#237;a&#44; el desarrollo y los endotipos del AB&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupos</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asma bronquial &#40;264&#41;</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo de control &#40;250&#41;</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hombres &#40;n y &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">153&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">57&#44;95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">129&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">51&#44;60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mujeres &#40;n y &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">111&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">42&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad en a&#241;os &#40;media y DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12&#44;05 &#40;de 1 a 18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12&#44;95 &#40;de 1 a 18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62;0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Atopia &#40;n y &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">186&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">70&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asma bronquial &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>264&#41; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo de control &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250&#41; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">IL-6 &#8722;174 &#40;rs1800795&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">100 &#40;37&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">50 &#40;20&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;40 &#40;2&#44;045-5&#44;638&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;577e-06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">121 &#40;45&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">127 &#40;50&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;62 &#40;1&#44;030-2&#44;541&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;036&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">43 &#40;16&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">73 &#40;29&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">164 &#40;62&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">200 &#40;80&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;12 &#40;1&#44;385-3&#44;244&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alelo G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">321 &#40;60&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">227 &#40;45&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;87 &#40;1&#44;455-2&#44;390&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;608e-07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alelo C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">207 &#40;39&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">273 &#40;54&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">IL-6 &#8722;572 &#40;rs1800796&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">205 &#40;77&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">188 &#40;75&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;6 &#40;0&#44;216-1&#44;640&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">48 &#40;18&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">56 &#40;22&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;47 &#40;0&#44;161-1&#44;359&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;4&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6 &#40;2&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">59 &#40;22&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">62 &#40;24&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;56 &#40;0&#44;206-1&#44;553&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alelo G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">458 &#40;86&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">432 &#40;86&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;03 &#40;0&#44;719-1&#44;474&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alelo C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">70 &#40;13&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">68 &#40;13&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Genotipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes at&#243;picos</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes no at&#243;picos</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No at&#243;picos vs&#46; at&#243;picos</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">IL-6 &#8722;174 &#40;rs1800795&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">73 &#40;39&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;1 &#40;2&#44;308-7&#44;280&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;229e-07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">27 &#40;34&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;32 &#40;1&#44;145-4&#44;695&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;018&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;8 &#40;0&#44;832-3&#44;381&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">87 &#40;46&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;92 &#40;1&#44;139-3&#44;249&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">34 &#40;43&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;47 &#40;0&#44;810-2&#44;704&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;7 &#40;0&#44;807-3&#44;467&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">26 &#40;14&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17 &#40;21&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">113 &#40;60&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;54 &#40;1&#44;545-4&#44;168&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;00018&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">51 &#40;65&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;15 &#40;0&#44;600-2&#44;201&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;7 &#40;0&#44;870-3&#44;381&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alelo G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">233 &#40;62&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;02 &#40;1&#44;533-2&#44;652&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;612e-07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">88 &#40;56&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;56 &#40;1&#44;084-2&#44;236&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;3 &#40;0&#44;886-1&#44;894&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alelo C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">139 &#40;37&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">68 &#40;43&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">IL-6 &#8722;572 &#40;rs1800796&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">143 &#40;76&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;65 &#40;0&#44;214-1&#44;982&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">62 &#40;79&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;5 &#40;0&#44;135-1&#44;810&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;3 &#40;3&#44;372-4&#44;666&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36 &#40;19&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;55 &#40;0&#44;171-1&#44;772&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12 &#40;15&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;32 &#40;0&#44;078-1&#44;317&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;7 &#40;0&#44;426-6&#44;892&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7 &#40;3&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;5&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">179 &#40;96&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;63 &#40;0&#44;208-1&#44;903&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">74 &#40;94&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;46 &#40;0&#44;125-1&#44;655&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;4 &#40;0&#44;393-4&#44;863&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alelo G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">322 &#40;86&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;01 &#40;0&#44;685-1&#44;501&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">136 &#40;87&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;07 &#40;0&#44;627-1&#44;827&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;9 &#40;0&#44;543-1&#44;651&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alelo C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">50 &#40;13&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">20 &#40;12&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ref&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.arbres.2016.09.012

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2023 January	88	26	114
2022 December	117	34	151
2022 November	152	33	185
2022 October	127	45	172
2022 September	124	56	180
2022 August	66	45	111
2022 July	70	59	129
2022 June	62	55	117
2022 May	64	46	110
2022 April	82	70	152
2022 March	87	72	159
2022 February	57	45	102
2022 January	90	45	135
2021 December	62	55	117
2021 November	101	62	163
2021 October	121	93	214
2021 September	69	50	119
2021 August	161	60	221
2021 July	70	39	109
2021 June	88	72	160
2021 May	121	65	186
2021 April	196	73	269
2021 March	146	26	172
2021 February	130	27	157
2021 January	120	39	159
2020 December	105	21	126
2020 November	102	43	145
2020 October	98	46	144
2020 September	68	26	94
2020 August	81	35	116
2020 July	88	38	126
2020 June	74	25	99
2020 May	107	29	136
2020 April	94	32	126
2020 March	102	35	137
2020 February	79	20	99
2020 January	97	20	117
2019 December	68	26	94
2019 November	74	25	99
2019 October	86	27	113
2019 September	104	20	124
2019 August	103	24	127
2019 July	73	20	93
2019 June	93	36	129
2019 May	98	39	137
2019 April	121	40	161
2019 March	104	35	139
2019 February	77	16	93
2019 January	70	19	89
2018 December	50	22	72
2018 November	135	28	163
2018 October	214	36	250
2018 September	79	17	96
2018 August	1	0	1
2018 July	2	0	2
2018 June	1	0	1
2018 May	50	1	51
2018 April	95	18	113
2018 March	53	25	78
2018 February	51	17	68
2018 January	50	19	69
2017 December	148	18	166
2017 November	77	21	98
2017 October	52	14	66
2017 September	1	1	2
2017 August	0	2	2
2017 July	21	8	29
2017 June	2	0	2
2017 April	0	1	1
2017 March	0	1	1
2017 February	0	1	1

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