Revisión
Lesiones fibróticas inactivas versus tuberculosis pulmonar con bacteriología negativa
Inactive Fibrotic Lesions Versus Pulmonary Tuberculosis With Negative Bacteriology
Jordi Solsona Peiró
, Maria Luiza de Souza Galvão, Maria Neus Altet Gómez
Corresponding author
Unitat de Tuberculosi de Drassanes, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
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BAL: bronchoalveolar lavage; BAS: bronchial aspirate; FBS: fiberoptic bronchoscopy; AFB: acid-fast bacilli smear; IGRA: Interferon Gamma Release Assay; MTB: <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span>; NAAT: nucleic acid amplification test; PCR: polymerase chain reaction; CRx: chest X-ray; CT: chest tomography; PT: pulmonary tuberculosis; TST: tuberculin skin test.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Jordi Solsona Peiró, Maria Luiza de Souza Galvão, Maria Neus Altet Gómez" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Jordi" "apellidos" => "Solsona Peiró" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Maria Luiza" "apellidos" => "de Souza Galvão" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Maria Neus" "apellidos" => "Altet Gómez" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0300289613002275" "doi" => "10.1016/j.arbres.2013.07.009" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289613002275?idApp=UINPBA00003Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212914002523?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/15792129/0000005000000011/v1_201410310135/S1579212914002523/v1_201410310135/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0300289613003499" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/j.arbres.2013.11.013" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-11-01" "aid" => "869" "copyright" => "SEPAR" "documento" => "simple-article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "crp" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2014;50:490-2" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4705 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 110 "HTML" => 3898 "PDF" => 697 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Nota clínica</span>" "titulo" => "Un caso de schwannoma intrapulmonar diagnosticado mediante aspiración por punción transbronquial guiada con ecografía endobronquial" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "490" "paginaFinal" => "492" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Intrapulmonary Schwannoma Diagnosed With Endobronchial Ultrasound-Guided Transbronchial Needle Aspiration: Case Report" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1116 "Ancho" => 1300 "Tamanyo" => 195170 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La TC de tórax reveló la presencia de un nódulo redondeado, bien definido, de 2,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en S2, adyacente al bronquio del lóbulo superior derecho (A,B). 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No obstante, existe un importante vacío en la literatura reciente sobre estadísticas de TITL de lesiones fibróticas, remontándose los principales trabajos a los años sesenta del siglo pasado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a> y otros posteriores de la <span class="elsevierStyleItalic">International Union Against Tuberculosis</span> (IUAT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y Styblo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> en los años ochenta.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones fibróticas se definen como imágenes de tamaño superior a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm compatibles con tuberculosis pulmonar (TP) antigua no tratada y en pacientes nunca diagnosticados previamente de TP. Son habitualmente descritas como «bien definidas», «radiológicamente densas», consistentes en nódulos, imágenes lineales sugestivas de fibrosis, con o sin retracción, y bronquiectasias en lóbulos superiores sin imágenes sugestivas de componente alveolar y/o cavitaciones. Pueden incluir el complejo primario calcificado, engrosamiento pleural localizado y/o pinzamiento del seno costofrénico aislado, si bien estos últimos son considerados de menor riesgo y son excluidos de algunas definiciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de autores exigen una prueba de la tuberculina (TST) con 5 o más milímetros de induración transversal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,5</span></a> para el diagnóstico de lesión fibrótica, aunque tanto la TST como los tests de <span class="elsevierStyleItalic">Interferon Gamma Release Assay</span> (IGRA) no tienen una sensibilidad del 100%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Se ha descrito hasta un 23% de TP con bacteriología confirmada en nuestro medio con TST negativa (13% en la población sin ningún factor de riesgo, 60% en población portadora del VIH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estabilidad radiológica durante un año fue exigida como requisito para hacer el diagnóstico por la IUAT en 1982<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, si bien la <span class="elsevierStyleItalic">American Thoracic Society</span> (ATS) en 2003 consideraba suficiente un seguimiento de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses si los cultivos de esputo eran negativos y no existía clínica ni variación radiológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las imágenes radiológicas atribuibles a TP, ya conocida y/o tratada, no se consideran lesiones fibróticas, sino como «secuelas post-TP», si bien en ocasiones se traten ambos conceptos simultáneamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,12</span></a>, lo cual puede originar cierta confusión.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de las lesiones fibróticas reside en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>puntos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Condicionan un futuro riesgo de reactivación de la TP.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un diagnóstico erróneo de lesiones fibróticas puede enmascarar una TP activa con bacteriología negativa, con el riesgo de indicar TITL con monoterapia e inducir resistencias adquiridas, o dejar sin tratamiento a un enfermo. A la inversa, clasificar como enfermo a un portador de lesiones fibróticas conlleva exponer el paciente a toxicidad medicamentosa innecesaria.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radiología de las lesiones fibróticas no es patognomónica de tuberculosis y puede confundirse con otros procesos de diferente etiología que puedan presentarse con los mismos patrones radiológicos.</p></li></ul></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuación se explican estos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aspectos en el texto.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Riesgo de reactivación de las lesiones fibróticas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de reactivación tuberculosa en el estudio auspiciado por la IUAT publicado en 1982, con 28.000 participantes seguidos durante 5 años, fue del 0,286% anual, subdividido en 0,232 y 0,426% según se tratase de lesiones de superficie radiológica inferior o superior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Styblo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> encontraron una tasa de reactivación anual del 0,103% en 2.895 lesiones fibróticas seguidas durante 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años en Rotterdam en 1984. En estudios de los años setenta en Estados Unidos se refieren tasas de reactivación tan altas como del 0,9% anual en un estudio con 1.992<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos y seguimiento de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Horsburgh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, en un metaanálisis publicado en 2004, analizaba los estudios de cohortes en EE.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU. desde 1949 a 2003, estratificando el riesgo de reactivación de sujetos TST positivos y encontraba para la <span class="elsevierStyleItalic">old healed tuberculosis</span> en el resto de la vida, riesgos desde 66% en menores de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años con TST de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm o más, a 6% en mayores de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años con TST entre 5 y 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm. En un análisis posterior de las tasas de reactivación de la infección tuberculosa latente (ITL) en EE. UU. basado en casos de TP con confirmación bacteriológica y que no participaran en <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> por epidemiologia molecular (fueron atribuidos a reactivación endógena y no a transmisión reciente), el mismo autor concluía que las tasas de reactivación habían disminuido a causa de la práctica desaparición de los portadores de lesiones fibróticas en población autóctona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No tenemos datos directos de la prevalencia actual de lesiones fibróticas en nuestro país, no siendo extrapolables los de las fotoseriaciones masivas de la campaña de erradicación de la tuberculosis (1965-1973), en la que se halló una prevalencia de un 5% en la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, dada la evidente mejoría de la situación epidemiológica desde dicha época. No obstante, en colectivos de indigentes y otros usuarios de servicios sociales la prevalencia puede ser tan alta como del 13,8%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Tampoco existen datos sistemáticos por países de la prevalencia de lesiones fibróticas en la población general a nivel global, sino datos parciales relativos a revisiones de colectivos. Por ejemplo, en un cribado radiológico de 13.379<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inmigrantes etíopes en Israel se encontraron 257 (1,9%) portadores de lesiones fibróticas, de los que 15 (5,8%) desarrollaron TP activa en el plazo de un año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En un estudio publicado en la India entre 726<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>trabajadores sanitarios, se sometió a cribado radiológico a 334, que fueron TST y/o IGRA positivos, hallando 169<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>portadores de nódulos calcificados (23,2% del total) y 37 con otras lesiones compatibles con lesiones fibróticas (5% del total)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Estas elevadas tasas han de ser relacionadas con la situación epidemiológica de dichos países, pues los datos parciales publicados sugieren que las lesiones fibróticas serían más prevalentes en zonas de alta endemia tuberculosa.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de reactivación de unas lesiones fibróticas depende de una serie de factores:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo depende de la antigüedad de las lesiones: disminuyó de manera progresiva en el grupo placebo no tratado al quinto año de seguimiento comparado con el primer año, en el estudio de la IUAT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de reactivación de las lesiones fibróticas en el resto de la vida disminuye sensiblemente con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Es más probable que sean antiguas en ancianos y, dada la reducida esperanza de vida, la posibilidad de reactivación es menor. Recíprocamente, en jóvenes, la posibilidad de que la lesión sea reciente, combinada con la mayor esperanza de vida, hace que el riesgo de reactivación sea mayor. En el caso de niños, es muy problemático el concepto de lesión fibrótica, pues no puede presuponerse la antigüedad de la lesión y, salvo casos muy concretos, se habrá de considerar como una TP activa y tratarla como tal.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diámetro de la induración de la TST determina mayor riesgo de enfermar, sobre todo si es superior a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">4)</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si ha habido conversión reciente, y no hay radiología previa antigua, las posibilidades de que las imágenes correspondan a una TP activa son más altas; por otra parte, la conversión es un riesgo independiente por sí misma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,17,18</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">5)</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuanto más extensas son las lesiones, mayor carga bacilar puede atribuirse a la tuberculosis inicial, y hay correlación estadística entre la superficie radiológica de las mismas y el riesgo de reactivación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Si existe cavitación, adenopatías no calcificadas y/o derrame pleural, aunque la bacteriología sea negativa, no debe aceptarse de entrada el diagnóstico de lesiones fibróticas por la elevada posibilidad de actividad tuberculosa.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">6)</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El contacto reciente es un predictor de mayor riesgo para TP activa, independientemente de que haya lesiones fibróticas o no en la radiografía de tórax<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,17,18</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">7)</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores de inmunodepresión, el VIH es el más importante para desarrollar TP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Otros factores (trasplantados, tratamiento corticoideo, quimioterapia antineoplásica, diabetes, etc.) pueden tener fuerte relevancia clínica. Los tratamientos anti-TNF son el factor de riesgo más importante después del VIH para la reactivación de la ITL y conllevan la posibilidad de formas de tuberculosis diseminadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. La inmunosupresión asociada a los trasplantes tiene fuerte relevancia clínica, dada la elevada morbimortalidad en caso de presentarse TP postrasplante. La presencia de lesiones fibróticas no tratadas en un donante, según algunas normativas, podría contraindicar el trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p></li></ul></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tratamiento de la infección tuberculosa latente en lesiones fibróticas</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicación de TITL en pacientes sintomáticos o con factores de riesgo exige descartar previamente la TP activa y/u otras patologías por medio de la radiografía convencional y/o la tomografía computarizada (TC) torácica, la bacteriología de esputo espontáneo, esputo inducido, o broncofibroscopia con broncoaspirado y lavado broncoalveolar (BAL) para la detección de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> (MTB). La TC torácica puede poner de manifiesto cavitaciones, adenopatías no calcificadas, derrame pleural u otras lesiones no visibles en la radiografía de tórax convencional, e incompatibles con el diagnóstico de lesión fibrótica. Es preceptivo antes de hacer el diagnóstico e indicar TITL, comprobar la estabilidad radiológica en un periodo mínimo de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses y esperar el resultado de los cultivos si hubiera expectoración u otras muestras en curso.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez descartada razonablemente la actividad tuberculosa, las pautas de TITL aconsejadas por la ATS son 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de isoniazida (9H) o 4 meses de rifampicina (4R), esta última combinada o no con isoniazida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La IUATLD en los años ochenta del siglo pasado establecía 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de isoniazida (12H) como <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Posteriormente la ATS rebajó la duración a 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses basándose en consideraciones de tipo analítico sobre los datos de los trabajos originarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,21</span></a>. Existen trabajos con la pauta de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses con H más R (4HR) que demuestran una efectividad no inferior a la pauta clásica 12H<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Dicha pauta tiene la enorme ventaja de disminuir la posibilidad de aparición de resistencias adquiridas en caso de una TP activa no detectada, además de tener mejor cumplimiento y similar tolerancia.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040"><span class="elsevierStyleItalic">Interferon Gamma Release Assay</span> y otras técnicas en lesiones fibróticas</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una escasa experiencia del valor de los IGRA en lesiones fibróticas, si bien se puede considerar su mayor utilidad en relación al TST por la mayor especificidad y probablemente sensibilidad, ya que no estarían tan influidos por la edad, la vacunación con BCG y la inmunodepresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Recientemente se ha reportado un 16% de negatividad de TST combinado con IGRA en 193<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>portadores de lesiones fibróticas con tasas de positividad del 54,6 y del 77,7, respectivamente, con concordancia baja (K<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,25). La recomendación de utilización de IGRA o TST en lesiones fibróticas no está tipificada, aunque extrapolando del manejo en pacientes de alto riesgo, probablemente la más correcta sea practicar ambas y considerar la existencia de ITL si alguna es positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Siguiendo este criterio, si el TST es positivo no sería imprescindible practicar el IGRA, que quedaría relegado a los casos TST negativos.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se acepta que los IGRA no pueden utilizarse para diagnosticar TP activa, sino como un indicativo de ITL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. No obstante, en un estudio del <span class="elsevierStyleItalic">Tuberculosis Network European Trialsgroup</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> se ha comunicado la utilidad de los IGRA en el BAL para el diagnóstico de las TP con bacteriología negativa. En dicho estudio, de 347<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con radiología compatible con TP y bacteriología negativa de esputo (o ausencia de muestra), se practicó BAL en 228 para determinar <span class="elsevierStyleItalic">M.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span>-specific Elispott (T- SPOT. TB test) y amplificación de ácidos nucleicos de <span class="elsevierStyleItalic">M.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span> (NAAT) en BAL, aparte de los cultivos convencionales para MTB. En total se hallaron 71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos de TP activa (56,3% de ellos con cultivo positivo) para MTB con un valor predictivo positivo (VPP) del Elispot en BAL del 87,2% y valor predictivo negativo (VPN) del 79,9% en TP confirmadas. Si se consideraban las TP diagnosticadas tanto por cultivo como por criterio clínico-radiológico, el VPP resultó del 90% y el VPN del 83%. Así mismo, la ratio de linfocitos activados frente a ESAT-6 y CFP-10 entre Elispot en BAL y sangre estaba aumentada en las TP activas frente a las inactivas. Dichos resultados no se afectaron con el antecedente de TP anterior. Esto coincide con otras publicaciones recientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>, si bien en un estudio de IGRA en BAL de portadores del VIH, al igual que sucede con la determinación en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>, se reportó menor sensibilidad y especificidad, debido a la mayor proporción de resultados indeterminados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. La NAAT en esputo ha sido utilizada como método de diagnóstico precoz, tanto en TP con baciloscopia positiva como negativa, con sensibilidad del 79,3% y especificidad de 80,3% en este último caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. El CDC reporta una sensibilidad entre el 50 y el 80% según estudios en los casos con baciloscopia negativa y cultivo positivo, y describe que en el 20 al 50% de casos, cuando se utiliza la técnica de forma habitual, esta podría condicionar la decisión clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Así mismo, el Xpert<span class="elsevierStyleSup">®</span> MTB/RIF ha sido utilizado para detectar precozmente TP activas con baciloscopia inicial negativa con una sensibilidad del 75% y una especificidad del 99% en los casos solo con cultivos positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Dichas técnicas pueden ayudar a diferenciar lesiones fibróticas de una TP activa de forma precoz, pero su papel en la práctica clínica habitual, no está definido y el <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> del diagnóstico de TP sigue siendo el cultivo positivo a MTB.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Orientación diagnóstica y terapéutica</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico diferencial de las lesiones fibróticas incluye todos los procesos pulmonares que pueden cursar con radiología similar a la TP (micobacterias no tuberculosas, histoplasmosis, nocardiosis, coccidiomicosis, fibrosis posneumonía, bronquiectasias de lóbulos superiores, enfermedades intersticiales, sarcoidosis, granulomatosis diversas), y por supuesto, obviamente, la TP activa. La positividad de TST y/o IGRA apoya la etiología tuberculosa pero no es, ni mucho menos, diagnóstica. El mismo debe hacerse por exclusión de otras patologías, después de cuidadosa evaluación clínica y de exploraciones complementarias adecuadas teniendo en cuenta el riesgo relativo de tuberculosis (pertenencia a colectivos de riesgo, inmigrantes de países de alta endemia, contactos de enfermos tuberculosos, inmunodeprimidos), de otras patologías pulmonares y las características típicas de la radiología.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez excluidas razonablemente otras patologías, las posibilidades de actuación, si hay síntomas clínicos sugestivos de actividad tuberculosa, son varias:</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera, iniciar tratamiento estándar (2HRZE/4HR) si la baciloscopia inicial es positiva. En los casos en que la baciloscopia inicial sea negativa, la OMS en sus algoritmos de 2007 y 2009 aconseja administrar tratamiento antibiótico inespecífico (excluidas quinolonas para evitar inducción de resistencias del MTB) y valorar la evolución en espera de los cultivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31,32</span></a>. En los casos en que la radiología sea altamente sugestiva, sean de baja probabilidad otros diagnósticos y no esté claro si se trata de una lesión fibrótica o una TP activa, es preferible iniciar tratamiento estándar con 2HRZE, evaluar el caso a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses y, si los cultivos de esputo son negativos, existe estabilidad radiológica y no hay factores de riesgo, acabar 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses más con H y R (4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses en total) etiquetando el caso de lesión fibrótica si la radiografía final del 4.°<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mes permanece inmodificada. La ATS acepta la pauta abreviada de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses para tratamiento de TP activa con cultivo negativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,33</span></a>, incluso si ha habido mejoría radiológica. De hecho, aconseja re-evaluar el diagnóstico de TP al segundo mes si no hay mejoría radiológica. No obstante, otros programas indican que si ha habido mejoría radiológica en el 2.° y/o 4.°<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mes, o bien hay otros factores añadidos (lesiones cavitadas y/o extensas, edad juvenil inmunodepresión, etc.), se debe completar la pauta completa de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses (2HRZE/4HR) y se debe considerar el caso como una TP activa con bacteriología negativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>, postura que parece más recomendable, dada la falta de estudios controlados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de clínica sugestiva de actividad tuberculosa es preceptivo realizar control radiológico pasados 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses (1 y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses en caso de lesiones extensas), en espera de los cultivos si existe muestra (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Si no hay cambios radiológicos ni imágenes incompatibles y los cultivos son negativos o no hay muestra, puede razonablemente hacerse el diagnóstico de lesión fibrótica inactiva. Si bien no existe evidencia basada en estudios controlados que diferencien la conducta a seguir en este caso, ya que todas las normativas recogen la indicación de TITL sin más y sin limitaciones, es obvio que el riesgo es muy diferente según los factores asociados (edad, extensión de las lesiones, inmunodepresión, etc.). En todo caso, hay que valorar el balance beneficio/riesgo entre posible reactivación y toxicidad medicamentosa, evitando siempre dar TITL a una posible TP activa. Por dicho motivo, en el presente trabajo se propone una pauta basada en la estratificación de riesgo de reactivación de las lesiones fibróticas por el resto de la vida y por grupos etarios comunicadas por Horbsburg (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), y la existencia de otros factores de riesgo:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">A)</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el grupo de edad ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años, dado el mayor riesgo de hepatotoxicidad y menor riesgo de enfermar, se puede aconsejar TITL con la pauta 4HR o 9H en lesiones extensas sin sospecha de actividad. Valorar así mismo TITL 4HR o 9H en lesiones poco extensas si hay factores de riesgo distintos del VIH, tratamiento anti-TNF o trasplantados. Si no hay factores de riesgo y las lesiones son poco extensas, se puede indicar seguimiento clínico-radiológico a los 3 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">B)</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el grupo de edad entre 36-55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años se puede indicar TITL con 4HR o 9H si son lesiones poco extensas sin sospecha de actividad. Si se trata de lesiones extensas, se puede indicar pauta abreviada 2HRZE/2HR, y si hay mejoría radiológica al 2.° y 4.°<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mes, prolongar pauta hasta 6 meses</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">C)</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el grupo de edad de menores de 36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años es más prudente considerar a efectos prácticos las supuestas lesiones fibróticas, como una TP de adquisición reciente, e iniciar pauta estándar 2HRZE/4HR. Excepcionalmente, si se trata de lesiones mínimas o nódulos calcificados sin variación radiológica, se puede indicar TITL con 4HR o 9H.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">D)</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En niños menores de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años es muy dudoso que deba aceptarse el concepto de lesión fibrótica inactiva, aunque se trate de lesiones mínimas, y es preferible indicar pauta estándar 2HRZE/4HR, reservando la TITL 4HR o 9H únicamente para los nódulos calcificados.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En paciente VIH positivos, en receptores de tratamientos biológicos con anti-TNF de cualquier edad e inmunodeprimidos (trasplantes en tratamiento inmunosupresor, quimioterapia antineoplásica, etc.) no parece prudente aceptar el diagnóstico de lesión fibrótica y es preferible administrar pauta estándar 2HRZE/4HR, dado su elevadísimo riesgo de reactivación. Algunos programas de tuberculosis exigen notificar el motivo de la no iniciación de pauta estándar cuando hay radiología compatible con TP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>, debiendo justificar la indicación de quimioprofilaxis, sobre todo en pauta de monoterapia (9H, 12H, 4R). Si se sospechan resistencias bacterianas (contacto reciente con enfermo resistente u otras circunstancias), es preferible o bien iniciar tratamiento completo adecuado al perfil de resistencias sospechadas en pacientes de alto riesgo (niños, inmunodeprimidos, etc.), o bien no dar tratamiento y hacer control clínico-radiológico en el resto.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusión</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La práctica habitual en nuestro medio frente a las lesiones fibróticas es o bien tratarlas como una TP activa y dar tratamiento estándar 2HRZE/4HR, o bien ninguna actuación (a lo sumo seguimiento clínico-radiológico). En muy raros casos se siguen las indicaciones de TITL basadas en los trabajos de hace 3 o más décadas, no encontrándose nuevas publicaciones sobre el tema prácticamente desde 1982. Es patente la necesidad de consensuar dichas indicaciones y adaptar las experiencias publicadas a la práctica clínica actual, teniendo en cuenta los factores de riesgo de reactivación tuberculosa y la posibilidad de confusión con una TP activa.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses relacionado directa o indirectamente con los contenidos del manuscrito.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres379025" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec357892" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres379024" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec357891" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Riesgo de reactivación de las lesiones fibróticas" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Tratamiento de la infección tuberculosa latente en lesiones fibróticas" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Interferon Gamma Release Assay y otras técnicas en lesiones fibróticas" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Orientación diagnóstica y terapéutica" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusión" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-05-08" "fechaAceptado" => "2013-07-13" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec357892" "palabras" => array:8 [ 0 => "Tuberculosis" 1 => "Lesión fibrótica" 2 => "Tuberculosis antigua curada" 3 => "Infección tuberculosa latente" 4 => "Riesgo de reactivación" 5 => "Factor de riesgo" 6 => "Prueba de la tuberculina" 7 => "<span class="elsevierStyleItalic">Interferon Gamma Release Assay</span>" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec357891" "palabras" => array:8 [ 0 => "Tuberculosis" 1 => "Fibrotic lesion" 2 => "Old healed tuberculosis" 3 => "Latent tuberculous infection" 4 => "Risk of reactivation" 5 => "Risk factor" 6 => "Tuberculin skin test" 7 => "Interferon Gamma Release Assay" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El presente artículo analiza el concepto de lesiones fibróticas inactivas de presumible origen tuberculoso <span class="elsevierStyleItalic">(old healed tuberculosis)</span>, su definición por sus características radiológicas y la presencia de prueba de la tuberculina (TST) positiva. Se revisa el fundamento basado en la evidencia de la indicación de tratamiento de infección tuberculosa latente en estos casos, el riesgo de reactivación en la literatura antigua y reciente, así como los problemas que plantea el diagnóstico diferencial con la tuberculosis activa con bacteriología negativa. Se consideran los datos sobre prevalencia de lesiones fibróticas en la literatura reciente. Se analiza el posible papel de las técnicas de <span class="elsevierStyleItalic">Interferon Gamma Release Assay</span> (IGRA) versus TST, así como otras técnicas moleculares de detección antigénica en esputo que pueden ayudar a hacer el diagnóstico. Se analizan las actuales indicaciones de quimioprofilaxis, las diferentes opciones y se proponen algoritmos diagnósticos y terapéuticos basados en la estratificación del riesgo según la edad y otros factores, para manejar las lesiones radiológicas que plantean diagnóstico diferencial entre lesión fibrótica inactiva y tuberculosis pulmonar con bacteriología negativa.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This article analyzes the concept of inactive fibrotic lesions of presumed tuberculous origin (old healed tuberculosis), defined by radiological characteristics and a positive tuberculin skin test (TST), and we examine the evidence-based foundation for the indication of treatment of latent tuberculosis infection in these cases. We explore the risk of reactivation in older and recent literature, and the problems raised by the differential diagnosis with active tuberculosis with negative bacteriology. We also analyze data on the prevalence of fibrotic lesions in the recent literature. We examine the possible role of Interferon Gamma Release Assays (IGRAs) versus TST and other molecular antigen detection techniques in sputum that can aid in establishing the diagnosis and we discuss the current indications for chemoprophylaxis and the different options available. We propose diagnostic guidelines and therapeutic algorithms based on risk stratification by age and other factors in the management of radiological lesions that raise a differential diagnosis between fibrotic lesions and active pulmonary tuberculosis with negative bacteriology.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2879 "Ancho" => 3003 "Tamanyo" => 426115 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Propuesta de algoritmo de actuación en lesiones fibróticas y clínica compatible con TP activa.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BAL: lavado broncoalveolar; BAS: broncoaspirado; BFS: broncofibroscopia; BK: baciloscopia de esputo; IGRA: <span class="elsevierStyleItalic">Interferon Gamma Release Assay;</span> MTB: <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis;</span> NAAT: <span class="elsevierStyleItalic">Nucleic Acid Amplification Test;</span> PCR: Reacción en cadena de la polimerasa; RxT: radiografia de tórax; TC: tomografía computarizada de tórax; TP: tuberculosis pulmonar; TST: <span class="elsevierStyleItalic">Tuberculin Skin Test</span>.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1806 "Ancho" => 2871 "Tamanyo" => 378263 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Propuesta de algoritmo de actuación en lesiones fibróticas sin clínica compatible con TP activa.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">*4HR: pauta de elección dado el menor riesgo de inducción de resistencias si no se ha clasificado correctamente el paciente y es portador de una TP activa con bacteriología negativa.</p> <p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BAL: lavado broncoalveolar; BAS: broncoaspirado; BFS: broncofibroscopia; BK: baciloscopia de esputo; IGRA: <span class="elsevierStyleItalic">Interferon Gamma Release Assay;</span> MTB: <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis;</span> NAAT: <span class="elsevierStyleItalic">Nucleic Acid Amplification Test;</span> PCR: reacción en cadena de la polimerasa; RxT: radiografia de tórax; TC: tomografía computarizada de tórax; TP: tuberculosis pulmonar; TST: <span class="elsevierStyleItalic">Tuberculin Skin Test</span>.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Datos procedentes de C. Robert Horsburgh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Edad (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">5-9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm induración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">10-14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm induración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">≥ 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm induración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0-5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 (6-45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 (22-100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">66 (34-100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6-15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 (5-25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 (10-44) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 (21-67) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16-25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 (7-100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 (12-100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44 (15-100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26-35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 (6-100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 (10-93) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39 (14-100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36-45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n 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| 2024 September | 303 | 19 | 322 |
| 2024 August | 313 | 36 | 349 |
| 2024 July | 224 | 30 | 254 |
| 2024 June | 200 | 20 | 220 |
| 2024 May | 249 | 36 | 285 |
| 2024 April | 194 | 27 | 221 |
| 2024 March | 188 | 26 | 214 |
| 2024 February | 186 | 39 | 225 |
| 2023 December | 12 | 2 | 14 |
| 2023 May | 5 | 2 | 7 |
| 2023 March | 69 | 7 | 76 |
| 2023 February | 303 | 41 | 344 |
| 2023 January | 280 | 42 | 322 |
| 2022 December | 262 | 40 | 302 |
| 2022 November | 506 | 42 | 548 |
| 2022 October | 467 | 56 | 523 |
| 2022 September | 433 | 34 | 467 |
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| 2022 July | 342 | 53 | 395 |
| 2022 June | 357 | 45 | 402 |
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| 2022 February | 470 | 67 | 537 |
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| 2021 July | 424 | 40 | 464 |
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| 2021 May | 516 | 66 | 582 |
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| 2021 February | 421 | 37 | 458 |
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| 2020 December | 283 | 36 | 319 |
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| 2020 June | 357 | 26 | 383 |
| 2020 May | 434 | 24 | 458 |
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| 2020 February | 319 | 19 | 338 |
| 2020 January | 323 | 24 | 347 |
| 2019 December | 309 | 34 | 343 |
| 2019 November | 364 | 27 | 391 |
| 2019 October | 394 | 25 | 419 |
| 2019 September | 391 | 28 | 419 |
| 2019 August | 293 | 29 | 322 |
| 2019 July | 334 | 44 | 378 |
| 2019 June | 342 | 24 | 366 |
| 2019 May | 457 | 60 | 517 |
| 2019 April | 445 | 36 | 481 |
| 2019 March | 296 | 36 | 332 |
| 2019 February | 259 | 29 | 288 |
| 2019 January | 246 | 35 | 281 |
| 2018 December | 215 | 38 | 253 |
| 2018 November | 321 | 34 | 355 |
| 2018 October | 418 | 40 | 458 |
| 2018 September | 229 | 17 | 246 |
| 2018 August | 1 | 0 | 1 |
| 2018 July | 2 | 0 | 2 |
| 2018 May | 117 | 2 | 119 |
| 2018 April | 261 | 10 | 271 |
| 2018 March | 141 | 12 | 153 |
| 2018 February | 129 | 9 | 138 |
| 2018 January | 156 | 14 | 170 |
| 2017 December | 140 | 11 | 151 |
| 2017 November | 133 | 15 | 148 |
| 2017 October | 161 | 15 | 176 |
| 2017 September | 127 | 12 | 139 |
| 2017 August | 143 | 25 | 168 |
| 2017 July | 126 | 12 | 138 |
| 2017 June | 171 | 21 | 192 |
| 2017 May | 180 | 13 | 193 |
| 2017 April | 147 | 12 | 159 |
| 2017 March | 166 | 12 | 178 |
| 2017 February | 131 | 12 | 143 |
| 2017 January | 136 | 12 | 148 |
| 2016 December | 157 | 11 | 168 |
| 2016 November | 239 | 20 | 259 |
| 2016 October | 203 | 25 | 228 |
| 2016 September | 254 | 22 | 276 |
| 2016 August | 279 | 15 | 294 |
| 2016 July | 158 | 9 | 167 |
| 2016 June | 176 | 32 | 208 |
| 2016 May | 130 | 14 | 144 |
| 2016 April | 134 | 10 | 144 |
| 2016 March | 136 | 2 | 138 |
| 2016 February | 115 | 9 | 124 |
| 2016 January | 151 | 27 | 178 |
| 2015 December | 202 | 52 | 254 |
| 2015 November | 266 | 40 | 306 |
| 2015 October | 227 | 4 | 231 |
| 2015 September | 164 | 0 | 164 |
| 2015 August | 181 | 0 | 181 |
| 2015 July | 195 | 0 | 195 |
| 2015 June | 123 | 0 | 123 |
| 2015 May | 173 | 0 | 173 |
| 2015 April | 140 | 0 | 140 |
| 2015 March | 180 | 0 | 180 |
| 2015 February | 133 | 0 | 133 |
| 2015 January | 21 | 0 | 21 |
| 2014 December | 19 | 0 | 19 |
| 2014 November | 115 | 0 | 115 |
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