Ausencia de correlación entre marcadores de inflamación pulmonar y sistémica en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: un análisis bi-compartimental simultáneo

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marcadores inflamatorios determinados en suero." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se asocia a inflamación pulmonar y sistémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">1-3</a>. La primera parece aumentar en pacientes con mayor limitación al flujo aéreo, aunque cabe señalar que la evidencia actualmente disponible se basa en análisis transversales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">4</a>, por lo que no puede establecerse una relación causa-efecto. La segunda no está presente en todos los pacientes con EPOC, pero en aquellos en los que persiste en el tiempo, se asocia a mayor mortalidad y frecuencia de exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">1</a>.El origen de la inflamación sistémica en la EPOC es poco conocido, y una de las hipótesis principales es el traspaso de inflamación del pulmón a la sangre (spill-over), por lo que de ser así deberían estar relacionadas. Sin embargo, la relación entre inflamación pulmonar y sistémica en la EPOC es objeto de debate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">5-7</a>. Los estudios publicados hasta la fecha tienen diversas limitaciones, como su relativo pequeño tamaño muestral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">6,8,9</a> o la falta de cuantificación simultánea (en el mismo paciente) de los mismos marcadores inflamatorios en el compartimento pulmonar y sistémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">10</a>.Este estudio tiene por objeto superar estas limitaciones y evaluar las posibles relaciones entre la inflamación pulmonar y sistémica en la EPOC mediante la cuantificación de diversos marcadores inflamatorios en esputo y suero obtenidos en el mismo individuo de forma simultánea, en un número importante de pacientes con EPOC (n=133) reclutados en la cohorte PAC-EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">11,12</a>. Como objetivos secundarios se evaluaron las potenciales asociaciones de la inflamación sistémica con variables de función pulmonar que pueden estar potencialmente relacionadas con la inflamación pulmonar como volumen espiratorio forzado durante el primer segundo (FEV1), capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) y presión parcial de oxígeno en sangre arterial (PaO2).MétodoPoblación y aspectos éticosEl estudio PAC-EPOC reclutó 342 pacientes hospitalizados por primera agudización de EPOC en 9 hospitales españoles desde enero de 2004 hasta marzo de 2006<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">11,12</a>. Los pacientes incluidos se estudiaron 3meses después del alta hospitalaria (más una semana de desviación como máximo) en fase de estabilidad clínica (8semanas sin nuevas agudizaciones ni cambios en la medicación) y se siguieron ambulatoriamente durante 3años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">12</a>. 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La espirometría forzada con prueba broncodilatadora, volúmenes pulmonares, DLCO y gasometría arterial se cuantificaron siguiendo metodología estándar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">14-16</a>. Los valores de referencia de la espirometría, volúmenes pulmonares y DLCO corresponden a una población mediterránea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">17,18</a>.Inflamación pulmonarSiempre que fue posible, se obtuvo y se procesó una muestra de esputo espontáneo al menos 60min después de las pruebas funcionales respiratorias (225pacientes). En el caso de que el paciente fuese incapaz de expectorar espontáneamente, la muestra de esputo se obtuvo tras inducción con suero salino según metodología estándar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">19</a>. De los pacientes que se obtuvo una muestra de esputo (n=225), 133 mostraron <20% de células escamosas y fueron utilizados para el análisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">20</a>.En el sobrenadante del esputo se cuantificó la concentración de interleucina 6 (IL-6), IL-8 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) (Cytokine bead array system, BD Biosciences San Diego CA, EE.UU.). El límite inferior de detección (LID) de IL-6, IL-8 y TNFα fue de 2,5, de 3,6 y de 3,7pg/ml, respectivamente. Siguiendo recomendaciones previas, para evitar el sesgo debido a los pacientes que presentaban valores inferiores al LID, en estos pacientes se asignó un valor nominal de la mitad del LID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">1</a>. Todas las determinaciones se realizaron por duplicado en el laboratorio central del Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca). Dado que el coeficiente de variación fue <10% en todos los casos, para el análisis se utilizó el valor medio de las 2 determinaciones.Las muestras de esputo también fueron cultivadas siguiendo la metodología habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">21</a>. La carga bacteriana se cuantificó mediante unidades formadoras de colonias (ufc) por mililitro. Los cultivos se consideraron positivos para colonización si hubo un crecimiento mínimo de 100ufc/ml de Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, enterobacterias y/o Staphylococcus aureus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">22</a>. En pacientes con cultivos polimicrobianos se consideró para el análisis el microorganismo potencialmente patogénico (MPP) con mayor carga bacteriana.Inflamación sistémicaEl mismo día de la obtención del esputo se obtuvo una muestra de sangre venosa (20ml) con EDTA por venopunción periférica entre las 08.00 y las 09.00 horas de la mañana, tras ayuno de al menos 6h; a los fumadores activos también se les solicitó que se abstuvieran de fumar durante las 6h previas a la obtención de muestras biológicas. La muestra de sangre así obtenida fue inmediatamente centrifugada durante 10min a 2.000rpm, y el suero resultante se almacenó a −80°C hasta su análisis posterior.Los niveles de proteína C reactiva (PCR) se determinaron por duplicado mediante nefelometría de alta sensibilidad, con un LID de 0,175mg/l (Siemens Healthcare Diagnostics Products GMBH, Marburg, Alemania). Los niveles séricos de IL-6, IL-8 y TNFα se determinaron (por duplicado) por ELISA de alta sensibilidad (Biosource, Camarillo, CA, EE.UU.), con un LID de 0,03, de 0,10 y de 0,13pg/ml, respectivamente. Como se ha comentado anteriormente para las determinaciones de esputo, para evitar un sesgo a la baja, en aquellos pacientes con valores inferiores al LID se asignó un valor nominal de la mitad del LID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">1</a>. Todos los análisis se realizaron de forma centralizada en el Hospital Universitari Son Espases (Palma Mallorca). Dado que el coeficiente de variabilidad fue <10% en todos los casos, para el análisis de datos se utilizó el valor medio de las 2 determinaciones.Análisis estadísticoEl tamaño muestral del estudio PAC-EPOC (n=342) venía determinado por sus objetivos principales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">12</a> y el número de pacientes con datos disponibles para el presente estudio era de 133. Antes de realizar ningún análisis, calculamos el tamaño muestral necesario para identificar como estadísticamente significativas una correlación de 0,35 entre marcadores inflamatorios en suero y vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">6</a> y una correlación de 0,29 entre marcadores inflamatorios y FEV1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">8</a>, usando el programa GRANMO7.12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">23</a>. Aceptando un riesgo alfa de 0,05 y un riesgo beta de 0,2 en un contraste bilateral, el número de pacientes requerido es de 62 y 92, respectivamente, y en ambos objetivos es superado por el número de pacientes disponible. La normalidad de la distribución de las variables se calculó con el test de Kolgomorov-Smirnov. Los resultados se muestran como media (desviación estándar) en las variables que siguen distribución normal o mediana [percentil 25-75] en caso contrario. Las variables cualitativas se muestran como porcentaje. Para la comparación de los valores de 2 grupos se utilizó el test de t de Student para variables de distribución normal y el de Mann-Whitney o Wilcoxon en caso de variables de distribución no normal. La valoración de las diferencias entre variables cualitativas se realizó mediante el test de Chi-cuadrado. La relación entre las variables de inflamación pulmonar y sistémica se estimó mediante coeficientes de correlación de Spearman. Se consideró una correlación muy baja, baja, moderada o alta si el coeficiente de correlación era en valor absoluto <0,25, 0,25-0,50, 0,51-0,75 o >0,75, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">24</a>. Se consideró significativo un valor de p<0,05, excepto en el caso de comparaciones/correlaciones múltiples, en el que el citado valor de p se modificó de acuerdo a Bonferroni. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS (SPSS Inc, Chicago, IL, EE.UU.).ResultadosCaracterísticas clínicas y funcionales de los pacientesDe la cohorte inicial (342 pacientes), el esputo no se pudo recoger en un tercio de los pacientes porque fueron incapaces de expectorar, por lo que de entrada se evaluaron 225 pacientes con esputo. Estos pacientes eran (p<0,05) más jóvenes (66 vs. 69años), tenían menor exposición tabáquica (58 vs. 69 paquetes-año), mayor limitación al flujo aéreo (FEV1 49 vs. 54% ref.) y menor valor de DLCO (60 vs. 67% ref.). De estos 225 pacientes, solo 133 tenían esputo representativo. Sus características clínicas eran similares a los que no tenían un esputo válido, excepto que su FEV1 era inferior (52 vs. 57%, p<0,05). De los 133 pacientes con esputo válido, en 76 se obtuvo el esputo espontáneamente y en 57 fue inducido sin haber diferencias clínicas ni biológicas entre ambas poblaciones (datos no mostrados).La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra los principales datos antropométricos, clínicos y funcionales de los pacientes incluidos en el estudio.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>MicrobiologíaTreinta y nueve (29%) de los 133 pacientes en los que se obtuvo una muestra válida de esputo estaban colonizados por MPP. El MPP más frecuentemente aislado fue Haemophilus influenzae (n=22, 19%).Marcadores inflamatoriosLa <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> muestra los niveles de biomarcadores inflamatorios en esputo y en sangre (siempre superiores en esputo). La mediana de PCR fue de 4,1 [1,9-7] mg/l. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra la práctica ausencia de relación entre los valores de IL-6, IL-8 y TNFα medidos simultáneamente en el mismo paciente en suero y esputo. Se observa una correlación aislada, baja, con outliers y gran dispersión, entre el TNFα en esputo y en sangre (r=0,24, p<0,01).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Por otra parte, observamos que los marcadores inflamatorios determinados en suero no tenían relación (aunque alguna aislada, pero al igual que en el caso anterior, con poca relevancia estadística) con los valores de FEV1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), DLCO (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), PaO2 o edad (datos no mostrados). Los resultados de las asociaciones entre la inflamación sistémica y la colonización bronquial se publicaron previamente y solo se observó una asociación aislada entre PCR y colonización bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">20</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>DiscusiónLa principal observación de este estudio es la ausencia de correlación entre diversos marcadores inflamatorios determinados simultáneamente en el mismo paciente con EPOC estable en sangre y en esputo. Tampoco se identificaron asociaciones significativas entre dichos marcadores con variables de función pulmonar, como el FEV1, la DLCO y la PaO2, o con la edad.Estudios previosDiversos estudios previos han evaluado las relaciones entre inflamación pulmonar y sistémica en pacientes con EPOC. Sin embargo, presentan algunas limitaciones metodológicas, como la correlación entre marcadores diferentes en los compartimentos pulmonar y sistémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">10</a>, o que evalúan las relaciones entre inflamación sistémica y variables de función pulmonar, asumiendo que estas son reflejo de la inflamación pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">25,26</a>. Por otra parte, los estudios que comparan los mismos marcadores en sangre y pulmón tienen un tamaño muestral pequeño (<30pacientes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">6,8,9</a>. Nuestro estudio compara los mismos marcadores en suero y esputo en una muestra muy superior (133 pacientes) a la de estos estudios previos, y además, a diferencia de estos, nuestros pacientes estaban mejor caracterizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">11,12</a>.Interpretación de los resultadosSe ha sugerido que la inflamación sistémica en pacientes con EPOC se debe al paso de células y/o proteínas inflamatorias desde el pulmón a la sangre (spill-over)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">7</a>. Esta hipótesis se basaba en observaciones previas en animales de experimentación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">27</a> y en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">28</a> que demostraban que el paso de proteínas pulmonares a la circulación sistémica era posible. Nuestros resultados no apoyan la teoría del spill-over porque no observamos ninguna relación relevante entre marcadores de inflamación pulmonar y sistémica determinados en el mismo paciente de forma simultánea (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Por el contrario, nuestras observaciones sugieren que la respuesta inflamatoria en estos 2 compartimentos biológicos en pacientes con EPOC estable tiene mecanismos de regulación diferentes. La ausencia de correlaciones relevantes entre inflamación sistémica y variables de función pulmonar (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs. 2 y 3</a>) apoya esta interpretación y está en concordancia con diversos estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">2,29-31</a>. En la misma línea, la colonización bronquial, que se asocia a una marcada respuesta inflamatoria local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">20</a>, no asociaría un incremento paralelo de estos mismos marcadores a nivel sistémico en nuestros pacientes, aunque asociándose de forma aislada a niveles más elevados de PCR en sangre en los pacientes colonizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">20</a> pero de menor magnitud que los observados durante las agudizaciones de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">6</a>. En conjunto, todas estas observaciones indican que la presencia de inflamación sistémica es una característica fenotípica independiente en la EPOC cuyo origen y consecuencias tendrán que ser definidos en futuros estudios.Finalmente, cabe comentar que la relación entre marcadores inflamatorios sistémicos y edad es controvertida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">29</a>; en nuestro caso no objetivamos ninguna correlación.Implicaciones clínicas potencialesSi, como sugieren nuestros resultados, la inflamación sistémica es una característica fenotípica independiente en la EPOC, y su presencia se asocia a una mayor frecuencia de agudizaciones y superior mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">1</a>, se precisan ensayos clínicos aleatorizados que evalúen diversas alternativas terapéuticas en pacientes con EPOC con estas características. En este sentido es de interés señalar el estudio piloto de McDonald et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">32</a>, en el que se utiliza el valor de PCR para indicar tratamiento con estatinas; los pacientes tratados mostraron una reducción significativa de la PCR.Fortalezas y limitacionesEl tamaño muestral de nuestro estudio (n=133), muy superior al de estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">8,9</a>, la completa caracterización clínica de los pacientes estudiados (función pulmonar, estado nutricional, microbiología, comorbilidades, etc.), y especialmente el hecho de que los diferentes marcadores inflamatorios analizados hayan sido determinados simultáneamente en suero y esputo son claras fortalezas del mismo. Como cualquier estudio, sin embargo, el nuestro también tiene limitaciones, entre las que cabe destacar: 1)La inflamación determinada en esputo podría no ser idéntica a la existente en tejido pulmonar. 2)No se obtuvo esputo en 117 pacientes de la cohorte inicial de 342 pacientes (34%); estos pacientes eran más jóvenes (66 versus 69años), más fumadores (58 versus 69paq-a) y con peor función pulmonar (49% versus 54%). Ello podría explicarse por la mayor historia de tabaquismo que podría favorecer la expectoración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">33</a> o que de per se podría constituir otro fenotipo. Por lo que se refiere a la edad, a pesar de que las diferencias fueron estadísticamente significativas, en valor absoluto fueron clínicamente irrelevantes (3años). 3)Solo se obtuvo esputo válido en 133 pacientes del total 225 con esputo. Los pacientes con esputo válido del resto de pacientes que consiguieron expectorar se diferenciaron solo en el FEV1 (52 versus 57%, p<0,05). Este fenómeno ya se ha descrito en otros estudios, que han observado una correlación directa entre el esputo válido y el grado de obstrucción al flujo aéreo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">34</a>. Por lo que respecta al porcentaje de esputos válidos respecto al total de la cohorte (133/342; 39%), es similar a otras series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">35,36</a>. 4)Los datos microbiológicos se publicaron en otro artículo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">20</a>, pero los objetivos del presente estudio son diferentes y la gran mayoría de resultados también. Para complementar mejor las relaciones entre la inflamación pulmonar se han añadido estos datos de microbiología. 5)La mayoría de los pacientes eran hombres, por lo que nuestros resultados no se pueden extrapolar directamente a mujeres, ya que la enfermedad se manifiesta de forma diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">37</a>.ConclusionesEn pacientes con EPOC estable no existe correlación entre la inflamación pulmonar y sistémica, lo que sugiere que la hipótesis del spill-over es poco probable y los mecanismos patogénicos responsables de la inflamación en ambos compartimentos son independientes.FinanciaciónFinanciado en parte por: Fondo de Investigación Sanitaria (PI020541, PI052082, PI052486, 11/02029, 14/00713), Ministerio de Salud, España; Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques (AATRM 035/20/02), Govern de Catalunya; Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR 2002/137, SEPAR 2013); Fundació Catalana de Pneumologia (FUCAP 2003 Beca Marià Ravà); Red RESPIRA (RTIC C03/11); Red RCESP (RTIC C03/09); Fundació La Marató de TV3 (núm. 041110); DURSI (2005SGR00392), y una beca educativa de Novartis Farmacéutica. CIBERESP y CIBERES están fundadas por el Instituto de Salud CarlosIII, Ministerio de Salud, España. Direcció General d’Investigació i Desenvolupament Tecnològic de la Conselleria d’Innovació, Interior i Justícia de la Comunitat Autònoma de les Illes Balears y Fondos FEDER (Grupos competitivos) (PRE-R-22528-2011).AutoríaBelén Núñez: reclutamiento pacientes, recolección de muestras, análisis inflamación sangre y esputo, base de datos, análisis estadístico, discusión resultados, redacción manuscrito.Jaume Sauleda: redacción del proyecto FIS (PI052082), reclutamiento, análisis estadístico, discusión resultados, redacción manuscrito.Judith García-Aymerich: redacción del proyecto de la cohorte, análisis estadístico, discusión, redacción manuscrito.Aina Noguera: análisis inflamación sangre y esputo, discusión, redacción manuscrito.Eduard Monsó: recolección y procesado de los esputos, discusión, redacción manuscritos.Federico Gómez: reclutamiento, recolección y procesado de los esputos, discusión, redacción manuscritos.Esther Barreiro: reclutamiento, recolección de muestras, discusión, redacción manuscritos.Alicia Marín: reclutamiento, recolección y procesado de los esputos, discusión, redacción manuscritos.Josep Maria Antó: redacción del proyecto de la cohorte, discusión, redacción manuscrito.Alvar Agustí: redacción del proyecto FIS (PI052082), análisis estadístico, discusión resultados, redacción manuscrito análisis estadístico, discusión, redacción manuscrito.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres678908" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Metodología" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec684789" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres678909" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Objective" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Methodology" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0045" "titulo" => "Results" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0050" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec684790" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Método" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Población y aspectos éticos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Caracterización clínica y funcional" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Inflamación pulmonar" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Inflamación sistémica" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Características clínicas y funcionales de los pacientes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Microbiología" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Marcadores inflamatorios" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Discusión" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Estudios previos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Interpretación de los resultados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Implicaciones clínicas potenciales" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Fortalezas y limitaciones" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Autoría" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-10-26" "fechaAceptado" => "2016-01-12" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec684789" "palabras" => array:4 [ 0 => "Bronquitis crónica" 1 => "Enfisema" 2 => "Citoquinas" 3 => "Proteína C reactiva" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec684790" "palabras" => array:4 [ 0 => "Chronic bronchitis" 1 => "Emphysema" 2 => "Cytokines" 3 => "C-reactive protein" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónEl origen de la inflamación sistémica en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es poco conocido, y una de las hipótesis más aceptadas es el paso de la inflamación del pulmón a la sangre (spill-over). ObjetivoEvaluar la relación entre la inflamación pulmonar y sistémica en la EPOC mediante la cuantificación de diversos marcadores inflamatorios en esputo y suero obtenidos en el mismo individuo de forma simultánea. MetodologíaDe 133 pacientes de la cohorte PAC-EPOC se evaluaron las relaciones entre diferentes variables inflamatorias (TNFα, IL-6, IL-8) en suero y esputo. Como objetivo secundario se evaluaron las relaciones de las variables inflamatorias de suero con la función pulmonar. ResultadosLos valores de los marcadores inflamatorios fueron claramente superiores en esputo que en suero. No se hallaron correlaciones relevantes (en valor absoluto, r=0,03-0,24) entre los marcadores inflamatorios en sangre y en esputo. Tampoco se identificaron asociaciones significativas entre dichos marcadores, con variables de función pulmonar como el FEV1, DLCO y la PaO2. 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ObjectiveTo evaluate the relationship between pulmonary and systemic inflammation in COPD quantifying several inflammatory markers in sputum and serum determined simultaneously. MethodologyCorrelations between various inflammatory variables (TNF-α, IL6, IL8) in sputum and serum were evaluated in 133 patients from the PAC-COPD cohort study. A secondary objective was the evaluation of relationships between inflammatory variables and lung function. ResultsInflammatory markers were clearly higher in sputum than in serum. No significant correlation was found (absolute value, r=0.03-0.24) between inflammatory markers in blood and in sputum. There were no significant associations identified between those markers and lung function variables, such as FEV1, DLCO and PaO2 neither. ConclusionsWe found no correlation between pulmonary and systemic inflammation in patients with stable COPD, suggesting different pathogenic mechanisms." 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Antó (investigador principal), Judith Garcia-Aymerich (coordinadora de proyecto), Marta Benet, Jordi de Batlle. Hospital del Mar-IMIM, Barcelona: Joaquim Gea (coordinador del centro), Eva Balcells, Àngel Gayete, Mauricio Orozco-Levi. Hospital Clínic-Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona: Joan Albert Barberà (coordinador del centro), Federico P. Gómez, Carles Paré, Josep Roca, Robert Rodríguez-Roisin. Hospital General Universitari Vall d’Hebron, Barcelona: Jaume Ferrer (coordinador del centro), Esther Pallissa, Esther Rodríguez. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona: Pere Casan (coordinador del centro), Rosa Güell, Ana Giménez. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona: Eduard Monsó (coordinador del centro), Alicia Marín, Josep Morera. Hospital Universitario de Bellvitge, l’Hospitalet de Llobregat: Eva Farrero (coordinador del centro), Joan Escarrabill. Hospital de Sabadell, Corporació Parc Taulí, Institut Universitari Parc Taulí (Universitat Autònoma de Barcelona), Sabadell: Antoni Ferrer (coordinador del centro) Hospital Universitari Son Dureta, Palma de Mallorca: Jaume Sauleda (coordinador del centro), Àlvar G.N. Agustí, Bernat Togores. Hospital de Cruces, Barakaldo: Juan Bautista Gáldiz (coordinador del centro), Lorena López. Hospital General Universitari, Valencia: José Belda." 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Original

Ausencia de correlación entre marcadores de inflamación pulmonar y sistémica en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: un análisis bi-compartimental simultáneo

Lack of Correlation Between Pulmonary and Systemic Inflammation Markers in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Simultaneous, Two-Compartmental Analysis

Belen Núñeza,b,c, Jaume Sauledaa,b,c,

Corresponding author

jaume.sauleda@ssib.es

Autor para correspondencia.

, Judith Garcia-Aymerichd,e,f, Aina Nogueraa,b,g, Eduard Monsóc,h, Federico Gómezc,i, Esther Barreiroc,e,j,k, Alicia Marínc,h, Josep Maria Antód,e,f, Alvar Agustic,l, Miembros del Grupo de Trabajo sobre la Caracterización Fenotípica y Evolución de la EPOC (PAC-COPD) 1

a Servei de Pneumologia, Hospital Universitari Son Espases, Palma de Mallorca, España

b Instituto de Investigación Sanitaria de Palma (IdisPa), Palma de Mallorca, España

c CIBER Enfermedades Respiratorias (CIBERES), España

d Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL), Barcelona, España

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y una de las hip&#243;tesis principales es el traspaso de inflamaci&#243;n del pulm&#243;n a la sangre <span class="elsevierStyleItalic">&#40;spill-over&#41;</span>&#44; por lo que de ser as&#237; deber&#237;an estar relacionadas&#46; Sin embargo&#44; la relaci&#243;n entre inflamaci&#243;n pulmonar y sist&#233;mica en la EPOC es objeto de debate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a>&#46; Los estudios publicados hasta la fecha tienen diversas limitaciones&#44; como su relativo peque&#241;o tama&#241;o muestral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span></a> o la falta de cuantificaci&#243;n simult&#225;nea &#40;en el mismo paciente&#41; de los mismos marcadores inflamatorios en el compartimento pulmonar y sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio tiene por objeto superar estas limitaciones y evaluar las posibles relaciones entre la inflamaci&#243;n pulmonar y sist&#233;mica en la EPOC mediante la cuantificaci&#243;n de diversos marcadores inflamatorios en esputo y suero obtenidos en el mismo individuo de forma simult&#225;nea&#44; en un n&#250;mero importante de pacientes con EPOC &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>133&#41; reclutados en la cohorte PAC-EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Como objetivos secundarios se evaluaron las potenciales asociaciones de la inflamaci&#243;n sist&#233;mica con variables de funci&#243;n pulmonar que pueden estar potencialmente relacionadas con la inflamaci&#243;n pulmonar como volumen espiratorio forzado durante el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; capacidad de difusi&#243;n del mon&#243;xido de carbono &#40;DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span>&#41; y presi&#243;n parcial de ox&#237;geno en sangre arterial &#40;PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">M&#233;todo</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Poblaci&#243;n y aspectos &#233;ticos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio PAC-EPOC reclut&#243; 342 pacientes hospitalizados por primera agudizaci&#243;n de EPOC en 9 hospitales espa&#241;oles desde enero de 2004 hasta marzo de 2006<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Los pacientes incluidos se estudiaron 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses despu&#233;s del alta hospitalaria &#40;m&#225;s una semana de desviaci&#243;n como m&#225;ximo&#41; en fase de estabilidad cl&#237;nica &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas sin nuevas agudizaciones ni cambios en la medicaci&#243;n&#41; y se siguieron ambulatoriamente durante 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El diagn&#243;stico de EPOC se estableci&#243; en estabilidad cl&#237;nica de acuerdo con las recomendaciones ATS&#47;ERS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Se excluyeron del estudio pacientes menores de 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; con c&#225;ncer&#44; secuelas postuberculosas&#44; neumonectom&#237;a y&#47;o neumoconiosis&#46; En el presente estudio participaron los 133 pacientes &#40;39&#37; del total&#41; que dispon&#237;an de muestras v&#225;lidas y simult&#225;neas de inflamaci&#243;n pulmonar y sist&#233;mica&#46; El estudio fue aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica de todos los hospitales participantes&#44; y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Caracterizaci&#243;n cl&#237;nica y funcional</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; los datos cl&#237;nicos y de historia tab&#225;quica se obtuvieron a partir de cuestionarios validados&#46; El &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; se calcul&#243; como la relaci&#243;n entre el peso y el cuadrado de la altura en metros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; La espirometr&#237;a forzada con prueba broncodilatadora&#44; vol&#250;menes pulmonares&#44; DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> y gasometr&#237;a arterial se cuantificaron siguiendo metodolog&#237;a est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14-16</span></a>&#46; Los valores de referencia de la espirometr&#237;a&#44; vol&#250;menes pulmonares y DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> corresponden a una poblaci&#243;n mediterr&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Inflamaci&#243;n pulmonar</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siempre que fue posible&#44; se obtuvo y se proces&#243; una muestra de esputo espont&#225;neo al menos 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min despu&#233;s de las pruebas funcionales respiratorias &#40;225<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes&#41;&#46; En el caso de que el paciente fuese incapaz de expectorar espont&#225;neamente&#44; la muestra de esputo se obtuvo tras inducci&#243;n con suero salino seg&#250;n metodolog&#237;a est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; De los pacientes que se obtuvo una muestra de esputo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>225&#41;&#44; 133 mostraron &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; de c&#233;lulas escamosas y fueron utilizados para el an&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el sobrenadante del esputo se cuantific&#243; la concentraci&#243;n de interleucina 6 &#40;IL-6&#41;&#44; IL-8 y factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF&#945;&#41; &#40;Cytokine bead array system&#44; BD Biosciences San Diego CA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; El l&#237;mite inferior de detecci&#243;n &#40;LID&#41; de IL-6&#44; IL-8 y TNF&#945; fue de 2&#44;5&#44; de 3&#44;6 y de 3&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml&#44; respectivamente&#46; Siguiendo recomendaciones previas&#44; para evitar el sesgo debido a los pacientes que presentaban valores inferiores al LID&#44; en estos pacientes se asign&#243; un valor nominal de la mitad del LID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Todas las determinaciones se realizaron por duplicado en el laboratorio central del Hospital Universitari Son Espases &#40;Palma de Mallorca&#41;&#46; Dado que el coeficiente de variaci&#243;n fue &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; en todos los casos&#44; para el an&#225;lisis se utiliz&#243; el valor medio de las 2 determinaciones&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras de esputo tambi&#233;n fueron cultivadas siguiendo la metodolog&#237;a habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La carga bacteriana se cuantific&#243; mediante unidades formadoras de colonias &#40;ufc&#41; por mililitro&#46; Los cultivos se consideraron positivos para colonizaci&#243;n si hubo un crecimiento m&#237;nimo de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ufc&#47;ml de <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae&#44; Streptococcus pneumoniae&#44; Moraxella catarrhalis&#44; Pseudomonas aeruginosa</span>&#44; enterobacterias y&#47;o <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; En pacientes con cultivos polimicrobianos se consider&#243; para el an&#225;lisis el microorganismo potencialmente patog&#233;nico &#40;MPP&#41; con mayor carga bacteriana&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Inflamaci&#243;n sist&#233;mica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mismo d&#237;a de la obtenci&#243;n del esputo se obtuvo una muestra de sangre venosa &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; con EDTA por venopunci&#243;n perif&#233;rica entre las 08&#46;00 y las 09&#46;00 horas de la ma&#241;ana&#44; tras ayuno de al menos 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; a los fumadores activos tambi&#233;n se les solicit&#243; que se abstuvieran de fumar durante las 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h previas a la obtenci&#243;n de muestras biol&#243;gicas&#46; La muestra de sangre as&#237; obtenida fue inmediatamente centrifugada durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm&#44; y el suero resultante se almacen&#243; a &#8722;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C hasta su an&#225;lisis posterior&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; se determinaron por duplicado mediante nefelometr&#237;a de alta sensibilidad&#44; con un LID de 0&#44;175<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l &#40;Siemens Healthcare Diagnostics Products GMBH&#44; Marburg&#44; Alemania&#41;&#46; Los niveles s&#233;ricos de IL-6&#44; IL-8 y TNF&#945; se determinaron &#40;por duplicado&#41; por ELISA de alta sensibilidad &#40;Biosource&#44; Camarillo&#44; CA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#44; con un LID de 0&#44;03&#44; de 0&#44;10 y de 0&#44;13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml&#44; respectivamente&#46; Como se ha comentado anteriormente para las determinaciones de esputo&#44; para evitar un sesgo a la baja&#44; en aquellos pacientes con valores inferiores al LID se asign&#243; un valor nominal de la mitad del LID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Todos los an&#225;lisis se realizaron de forma centralizada en el Hospital Universitari Son Espases &#40;Palma Mallorca&#41;&#46; Dado que el coeficiente de variabilidad fue &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; en todos los casos&#44; para el an&#225;lisis de datos se utiliz&#243; el valor medio de las 2 determinaciones&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tama&#241;o muestral del estudio PAC-EPOC &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>342&#41; ven&#237;a determinado por sus objetivos principales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y el n&#250;mero de pacientes con datos disponibles para el presente estudio era de 133&#46; Antes de realizar ning&#250;n an&#225;lisis&#44; calculamos el tama&#241;o muestral necesario para identificar como estad&#237;sticamente significativas una correlaci&#243;n de 0&#44;35 entre marcadores inflamatorios en suero y v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y una correlaci&#243;n de 0&#44;29 entre marcadores inflamatorios y FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; usando el programa GRANMO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#46;12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Aceptando un riesgo alfa de 0&#44;05 y un riesgo beta de 0&#44;2 en un contraste bilateral&#44; el n&#250;mero de pacientes requerido es de 62 y 92&#44; respectivamente&#44; y en ambos objetivos es superado por el n&#250;mero de pacientes disponible&#46; La normalidad de la distribuci&#243;n de las variables se calcul&#243; con el test de Kolgomorov-Smirnov&#46; Los resultados se muestran como media &#40;desviaci&#243;n est&#225;ndar&#41; en las variables que siguen distribuci&#243;n normal o mediana &#91;percentil 25-75&#93; en caso contrario&#46; Las variables cualitativas se muestran como porcentaje&#46; Para la comparaci&#243;n de los valores de 2 grupos se utiliz&#243; el test de t de Student para variables de distribuci&#243;n normal y el de Mann-Whitney o Wilcoxon en caso de variables de distribuci&#243;n no normal&#46; La valoraci&#243;n de las diferencias entre variables cualitativas se realiz&#243; mediante el test de Chi-cuadrado&#46; La relaci&#243;n entre las variables de inflamaci&#243;n pulmonar y sist&#233;mica se estim&#243; mediante coeficientes de correlaci&#243;n de Spearman&#46; Se consider&#243; una correlaci&#243;n muy baja&#44; baja&#44; moderada o alta si el coeficiente de correlaci&#243;n era en valor absoluto &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;25&#44; 0&#44;25-0&#44;50&#44; 0&#44;51-0&#44;75 o &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;75&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Se consider&#243; significativo un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#44; excepto en el caso de comparaciones&#47;correlaciones m&#250;ltiples&#44; en el que el citado valor de p se modific&#243; de acuerdo a Bonferroni&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; con el programa SPSS &#40;SPSS Inc&#44; Chicago&#44; IL&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resultados</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y funcionales de los pacientes</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la cohorte inicial &#40;342 pacientes&#41;&#44; el esputo no se pudo recoger en un tercio de los pacientes porque fueron incapaces de expectorar&#44; por lo que de entrada se evaluaron 225 pacientes con esputo&#46; Estos pacientes eran &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; m&#225;s j&#243;venes &#40;66 vs&#46; 69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41;&#44; ten&#237;an menor exposici&#243;n tab&#225;quica &#40;58 vs&#46; 69 paquetes-a&#241;o&#41;&#44; mayor limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> 49 vs&#46; 54&#37; ref&#46;&#41; y menor valor de DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> &#40;60 vs&#46; 67&#37; ref&#46;&#41;&#46; De estos 225 pacientes&#44; solo 133 ten&#237;an esputo representativo&#46; Sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas eran similares a los que no ten&#237;an un esputo v&#225;lido&#44; excepto que su FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> era inferior &#40;52 vs&#46; 57&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; De los 133 pacientes con esputo v&#225;lido&#44; en 76 se obtuvo el esputo espont&#225;neamente y en 57 fue inducido sin haber diferencias cl&#237;nicas ni biol&#243;gicas entre ambas poblaciones &#40;datos no mostrados&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra los principales datos antropom&#233;tricos&#44; cl&#237;nicos y funcionales de los pacientes incluidos en el estudio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Microbiolog&#237;a</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Treinta y nueve &#40;29&#37;&#41; de los 133 pacientes en los que se obtuvo una muestra v&#225;lida de esputo estaban colonizados por MPP&#46; El MPP m&#225;s frecuentemente aislado fue <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#44; 19&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Marcadores inflamatorios</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> muestra los niveles de biomarcadores inflamatorios en esputo y en sangre &#40;siempre superiores en esputo&#41;&#46; La mediana de PCR fue de 4&#44;1 &#91;1&#44;9-7&#93; mg&#47;l&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra la pr&#225;ctica ausencia de relaci&#243;n entre los valores de IL-6&#44; IL-8 y TNF&#945; medidos simult&#225;neamente en el mismo paciente en suero y esputo&#46; Se observa una correlaci&#243;n aislada&#44; baja&#44; con <span class="elsevierStyleItalic">outliers</span> y gran dispersi&#243;n&#44; entre el TNF&#945; en esputo y en sangre &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;24&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; observamos que los marcadores inflamatorios determinados en suero no ten&#237;an relaci&#243;n &#40;aunque alguna aislada&#44; pero al igual que en el caso anterior&#44; con poca relevancia estad&#237;stica&#41; con los valores de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> o edad &#40;datos no mostrados&#41;&#46; Los resultados de las asociaciones entre la inflamaci&#243;n sist&#233;mica y la colonizaci&#243;n bronquial se publicaron previamente y solo se observ&#243; una asociaci&#243;n aislada entre PCR y colonizaci&#243;n bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Discusi&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal observaci&#243;n de este estudio es la ausencia de correlaci&#243;n entre diversos marcadores inflamatorios determinados simult&#225;neamente en el mismo paciente con EPOC estable en sangre y en esputo&#46; Tampoco se identificaron asociaciones significativas entre dichos marcadores con variables de funci&#243;n pulmonar&#44; como el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; la DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> y la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; o con la edad&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Estudios previos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios previos han evaluado las relaciones entre inflamaci&#243;n pulmonar y sist&#233;mica en pacientes con EPOC&#46; Sin embargo&#44; presentan algunas limitaciones metodol&#243;gicas&#44; como la correlaci&#243;n entre marcadores diferentes en los compartimentos pulmonar y sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; o que eval&#250;an las relaciones entre inflamaci&#243;n sist&#233;mica y variables de funci&#243;n pulmonar&#44; asumiendo que estas son reflejo de la inflamaci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Por otra parte&#44; los estudios que comparan los mismos marcadores en sangre y pulm&#243;n tienen un tama&#241;o muestral peque&#241;o &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span></a>&#46; Nuestro estudio compara los mismos marcadores en suero y esputo en una muestra muy superior &#40;133 pacientes&#41; a la de estos estudios previos&#44; y adem&#225;s&#44; a diferencia de estos&#44; nuestros pacientes estaban mejor caracterizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Interpretaci&#243;n de los resultados</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido que la inflamaci&#243;n sist&#233;mica en pacientes con EPOC se debe al paso de c&#233;lulas y&#47;o prote&#237;nas inflamatorias desde el pulm&#243;n a la sangre <span class="elsevierStyleItalic">&#40;spill-over&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Esta hip&#243;tesis se basaba en observaciones previas en animales de experimentaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> y en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> que demostraban que el paso de prote&#237;nas pulmonares a la circulaci&#243;n sist&#233;mica era posible&#46; Nuestros resultados no apoyan la teor&#237;a del <span class="elsevierStyleItalic">spill-over</span> porque no observamos ninguna relaci&#243;n relevante entre marcadores de inflamaci&#243;n pulmonar y sist&#233;mica determinados en el mismo paciente de forma simult&#225;nea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por el contrario&#44; nuestras observaciones sugieren que la respuesta inflamatoria en estos 2 compartimentos biol&#243;gicos en pacientes con EPOC estable tiene mecanismos de regulaci&#243;n diferentes&#46; La ausencia de correlaciones relevantes entre inflamaci&#243;n sist&#233;mica y variables de funci&#243;n pulmonar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs&#46; 2 y 3</a>&#41; apoya esta interpretaci&#243;n y est&#225; en concordancia con diversos estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;29-31</span></a>&#46; En la misma l&#237;nea&#44; la colonizaci&#243;n bronquial&#44; que se asocia a una marcada respuesta inflamatoria local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; no asociar&#237;a un incremento paralelo de estos mismos marcadores a nivel sist&#233;mico en nuestros pacientes&#44; aunque asoci&#225;ndose de forma aislada a niveles m&#225;s elevados de PCR en sangre en los pacientes colonizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> pero de menor magnitud que los observados durante las agudizaciones de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En conjunto&#44; todas estas observaciones indican que la presencia de inflamaci&#243;n sist&#233;mica es una caracter&#237;stica fenot&#237;pica independiente en la EPOC cuyo origen y consecuencias tendr&#225;n que ser definidos en futuros estudios&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; cabe comentar que la relaci&#243;n entre marcadores inflamatorios sist&#233;micos y edad es controvertida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#59; en nuestro caso no objetivamos ninguna correlaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Implicaciones cl&#237;nicas potenciales</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si&#44; como sugieren nuestros resultados&#44; la inflamaci&#243;n sist&#233;mica es una caracter&#237;stica fenot&#237;pica independiente en la EPOC&#44; y su presencia se asocia a una mayor frecuencia de agudizaciones y superior mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; se precisan ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que eval&#250;en diversas alternativas terap&#233;uticas en pacientes con EPOC con estas caracter&#237;sticas&#46; En este sentido es de inter&#233;s se&#241;alar el estudio piloto de McDonald et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; en el que se utiliza el valor de PCR para indicar tratamiento con estatinas&#59; los pacientes tratados mostraron una reducci&#243;n significativa de la PCR&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Fortalezas y limitaciones</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tama&#241;o muestral de nuestro estudio &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>133&#41;&#44; muy superior al de estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#44; la completa caracterizaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes estudiados &#40;funci&#243;n pulmonar&#44; estado nutricional&#44; microbiolog&#237;a&#44; comorbilidades&#44; etc&#46;&#41;&#44; y especialmente el hecho de que los diferentes marcadores inflamatorios analizados hayan sido determinados simult&#225;neamente en suero y esputo son claras fortalezas del mismo&#46; Como cualquier estudio&#44; sin embargo&#44; el nuestro tambi&#233;n tiene limitaciones&#44; entre las que cabe destacar&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>La inflamaci&#243;n determinada en esputo podr&#237;a no ser id&#233;ntica a la existente en tejido pulmonar&#46; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No se obtuvo esputo en 117 pacientes de la cohorte inicial de 342 pacientes &#40;34&#37;&#41;&#59; estos pacientes eran m&#225;s j&#243;venes &#40;66 versus 69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41;&#44; m&#225;s fumadores &#40;58 versus 69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>paq-a&#41; y con peor funci&#243;n pulmonar &#40;49&#37; versus 54&#37;&#41;&#46; Ello podr&#237;a explicarse por la mayor historia de tabaquismo que podr&#237;a favorecer la expectoraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> o que de <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> podr&#237;a constituir otro fenotipo&#46; Por lo que se refiere a la edad&#44; a pesar de que las diferencias fueron estad&#237;sticamente significativas&#44; en valor absoluto fueron cl&#237;nicamente irrelevantes &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41;&#46; 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Solo se obtuvo esputo v&#225;lido en 133 pacientes del total 225 con esputo&#46; Los pacientes con esputo v&#225;lido del resto de pacientes que consiguieron expectorar se diferenciaron solo en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;52 versus 57&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; Este fen&#243;meno ya se ha descrito en otros estudios&#44; que han observado una correlaci&#243;n directa entre el esputo v&#225;lido y el grado de obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por lo que respecta al porcentaje de esputos v&#225;lidos respecto al total de la cohorte &#40;133&#47;342&#59; 39&#37;&#41;&#44; es similar a otras series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; 4&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los datos microbiol&#243;gicos se publicaron en otro art&#237;culo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; pero los objetivos del presente estudio son diferentes y la gran mayor&#237;a de resultados tambi&#233;n&#46; Para complementar mejor las relaciones entre la inflamaci&#243;n pulmonar se han a&#241;adido estos datos de microbiolog&#237;a&#46; 5&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>La mayor&#237;a de los pacientes eran hombres&#44; por lo que nuestros resultados no se pueden extrapolar directamente a mujeres&#44; ya que la enfermedad se manifiesta de forma diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conclusiones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con EPOC estable no existe correlaci&#243;n entre la inflamaci&#243;n pulmonar y sist&#233;mica&#44; lo que sugiere que la hip&#243;tesis del <span class="elsevierStyleItalic">spill-over</span> es poco probable y los mecanismos patog&#233;nicos responsables de la inflamaci&#243;n en ambos compartimentos son independientes&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Financiaci&#243;n</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Financiado en parte por&#58; Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria &#40;PI020541&#44; PI052082&#44; PI052486&#44; 11&#47;02029&#44; 14&#47;00713&#41;&#44; Ministerio de Salud&#44; Espa&#241;a&#59; Ag&#232;ncia d&#8217;Avaluaci&#243; de Tecnologia i Recerca M&#232;diques &#40;AATRM 035&#47;20&#47;02&#41;&#44; Govern de Catalunya&#59; Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica &#40;SEPAR 2002&#47;137&#44; SEPAR 2013&#41;&#59; Fundaci&#243; Catalana de Pneumologia &#40;FUCAP 2003 Beca Mari&#224; Rav&#224;&#41;&#59; Red RESPIRA &#40;RTIC C03&#47;11&#41;&#59; Red RCESP &#40;RTIC C03&#47;09&#41;&#59; Fundaci&#243; La Marat&#243; de TV3 &#40;n&#250;m&#46; 041110&#41;&#59; DURSI &#40;2005SGR00392&#41;&#44; y una beca educativa de Novartis Farmac&#233;utica&#46; CIBERESP y CIBERES est&#225;n fundadas por el Instituto de Salud Carlos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&#44; Ministerio de Salud&#44; Espa&#241;a&#46; Direcci&#243; General d&#8217;Investigaci&#243; i Desenvolupament Tecnol&#242;gic de la Conselleria d&#8217;Innovaci&#243;&#44; Interior i Just&#237;cia de la Comunitat Aut&#242;noma de les Illes Balears y Fondos FEDER &#40;Grupos competitivos&#41; &#40;PRE-R-22528-2011&#41;&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Autor&#237;a</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bel&#233;n N&#250;&#241;ez&#58; reclutamiento pacientes&#44; recolecci&#243;n de muestras&#44; an&#225;lisis inflamaci&#243;n sangre y esputo&#44; base de datos&#44; an&#225;lisis estad&#237;stico&#44; discusi&#243;n resultados&#44; redacci&#243;n manuscrito&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jaume Sauleda&#58; redacci&#243;n del proyecto FIS &#40;PI052082&#41;&#44; reclutamiento&#44; an&#225;lisis estad&#237;stico&#44; discusi&#243;n resultados&#44; redacci&#243;n manuscrito&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Judith Garc&#237;a-Aymerich&#58; redacci&#243;n del proyecto de la cohorte&#44; an&#225;lisis estad&#237;stico&#44; discusi&#243;n&#44; redacci&#243;n manuscrito&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aina Noguera&#58; an&#225;lisis inflamaci&#243;n sangre y esputo&#44; discusi&#243;n&#44; redacci&#243;n manuscrito&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eduard Mons&#243;&#58; recolecci&#243;n y procesado de los esputos&#44; discusi&#243;n&#44; redacci&#243;n manuscritos&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Federico G&#243;mez&#58; reclutamiento&#44; recolecci&#243;n y procesado de los esputos&#44; discusi&#243;n&#44; redacci&#243;n manuscritos&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esther Barreiro&#58; reclutamiento&#44; recolecci&#243;n de muestras&#44; discusi&#243;n&#44; redacci&#243;n manuscritos&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alicia Mar&#237;n&#58; reclutamiento&#44; recolecci&#243;n y procesado de los esputos&#44; discusi&#243;n&#44; redacci&#243;n manuscritos&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Josep Maria Ant&#243;&#58; redacci&#243;n del proyecto de la cohorte&#44; discusi&#243;n&#44; redacci&#243;n manuscrito&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alvar Agust&#237;&#58; redacci&#243;n del proyecto FIS &#40;PI052082&#41;&#44; an&#225;lisis estad&#237;stico&#44; discusi&#243;n resultados&#44; redacci&#243;n manuscrito an&#225;lisis estad&#237;stico&#44; discusi&#243;n&#44; redacci&#243;n manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes &#40;n &#61; 133&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad &#40;a&#241;os&#41;&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Varones&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">124 &#40;93&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Exposici&#243;n tabaco &#40;paquetes-a&#241;o&#41;&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IMC&#44; kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;&#37; referencia&#41;&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC &#40;&#37;&#41;&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> &#40;&#37; referencia&#41;&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">66<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;mmHg&#41;&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;mmHg&#41;&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Esputo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Suero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TNF&#945; &#40;pg&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;94 &#91;0&#44;92-18&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;20 &#91;0&#44;05-0&#44;6&#93;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-8 &#40;pg&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11350 &#91;3&#46;908-1&#46;6141&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;2 &#91;3&#44;2-5&#44;7&#93;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-6 &#40;pg&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">123 &#91;53-259&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;1 &#91;0&#44;6-2&#93;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PCR &#40;mg&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;1 &#91;1&#44;9-7&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.arbres.2016.01.003

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2016 April	1	1	2
2016 March	10	11	21

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