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pero su capacidad para generar una respuesta inflamatoria permanente depende de la susceptibilidad del paciente&#46; Por eso&#44; los modelos animales de la EPOC desarrollados por exposici&#243;n al humo del tabaco son los principalmente elegidos para estudiar los mecanismos patog&#233;nicos de la enfermedad y de la susceptibilidad a su desarrollo y progresi&#243;n&#46; El uso de animales transg&#233;nicos que tienen limitada o potenciada alguna v&#237;a metab&#243;lica ayuda en estos casos a comprender las v&#237;as patog&#233;nicas existentes en uno u otro caso&#46; Igualmente&#44; dentro del estudio de esta enfermedad&#44; las nuevas aproximaciones a la clasificaci&#243;n de la EPOC que proponen tanto la estrategia GOLD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> como la GESEPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> dan mayor importancia a la existencia de las exacerbaciones por la trascendencia que tienen sobre la intensidad de los s&#237;ntomas&#44; la progresi&#243;n de la obstrucci&#243;n y la mortalidad&#46; Por este motivo&#44; el estudio de las exacerbaciones en los modelos de la EPOC ha cobrado mayor inter&#233;s y pueden contribuir a mejorar el conocimiento acerca de los mecanismos que subyacen en la condici&#243;n del paciente exacerbador&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados encontrados con el uso de modelos animales de cualquier enfermedad deben siempre considerarse bajo la limitaci&#243;n de tener que extrapolar una conclusi&#243;n sobre lo potencialmente existente en un paciente&#44; pero son imprescindibles como soporte de la investigaci&#243;n cl&#237;nica si se plantean como modelos precl&#237;nicos&#44; t&#233;rmino cada vez m&#225;s utilizado&#44; y que engloba el concepto de traslaci&#243;n a la cl&#237;nica y que debe prevalecer en todo dise&#241;o experimental&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Modelos de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica por exposici&#243;n al humo de tabaco</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos de la EPOC por exposici&#243;n al humo de tabaco son los que mejor reflejan los mecanismos inflamatorios y patog&#233;nicos de la enfermedad y&#44; por tanto&#44; los que potencialmente mejor se prestan a los ensayos de nuevas terapias&#46; La exposici&#243;n al humo de tabaco se ha aplicado en numerosas especies animales&#44; como perros&#44; cobayas&#44; conejos&#44; ratas y ratones&#46; De ellas&#44; las cobayas y los ratones han demostrado ser las especies m&#225;s susceptibles para el desarrollo de la enfermedad por exposiciones prolongadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Existen 2 procedimientos generales de administraci&#243;n de humo de tabaco&#58; el denominado <span class="elsevierStyleItalic">&#171;nose only&#187;</span>&#44; donde la combusti&#243;n del cigarrillo es conducida directamente a la nariz del animal&#44; y el <span class="elsevierStyleItalic">&#171;whole body&#187;</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; donde el animal es expuesto &#237;ntegramente en una c&#225;mara sometida a una concentraci&#243;n controlada de humo para asegurar unos niveles estables&#44; no t&#243;xicos&#44; de carboxihemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Conceptualmente diferentes&#44; ambos m&#233;todos se han utilizado indistintamente y se han mostrado similares en cuanto a los hallazgos referentes a la presencia de poblaciones celulares inflamatorias&#44; niveles de citoquinas&#44; cambios en el remodelado pulmonar y respuestas terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente el 90&#37; de los pacientes que sufren la EPOC es por haber fumado un promedio de al menos 10 paquetes&#47;a&#241;o y desarrollan una enfermedad que puede presentarse bajo diferentes formas cl&#237;nicas con diferentes niveles de progresi&#243;n y gravedad de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El modelo animal de la EPOC&#44; sea de cobaya o murino&#44; suele establecerse durante un periodo de exposici&#243;n de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; aunque a partir del segundo mes ya se detectan importantes cambios inflamatorios y morfom&#233;tricos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Nunca suelen alcanzar las fases equivalentes a la EPOC grave de un paciente&#44; pero son capaces de desarrollar muchas de las caracter&#237;sticas propias de esta enfermedad&#44; como inflamaci&#243;n cr&#243;nica con afluencia de neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#44; presencia de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD4 y CD8&#44; hipersecreci&#243;n de moco&#44; cambios en la funci&#243;n pulmonar&#44; enfisema y remodelado vascular y de las v&#237;as a&#233;reas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo murino de exposici&#243;n al humo de tabaco es el m&#225;s utilizado debido a su bajo coste y f&#225;cil manejo&#44; al buen conocimiento de su genoma&#44; a la disponibilidad de muchas variantes transg&#233;nicas&#44; a la disponibilidad de una variada oferta de anticuerpos espec&#237;ficos para su uso en el laboratorio y a la disponibilidad de una amplia gama de cepas que ofrecen diferentes susceptibilidades en su respuesta al humo de tabaco&#46; La susceptibilidad para desarrollar la EPOC dependiente de cepa est&#225; bien identificada en el modelo murino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;14</span></a>&#44; y si la exposici&#243;n de ratones al humo de tabaco se realiza durante al menos 3 a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; se puede generar el patr&#243;n morfom&#233;trico pulmonar de la EPOC con presencia de c&#233;lulas inflamatorias t&#237;picas&#44; mediadores de inflamaci&#243;n y cambios funcionales propios de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cobayas tambi&#233;n presentan algunas ventajas a la hora de generar modelos de la EPOC&#44; ya que son animales muy susceptibles para desarrollar la enfermedad tras pocos meses de exposici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En 1990&#44; Wright y Churg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> publicaron uno de los primeros estudios con cobayas expuestas al humo de tabaco&#46; En este caso&#44; tras 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de exposici&#243;n las cobayas hab&#237;an desarrollado enfisema y presentaban alteraciones de la funci&#243;n pulmonar de forma muy similar a lo que ocurre en fumadores con la EPOC&#46; La principal limitaci&#243;n en el uso de esta especie proviene de la limitada disponibilidad de anticuerpos espec&#237;ficos&#46; Las ratas&#44; especie de roedores pr&#243;xima a ratones y cobayas&#44; son m&#225;s resistentes para desarrollar alteraciones por exposici&#243;n al humo de tabaco&#44; por lo que su uso como modelo de la EPOC es menos frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume algunos hallazgos relevantes descritos en este modelo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos de la EPOC por exposici&#243;n cr&#243;nica al humo de tabaco siguen teniendo la limitaci&#243;n de que se muestran incapaces de reproducir algunas de las caracter&#237;sticas de esta enfermedad compleja y heterog&#233;nea&#46; Formas cl&#237;nicas conocidas&#44; como la del exacerbador&#44; de progresi&#243;n acelerada o con colonizaci&#243;n bacteriana&#44; por ejemplo&#44; no han podido ser desarrolladas hasta la fecha&#44; aunque existen algunas aproximaciones mediante la combinaci&#243;n de agentes que intentan dar respuesta a este planteamiento&#46; La exposici&#243;n a gases t&#243;xicos e irritantes como el di&#243;xido de nitr&#243;geno&#44; el ozono o el di&#243;xido de azufre produce una lesi&#243;n pulmonar m&#225;s intensa que la del humo de tabaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Modelos de exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de exacerbaciones es una caracter&#237;stica de la EPOC que si se presenta de manera repetida condiciona una peor evoluci&#243;n de los pacientes por asociarse a una mayor progresi&#243;n de la enfermedad&#44; peor calidad de vida y mayor mortalidad&#46; La posibilidad de disponer de modelos animales de exacerbaci&#243;n abre la opci&#243;n de estudiar mecanismos patog&#233;nicos asociados y detectar posibles marcadores biol&#243;gicos asociados&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las exacerbaciones infecciosas de la EPOC son de origen viral &#40;75&#37;&#41;&#44; seguidas de las de origen bacteriano &#40;25&#37;&#41;&#46; Disponemos de datos de modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> acerca del efecto de la infecci&#243;n viral sobre ratones previamente expuestos al humo de tabaco&#44; de forma tanto aguda como cr&#243;nica&#46; El pulm&#243;n responde con mayor intensidad de inflamaci&#243;n si la infecci&#243;n viral afecta a un animal previamente expuesto al humo de tabaco&#46; Adem&#225;s&#44; se acelera la progresi&#243;n del enfisema y el nivel de afectaci&#243;n de las v&#237;as a&#233;reas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La bacteria m&#225;s com&#250;nmente aislada en las exacerbaciones de la EPOC es el <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> no tipificable &#40;HiNT&#41;&#46; Por ello tiene especial inter&#233;s el resultado obtenido en modelos de esta infecci&#243;n sobre ratones sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> o previamente expuestos al humo de tabaco&#46; Tras 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de exposici&#243;n a tabaco en ratones de la cepa C57BL&#47;6&#44; la infecci&#243;n con HiNT produce una respuesta inflamatoria m&#225;s intensa y un da&#241;o pulmonar mayor que en animales previamente sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los lipopolisac&#225;ridos bacterianos se han utilizado solos&#44; en administraci&#243;n cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> o en combinaci&#243;n con periodos cortos de exposici&#243;n al humo de tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> para desarrollar modelos de enfisema&#44; pero administrados de manera aguda a dosis mayores pueden producir una respuesta inflamatoria que se acompa&#241;a de fiebre&#44; hipersecreci&#243;n mucosa y broncoconstricci&#243;n&#44; que reproduce s&#237;ntomas de una exacerbaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> detectables por tomograf&#237;a computarizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Modelos de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica grave por combinaci&#243;n de agentes de inducci&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estadios m&#225;s graves de la EPOC se produce una clara ruptura del &#171;programa de mantenimiento&#187; de la estructura del pulm&#243;n que puede llevar irremediablemente a la aparici&#243;n de enfisema e hipertensi&#243;n pulmonar&#46; Existen varios modelos de patolog&#237;a de la EPOC fr&#225;gil &#40;muy grave&#41;&#44; como la combinaci&#243;n de la exposici&#243;n al humo de cigarrillo y el inhibidor de VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; La exposici&#243;n al humo de tabaco causa una disminuci&#243;n significativa de la expresi&#243;n de VEGF y su receptor VEGFR2 en modelos animales de enfisema&#46; Adem&#225;s&#44; el tratamiento con el bloqueante del receptor de VEGF&#44; SU5416&#44; induce la apoptosis de las c&#233;lulas alveolares&#44; la retracci&#243;n de los vasos capilares y el ensanchamiento del espacio alveolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Por ello&#44; el enfisema aparece como un estado de deficiencia de VEGF que compromete la supervivencia de las c&#233;lulas endoteliales y&#44; por lo tanto&#44; el programa de mantenimiento del pulm&#243;n&#46; Otra aproximaci&#243;n puede obtenerse mediante la combinaci&#243;n de la exposici&#243;n al humo de tabaco y la inducci&#243;n de hipoxia&#46; Este modelo puede conducir a la hipertensi&#243;n pulmonar&#44; condici&#243;n presente solo en la EPOC grave evolucionada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Modelos transg&#233;nicos de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de la llegada de la ingenier&#237;a gen&#233;tica dirigida ya exist&#237;an algunas cepas mutantes de ratones C57BL&#47;6 caracterizadas por desarrollar enfisema espont&#225;neo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Se trata de los ratones <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Blotchy&#187;</span>&#44; que tienen una traducci&#243;n anormal del <span class="elsevierStyleItalic">gen de Menkes</span> en el cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; presentando deficiencias en las prote&#237;nas del tejido conectivo pulmonar&#44; lo que afecta a la estructura y funci&#243;n del pulm&#243;n con el consiguiente desarrollo de enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#59; los <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Tight Skin&#187;</span>&#44; que presentan una mutaci&#243;n en la <span class="elsevierStyleItalic">fibrilina-1</span>&#44; uno de los principales componentes de las microfibrillas de la matriz extracelular del pulm&#243;n&#44; lo que promueve el estr&#233;s oxidativo y la muerte celular&#44; cascadas de lesiones fundamentales para el desarrollo de enfisema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#59; los <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Beige&#187;</span>&#44; cuyos pulmones parecen normales al nacer pero que por deleci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Lyst</span> no forman alv&#233;olos con normalidad durante el desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#59; los ratones <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Pallid&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; que presentan una mutaci&#243;n que afecta a la sintaxina-13 &#40;una prote&#237;na de la membrana celular&#41;&#44; que da lugar al desarrollo gradual y progresivo del enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#59; y m&#225;s recientemente los ratones <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Osteopetrotic&#187;</span>&#44; que presentan una deficiencia del factor estimulante de la colonia de macr&#243;fagos &#40;MCSF&#41; y acaban desarrollando enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los avances biotecnol&#243;gicos m&#225;s importantes de las &#250;ltimas d&#233;cadas ha sido el desarrollo de los animales transg&#233;nicos&#44; a los que en las primeras fases del embri&#243;n se les introduce mediante inyecci&#243;n intranuclear un gen que no forma parte de su genoma y que secuenciar&#225; una determinada v&#237;a de inter&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;43&#8211;45</span></a>&#46; Una de las primeras aplicaciones de la tecnolog&#237;a transg&#233;nica a la EPOC fue la sobreexpresi&#243;n constitutiva de la colagenasa-1 &#40;MMP-1&#41; humana en ratones&#44; que provoca enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> por destrucci&#243;n del col&#225;geno tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de la pared alveolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; La expresi&#243;n constitutiva de transgenes tiene el inconveniente de no discernir el proceso del propio desarrollo pulmonar&#46; Para solventarlo&#44; se desarroll&#243; la construcci&#243;n de transg&#233;nicos de expresi&#243;n inducible&#46; As&#237;&#44; la sobreexpresi&#243;n de IL-13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; una citoquina producida por los linfocitos T-<span class="elsevierStyleItalic">helper2</span> &#40;Th2&#41;&#44; o la sobreexpresi&#243;n de IFN-&#947;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; producto destacado de los linfocitos T-<span class="elsevierStyleItalic">helper1</span> &#40;Th1&#41;&#44; representan 2 ejemplos importantes de transgenes condicionales inducibles&#44; que conducen a un enfisema en ratones adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; dependiente de MMP-9 y MMP-12&#44; en el caso de los transg&#233;nicos IL-13 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;Dutch&#187;&#41;&#46;</span> En estos ratones la IL-13 se sobreexpresa solo cuando los animales son expuestos a la tetraciclina&#44; permitiendo as&#237; que los investigadores activen la sobreexpresi&#243;n despu&#233;s del desarrollo completo del pulm&#243;n&#46; La activaci&#243;n del TGF-&#946; mediada por MMP-9 parece ser la responsable de la remodelaci&#243;n del col&#225;geno en este modelo&#46; Sin embargo&#44; en los transg&#233;nicos IFN-&#947; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;British&#187;&#41;</span> el componente inflamatorio parece ser m&#225;s sutil&#44; con apoptosis prominente pero sin ninguna patolog&#237;a de las v&#237;as respiratorias asociada&#46; Estos son solo 2 ejemplos que demuestran la complejidad de las redes inflamatorias y c&#243;mo hallazgos inesperados en modelos animales han conducido a la b&#250;squeda de nuevos mediadores potenciales en la enfermedad humana&#46; Otros trabajos indican que la inducci&#243;n del TNF-&#945; en el pulm&#243;n adulto promueve la formaci&#243;n de tejido linfoide y enfisema&#44; proporcionando un modelo en el que los efectos pat&#243;genos del TNF-&#945; en el pulm&#243;n pueden ser investigados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; o c&#243;mo la sobreexpresi&#243;n de protimosina-&#945; &#40;ProT-&#945;&#41; contribuye a la patog&#233;nesis del enfisema mediante el aumento de la acetilaci&#243;n de histonas y expresi&#243;n de MMP-2&#44;-9 dependiente de NF-&#954;B&#44; sobre todo despu&#233;s de la exposici&#243;n a tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un modelo alternativo al transg&#233;nico es el de <span class="elsevierStyleItalic">&#171;knock-out&#187;</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#44; en el cual hay una inhibici&#243;n en la expresi&#243;n de un gen determinado&#44; lo que permite conocer la funci&#243;n de las prote&#237;nas dependientes de este gen&#46; Unas veces la inhibici&#243;n g&#233;nica protege contra el desarrollo de enfisema&#44; como es el caso de la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n de MMP-12&#44; que protege del desarrollo de enfisema al tener deteriorado el sistema de reclutamiento de macr&#243;fagos al pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Otro ejemplo ser&#237;a el de la ausencia de la elastasa neutrof&#237;lica &#40;NE&#41;&#44; que parece proteger tambi&#233;n del desarrollo de enfisema inducido por el consumo de tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; En ambos casos se demuestra el papel directo de estas prote&#237;nas en el enfisema y se pone de relieve la interdependencia de las proteinasas y las c&#233;lulas inflamatorias que median la destrucci&#243;n pulmonar en respuesta al humo del cigarrillo&#46; Otras veces la deleci&#243;n interfiere con la alveog&#233;nesis&#46; As&#237;&#44; ratones que no expresan el factor de crecimiento derivado de plaquetas-A &#40;PDGF-A&#41; pierden miofibroblastos&#44; y por lo tanto disminuyen los dep&#243;sitos de elastina produciendo enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Los dobles <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> para los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos-3 y -4 &#40;FGFR-3 y -4&#41; muestran una formaci&#243;n alveolar y tabicaci&#243;n anormal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Y los ratones deficientes de elastina presentan pocos y dilatados sacos a&#233;reos distales y el desarrollo de las v&#237;as a&#233;reas detenido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Y en otras ocasiones la deleci&#243;n de determinados genes produce agrandamiento de los espacios alveolares&#44; como aquellos ratones que no expresan la integrina alfa&#40;v&#41;beta6 &#40;integrina &#945;V&#946;6&#41;&#44; que no son capaces de activar el TGF-&#946; en los espacios a&#233;reos y desarrollan enfisema dependiente de MMP-12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; O los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> para la prote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D del surfactante pulmonar &#40;SP-D&#41;&#44; que presentan activaci&#243;n de macr&#243;fagos&#44; producci&#243;n de MMPs y agrandamiento de los espacios a&#233;reos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; O la deficiencia del inhibidor de metaloproteasas &#40;TIMP-3&#41;&#44; que parece combinar el agrandamiento de los espacios a&#233;reos con el desarrollo progresivo de enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para salvar la barrera trans-especie del modelo murino la tecnolog&#237;a tambi&#233;n permite la eliminaci&#243;n selectiva de determinados genes murinos&#44; seguido de la inserci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;knocking in&#187;&#41;</span> de genes humanos bajo el control de promotores murinos&#46; Existen los llamados ratones propensos al desarrollo de enfisema&#44; a los que se les han eliminado los genes murinos de A1AT y han sido reemplazados por genes&#44; ya sean normales o deficientes de A1AT humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Modelos autoinmunes de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamaci&#243;n pulmonar existente en la EPOC grave incluye un gran n&#250;mero de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T Th1 activados&#44; linfocitos B y linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD8&#44; que persisten durante a&#241;os&#44; incluso despu&#233;s de cesar el h&#225;bito de fumar&#44; lo que sugiere un proceso de autoperpetuaci&#243;n que es una de las caracter&#237;sticas de las enfermedades autoinmunes&#46; Esta cadena de eventos sugiere que la respuesta inmune adaptativa en la EPOC&#44; junto con su persistencia despu&#233;s de dejar de fumar&#44; podr&#237;a ser debida a una respuesta a autoant&#237;genos&#46; Tras un per&#237;odo inicial en el que esta posibilidad solo se planteaba como hip&#243;tesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#8211;64</span></a>&#44; se han dado a conocer datos que podr&#237;an avanzar hacia la confirmaci&#243;n de esta hip&#243;tesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Entre estos datos se encuentran el desarrollo de un primer modelo animal de enfisema autoinmunitario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66&#8211;68</span></a>&#46; Se ha correlacionado la presencia de autoanticuerpos antielastina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> y de otros autoant&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a> con el grado de enfisema y se ha descrito que la inducci&#243;n de autoanticuerpos contra las prote&#237;nas de la matriz pulmonar aumentan la respuesta inflamatoria inducida por el humo de tabaco en ratones previamente inmunizados con una mezcla de prote&#237;nas de la matriz extracelular pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Modelos de ensayos terap&#233;uticos en la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tratamientos actuales tienen una eficacia limitada en la inhibici&#243;n de la inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#44; no revierten la patolog&#237;a de la EPOC y no modifican los factores que inician y conducen a la progresi&#243;n de la enfermedad a largo plazo&#46; Por lo tanto&#44; existe una clara necesidad de nuevas terapias que puedan prevenir la inducci&#243;n y la progresi&#243;n de la EPOC&#44; y los dise&#241;os de modelos animales que reflejen con exactitud la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad siguen siendo esenciales para el desarrollo de nuevas terapias&#46; Muchos de los f&#225;rmacos en desarrollo cl&#237;nico de la EPOC han sido identificados a partir de los trabajos realizados en modelos animales&#46; Varios inhibidores de mediadores de inflamaci&#243;n est&#225;n en desarrollo para el tratamiento de la EPOC&#46; Pero hasta la fecha los inhibidores de LTB4&#44; TNF-&#945;&#44; IL-1&#44; IL-8 y EGF no han dado los resultados esperados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Animales expuestos al humo de tabaco tratados con inhibidores sint&#233;ticos de la elastasa neutrof&#237;lica han puesto de manifiesto su potencial actividad antiinflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; la potencial utilidad terap&#233;utica de los inhibidores de quinasas &#40;p38 MAPK y PI3K&#41; en la EPOC ha sido apoyada por los datos generados en modelos animales de inflamaci&#243;n pulmonar inducida por la exposici&#243;n al humo de tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; La enzima antioxidante Gpx-1 protege contra la inflamaci&#243;n pulmonar y el enfisema inducidos por el humo del cigarrillo en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#44; y el Gpx mim&#233;tico tambi&#233;n reduce la inflamaci&#243;n pulmonar cuando se administra tanto profil&#225;ctica como terap&#233;uticamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span></a>&#46; En otros estudios la deleci&#243;n del gen de respuesta antioxidante Nrf2 conduce a aumentos en la inflamaci&#243;n pulmonar y enfisema en los ratones expuestos al humo del cigarrillo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; y un activador de Nrf2 se encuentra actualmente en ensayos cl&#237;nicos de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento de nuevos f&#225;rmacos que puedan reducir la tasa de destrucci&#243;n pulmonar y la limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo&#44; e incluso detener o revertir los procesos subyacentes&#44; sigue siendo una deuda pendiente del tratamiento de esta enfermedad&#46; En este sentido&#44; existen algunos datos acerca de que el &#225;cido retinoico aminora notablemente el enfisema inducido en ratas por la administraci&#243;n de elastasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#44; lo que ha suscitado un inter&#233;s considerable en los retinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> y otros factores de crecimiento como potenciales agentes terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#44; aunque por ahora no existe confirmaci&#243;n acerca de su potencial aplicabilidad&#46; Datos publicados por nuestro grupo muestran que el factor de crecimiento de h&#237;gado &#40;LGF&#41; presenta una actividad antifibr&#243;tica pulmonar y es capaz de mejorar la funci&#243;n pulmonar y de revertir&#44; al menos parcialmente&#44; el incremento de las prote&#237;nas de matriz producido tras la instilaci&#243;n con CdCl<span class="elsevierStyleInf">2</span> en un modelo de fibrosis en ratas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; el soporte de informaci&#243;n que puede obtenerse a partir de los modelos animales de la EPOC sigue estando vigente y proporciona una buena herramienta para progresar en el conocimiento de los aspectos patog&#233;nicos de la enfermedad y de potenciales ensayos terap&#233;uticos&#46; La heterogeneidad que existe en la propia enfermedad tambi&#233;n puede reflejarse en los modelos animales&#44; que se desarrollan gracias al uso de diferentes combinaciones de agentes de inducci&#243;n o de intensidades de los mismos&#46; Por eso es importante elegir el modelo en funci&#243;n de la pregunta de investigaci&#243;n que cada caso requiera&#44; sea de patogenia&#44; de diagn&#243;stico&#44; de tratamiento o combinada&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El desarrollo de modelos animales de una enfermedad ha sido siempre bien acogido por la comunidad cient&#237;fica porque permite realizar una aproximaci&#243;n a la investigaci&#243;n de determinados aspectos de la misma&#46;</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los modelos animales de la EPOC no pueden llegar a reproducir la heterogeneidad de esta enfermedad y generalmente solo llegan a representar los estadios m&#225;s leves de la misma&#46; Adem&#225;s&#44; la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo&#44; variable que determina el diagn&#243;stico en un paciente&#44; no siempre se tiene en cuenta en los modelos&#46; Por este motivo&#44; los modelos se han centrado en el desarrollo de enfisema&#44; f&#225;cilmente detectable por morfometr&#237;a pulmonar&#44; sin prestar atenci&#243;n a otros componentes de la enfermedad&#44; como la lesi&#243;n de las v&#237;as a&#233;reas o las alteraciones vasculares asociadas&#46;</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La exposici&#243;n continua y prolongada al humo de tabaco se considera el principal factor de riesgo de esta enfermedad&#44; lo que justifica que sea el modelo de exposici&#243;n al humo de tabaco el m&#225;s ampliamente utilizado&#46; Sobre esta base de modelo podemos encontrar algunas variantes relacionadas con el tiempo de exposici&#243;n&#44; la asociaci&#243;n de otros inductores o inhibidores&#44; las exacerbaciones o el uso de animales transg&#233;nicos que facilitan la identificaci&#243;n de las v&#237;as patog&#233;nicas&#46; Es posible&#44; por tanto&#44; reproducir algunas variantes o heterogeneidades de esta enfermedad y dise&#241;ar uno u otro modelo que sea capaz de responder a una u otra pregunta de investigaci&#243;n&#44; dirigida bien a una identificaci&#243;n patog&#233;nica y&#47;o bien a una respuesta terap&#233;utica&#46;</p></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Animal models of disease have always been welcomed by the scientific community because they provide an approach to the investigation of certain aspects of the disease in question&#46;</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Animal models of COPD cannot reproduce the heterogeneity of the disease and usually only manage to represent the disease in its milder stages&#46; Moreover&#44; airflow obstruction&#44; the variable that determines patient diagnosis&#44; not always taken into account in the models&#46; For this reason&#44; models have focused on the development of emphysema&#44; easily detectable by lung morphometry&#44; and have disregarded other components of the disease&#44; such as airway injury or associated vascular changes&#46;</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Continuous&#44; long-term exposure to cigarette smoke is considered the main risk factor for this disease&#44; justifying the fact that the cigarette smoke exposure model is the most widely used&#46; Some variations on this basic model&#44; related to exposure time&#44; the association of other inducers or inhibitors&#44; exacerbations or the use of transgenic animals to facilitate the identification of pathogenic pathways have been developed&#46; Some variations or heterogeneity of this disease&#44; then&#44; can be reproduced and models can be designed for resolving researchers&#8217; questions on disease identification or treatment responses&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo animal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metodolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aportaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n Serpina B1 KO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No se asocia con enfisema severo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n NZWLac&#47;J&#44; AJ&#44; SJL&#44; C57BL&#47;6 y AKR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El grado de susceptibilidad a desarrollar da&#241;o pulmonar var&#237;a entre distintas cepas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n NZWLac&#47;J y AKR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Egr-1 &#40;marcador pro-inflamatorio&#41; altamente incrementado en la cepa susceptible AKR&#44; mientras que en la cepa NZWLac&#47;J el incremento fue m&#237;nimo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n C57BL&#47;6 &#40;CD8<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#47;&#8722;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Los linfocitos T CD8&#43; son imprescindibles para el desarrollo de enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n C57BL&#47;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento de marcadores de da&#241;o sobre el ADN por estr&#233;s oxidativo &#40;8-ohdg y 4-HNE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n ICR &#40;Nrf2<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#47;&#8722;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#225;s susceptibles a desarrollar enfisema&#44; con incremento de la expresi&#243;n de enzimas antioxidantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cobaya&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento del remodelado vascular y de la presi&#243;n pulmonar arterial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n C57BL&#47;6 y &#171;pallid&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Los niveles de &#945;1-antitripsina determinan el perfil enfisematoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cobaya&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Papel de las MMP en el desarrollo de enfisema y remodelado de las v&#237;as a&#233;reas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n C57BL&#47;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n aguda &#40;directa e indirecta&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La intensidad de la respuesta inflamatoria depende de la composici&#243;n del humo de tabaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n C57BL&#47;6 &#40;sGC&#945;1<span class="elsevierStyleSup">&#40;&#8722;&#47;&#8722;&#41;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n aguda y cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n de la expresi&#243;n de sGC contribuyendo a la limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n subcr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto antiinflamatorio de los ligandos de PPAR-&#947;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La neutralizaci&#243;n de CXCL13 bloquea parcialmente la respuesta inflamatoria y la destrucci&#243;n de la pared alveolar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El bloqueo de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T puede ser eficaz como terapia para la EPOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n C57BL&#47;6 y BALB&#47;cJ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El humo de tabaco desencadena una respuesta dependiente de ant&#237;geno en la que participan linfocitos <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rat&#243;n C57BL&#47;6 y 129S2&#47;SvHsd&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exposici&#243;n aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Implicaci&#243;n de los monocitos proinflamatorios en la susceptibilidad a desarrollar da&#241;o pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rat&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipo pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Blotchy <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Blo&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Traducci&#243;n anormal del gen de Menkes en el cromosoma X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agrandamiento de los espacios a&#233;reos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tight skin <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Tsk&#43;&#47;&#8211;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Duplicaci&#243;n de fibrilina-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desorganizaci&#243;n de las fibras el&#225;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beige <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Bg&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deleci&#243;n en Lyst&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desarrollo anormal del espacio a&#233;reo&#44; con desarrollo de enfisema panlobular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pallid <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Pa&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sintaxina-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal al nacer&#44; pero con anormal alveolizaci&#243;n neonatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Osteopetrotic <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Op&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deficiencia del factor estimulante de la colonia de macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desarrollan enfisema leve y tard&#237;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducido n&#250;mero de macr&#243;fagos alveolares y enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipo pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elastasa macrof&#225;gica &#40;MMP-12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Protecci&#243;n completa frente al desarrollo de enfisema tras exposici&#243;n al humo del tabaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elastasa neutrof&#237;lica &#40;NE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Protecci&#243;n frente al desarrollo de enfisema inducido por el consumo de tabaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elastina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pocos y dilatados sacos a&#233;reos distales y desarrollo de las v&#237;as a&#233;reas detenido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Factor de crecimiento derivado de plaquetas-A &#40;PDGF-A&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ausencia de tropoelastina y fallo en la tabicaci&#243;n alveolar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Receptor factor crecimiento fibroblastos &#40;FGFR-3 y -4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Formaci&#243;n alveolar y tabicaci&#243;n anormales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Integrina alfa&#40;v&#41;beta6 &#40;integrina &#945;v&#946;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desarrollo espont&#225;neo de enfisema dependiente de MMP-12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prote&#237;na D del surfactante pulmonar &#40;SP-D&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activaci&#243;n de macr&#243;fagos&#44; producci&#243;n de MMP y consecuente enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor de metaloproteasas &#40;TIMP-3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agrandamiento de los espacios a&#233;reos con el desarrollo progresivo de enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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