Editorial
Corticoides inhalados en la EPOC por fenotipo en lugar de por gravedad. Argumentos a favor
Arguments in Favor of Inhaled Corticosteroids in COPD by Phenotype Instead of by Severity
Marc Miravitlles
Fundació Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clínic Barcelona, España
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Estimación de la prevalencia global de asma en la Comunidad Autónoma de Galicia (España) según grupos de edad</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Angel López-Silvarrey-Varela, Sonia Pértega-Díaz, Santiago Rueda-Esteban, Juan Manuel Sánchez-Lastres, Miguel Angel San-José-González, Manuel Sampedro-Campos, Teresa Pérez-Castro, Luciano Garnelo-Suárez, Luis Bamonde-Rodríguez, Javier López-Silvarrey-Varela, Javier González-Barcala" "autores" => array:11 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Angel" "apellidos" => "López-Silvarrey-Varela" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Sonia" "apellidos" => "Pértega-Díaz" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Santiago" "apellidos" => "Rueda-Esteban" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Juan Manuel" "apellidos" => "Sánchez-Lastres" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Miguel Angel" "apellidos" => "San-José-González" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Manuel" "apellidos" => "Sampedro-Campos" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Teresa" "apellidos" => "Pérez-Castro" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Luciano" "apellidos" => "Garnelo-Suárez" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Luis" "apellidos" => "Bamonde-Rodríguez" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "López-Silvarrey-Varela" ] 10 => array:2 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "González-Barcala" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S1579212911000073" "doi" => "10.1016/j.arbr.2011.01.004" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212911000073?idApp=UINPBA00003Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289611000469?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/0000004700000006/v2_201612060117/S0300289611000469/v2_201612060117/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0300289611001128" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/j.arbres.2011.03.008" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-06-01" "aid" => "492" "copyright" => "SEPAR" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2011;47:269-70" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4793 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 192 "HTML" => 4104 "PDF" => 497 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Glucocorticoides inhalados en la EPOC por fenotipo en lugar de gravedad. 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La EPOC no es una excepción y las normativas aconsejan introducir los corticoides inhalados (CI) cuando el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> disminuye por debajo del 50% del predicho<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Obviamente, las normativas se basan en la mejor evidencia disponible y estudios como el ISOLDE mostraron que fluticasona (FLU) 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h era capaz de reducir de forma significativa las agudizaciones en pacientes con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Sobre estos resultados hay que hacer dos observaciones: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> también se redujeron las agudizaciones en pacientes con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> > 50%, de hecho la reducción fue aún mayor, de 0,92 episodios/año en el grupo placebo a 0,67 con FLU, una reducción del 27%, no significativa por el bajo número de episodios que hace que no exista suficiente potencia estadística, frente a una reducción del 16% en pacientes con FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50% (de 1,75 episodios/año con placebo a 1,47 con FLU; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,022 gracias al mayor número de episodios)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> estas cifras son un resultado promedio de toda la población y no sabemos si existen pacientes en los que la reducción es muy importante y otros en los que es nula, algo que es crucial a la hora de tomar decisiones terapéuticas con cada paciente concreto en nuestra práctica diaria.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificación de respondedores es clave en el caso del uso de los CI en la EPOC. Está perfectamente descrita la resistencia de la inflamación neutrofílica típica de la EPOC a la acción de los corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, además la inactivación de la histona diacetilasa en la EPOC es un mecanismo adicional de resistencia a los CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. No obstante, la EPOC es un «cajón de sastre» donde todo cabe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y la indefinida definición de un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>/FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,7 abre la puerta a diagnosticar como EPOC a multitud de pacientes diversos, algunos de los cuales pueden tener un patrón inflamatorio distinto y responder a los CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Desde inicios de los años noventa sabemos que los pacientes con EPOC que presentan una prueba broncodilatadora (PBD) positiva responden con mayor frecuencia e intensidad a los CI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Estudios posteriores han confirmado esta observación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> y la han hecho extensiva a los CI usados en combinación con un betaadrenérgico de larga duración (LABA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El eslabón que une la PBD y la respuesta a CI lo encontramos en los patrones de inflamación asociados a la respuesta broncodilatadora. Los pacientes con PBD positiva tienen una mayor inflamación eosinofílica bronquial comparados con los no reversibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y los eosinófilos son extraordinariamente sensibles a la acción de los corticoides. En la misma línea, Leuppi et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> demostraron que entre sus pacientes con EPOC sólo aquellos con hiperrespuesta bronquial identificada por una prueba de provocación con manitol positiva respondían a 3 meses de tratamiento con CI. Otro marcador de inflamación eosinofílica en EPOC, como es la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO), ha demostrado estar relacionado con la respuesta a CI, tanto en función pulmonar, como en capacidad de esfuerzo y en síntomas respiratorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15–17</span></a>. Incluso se ha demostrado que una concentración normal de FeNO en la EPOC tiene un valor predictivo negativo de respuesta clínica a los CI del 87%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Ante estos resultados es inevitable preguntarse: ¿cómo es posible prescribir CI a dosis altas de forma indefinida a pacientes EPOC, en su mayoría ancianos, muchos polimedicados, incluso algunos frágiles, sin comprobar o verificar previamente si van a responder al tratamiento? ¿No deberíamos intentar asegurarnos por todos los medios posibles de si nuestro paciente va obtener algún beneficio de los CI antes de prescribirlos sólo porque tiene un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50% sin más?, ¿o tal vez porque como van incorporados en una combinación, pues «por si acaso»? No hace falta recordar que no son inocuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y que contribuyen a disparar el coste del tratamiento de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Tenemos cada vez más estrategias sencillas para identificar a los respondedores a CI: historia previa de asma, atopia, PBD positiva, hiperrespuesta bronquial, FeNO elevado, eosinofilia en esputo. Probablemente ninguna de ellas es 100% sensible y específica, pero la integración de todas ellas, o de varias de ellas, en el juicio clínico nos permitiría una prescripción mucho más correcta de estos fármacos, que son una ayuda insustituible en el tratamiento para quien responde o pueden ser un enemigo para quien no responde.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Llegados a este punto, vale la pena recordar por qué la PBD ha sido tan denostada como prueba de valor pronóstico en la EPOC. El mayor responsable es el estudio publicado por Calverley et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> con datos del cribado del estudio ISOLDE. La conclusión final, tras someter a los pacientes a 3 PBD durante 2 meses, fue que clasificar a los pacientes como positivos o negativos para la PBD no era fiable. Pero si nos fijamos en el diseño veremos tres puntos críticos: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> los pacientes con una reversibilidad superior al 10% en la primera PBD fueron excluidos, lo que implica que se excluyó a los más reversibles, por lo que los resultados no son extrapolables a toda la EPOC; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> las 3 PBD se realizaron con protocolos distintos, por lo que no debería ser tan extraño encontrar resultados diferentes, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> la mayoría de los pacientes presentaban una reversibilidad cercana al punto de corte (+12%), por lo que la propia variabilidad de la medida hace que un día puedan ser positivos (p. ej., + 12,2%) y a la prueba siguiente negativos (p. ej., + 11,8%), lo que en ningún caso implica que su reversibilidad haya cambiado a efectos clínicos. Lo que este estudio indica es que no debemos utilizar una variable continua (la reversibilidad) como categórica (positiva o negativa), sino que lo importante es su magnitud. En efecto, un estudio reciente muestra una excelente correlación entre la respuesta a la PBD y el aumento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> tras 3 meses de tratamiento con un CI más un LABA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Cómo hemos llegado a esta situación? Por la hipersimplificación falsa. Hemos pasado del «azul abotargado», el «soplador rosado», la bronquiolitis tabáquica, la bronquitis asmatiforme, las bronquiectasias en fumadores, etc., al concepto unitario de EPOC como FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>/FVC posbroncodilatador < 0,7 y hemos adoptado un patrón de tratamiento igual para todos basado en la gravedad de la obstrucción. De nuevo, es una hipersimplificación falsa; De Marco et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> ya observaron, al seguir a más de 5.000 adultos jóvenes durante 10 años, cómo la «EPOC» desarrollada por algunos jóvenes asmáticos era muy distinta de la «EPOC» desarrollada por los no asmáticos. La primera tenía mayor hiperrespuesta bronquial, mayores concentraciones de inmunoglobulina E, mayor frecuencia de PBD positiva, y se asociaba con más rinitis alérgica y sibilancias. Es lo que con posterioridad se ha definido como el síndrome <span class="elsevierStyleItalic">overlap</span> entre asma y EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,23</span></a>, en pacientes con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>/FVC posbroncodilatador < 0,7 y una gran variabilidad en la obstrucción al flujo aéreo. Serían éstos (y tal vez sólo éstos) los pacientes con «EPOC» que deberían ser tratados con CI, independientemente de su grado de obstrucción al flujo aéreo y, tal como ocurre en el asma, a la menor dosis eficaz posible. Algunas normativas como la canadiense ya se atreven a recomendar algo así, textualmente <span class="elsevierStyleItalic">«if the asthma component is prominent, earlier introduction of ICS may be justified»</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. El concepto de EPOC como enfermedad resistente a los CI ha llevado al concepto erróneo de utilizar la mayor dosis posible. La corticorresistencia no es un problema de dosis sino de tipo de inflamación y, de hecho, no existe ningún estudio que demuestre mejores resultados clínicos con dosis mayores de CI. Los resultados de los estudios realizados en EE. UU. con FLU a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (que es la dosis aceptada por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la EPOC en EE. UU.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> son perfectamente equivalentes a los resultados de estudios europeos con FLU a dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. También una revisión sistemática reciente no encontró ninguna relación entre los modestos beneficios clínicos de los CI en la EPOC (tal como los definen los autores) y la gravedad de la obstrucción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, es hora de cambiar el paradigma. Del actual «CI a dosis altas para todos los pacientes con EPOC con FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> < 50% y más de una agudización al año» al nuevo «CI a la mínima dosis eficaz para todos los pacientes con EPOC respondedores <span class="elsevierStyleItalic">(overlap)</span> sea cual sea su FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>». Es decir, pasar de una indicación por gravedad a una indicación por fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28–31</span></a>. Está claro que esto requerirá un esfuerzo adicional por parte del clínico, pero sin duda vale la pena para nuestros pacientes.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, para los amantes de la medicina basada en la evidencia, basta recordar los resultados de un ensayo clínico aleatorizado que comparó los resultados del tratamiento con CI en pacientes con EPOC según si se indicaban de acuerdo a las normativas (de la British Thoracic Society, básicamente igual a las GOLD) o de acuerdo al perfil inflamatorio eosinofílico en el esputo inducido (sólo dar CI a los pacientes con concentración de eosinófilos elevada). Al final de un año de seguimiento, los pacientes tratados con CI según su concentración de eosinófilos tuvieron significativamente menos agudizaciones y hospitalizaciones que los tratados estrictamente según las normativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. El dato es evidente, el tratamiento según fenotipo gana por goleada al tratamiento por gravedad. No nos queda otra opción que cambiar las normativas, esperemos que la luz de la razón y de la evidencia científica guíe a nuestros líderes en la redacción de las nuevas normativas de tratamiento de la EPOC.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:32 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Guía Clínica SEPAR-ALAT de diagnóstico y tratamiento de la EPOC" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G. Peces-Barba" 1 => "J.A. Barberà" 2 => "A. Agustí" 3 => "C. Casanova" 4 => "A. Casas" 5 => "J.L. 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|---|---|---|---|
| 2024 October | 43 | 15 | 58 |
| 2024 September | 90 | 18 | 108 |
| 2024 August | 107 | 39 | 146 |
| 2024 July | 74 | 22 | 96 |
| 2024 June | 137 | 32 | 169 |
| 2024 May | 95 | 34 | 129 |
| 2024 April | 84 | 27 | 111 |
| 2024 March | 80 | 14 | 94 |
| 2024 February | 45 | 29 | 74 |
| 2023 March | 20 | 5 | 25 |
| 2023 February | 84 | 31 | 115 |
| 2023 January | 72 | 25 | 97 |
| 2022 December | 111 | 30 | 141 |
| 2022 November | 97 | 36 | 133 |
| 2022 October | 142 | 44 | 186 |
| 2022 September | 94 | 35 | 129 |
| 2022 August | 82 | 37 | 119 |
| 2022 July | 73 | 50 | 123 |
| 2022 June | 84 | 46 | 130 |
| 2022 May | 68 | 39 | 107 |
| 2022 April | 81 | 55 | 136 |
| 2022 March | 103 | 59 | 162 |
| 2022 February | 79 | 36 | 115 |
| 2022 January | 89 | 35 | 124 |
| 2021 December | 81 | 51 | 132 |
| 2021 November | 72 | 37 | 109 |
| 2021 October | 92 | 48 | 140 |
| 2021 September | 120 | 39 | 159 |
| 2021 August | 69 | 32 | 101 |
| 2021 July | 63 | 24 | 87 |
| 2021 June | 79 | 26 | 105 |
| 2021 May | 62 | 39 | 101 |
| 2021 April | 145 | 58 | 203 |
| 2021 March | 80 | 31 | 111 |
| 2021 February | 63 | 26 | 89 |
| 2021 January | 46 | 25 | 71 |
| 2020 December | 53 | 21 | 74 |
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| 2020 October | 50 | 13 | 63 |
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| 2020 August | 57 | 12 | 69 |
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| 2020 June | 49 | 10 | 59 |
| 2020 May | 76 | 19 | 95 |
| 2020 April | 60 | 12 | 72 |
| 2020 March | 54 | 19 | 73 |
| 2020 February | 60 | 11 | 71 |
| 2020 January | 66 | 16 | 82 |
| 2019 December | 60 | 19 | 79 |
| 2019 November | 33 | 11 | 44 |
| 2019 October | 45 | 8 | 53 |
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| 2019 May | 84 | 28 | 112 |
| 2019 April | 58 | 38 | 96 |
| 2019 March | 81 | 23 | 104 |
| 2019 February | 41 | 15 | 56 |
| 2019 January | 39 | 15 | 54 |
| 2018 December | 50 | 23 | 73 |
| 2018 November | 88 | 19 | 107 |
| 2018 October | 217 | 22 | 239 |
| 2018 September | 77 | 12 | 89 |
| 2018 August | 1 | 0 | 1 |
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| 2018 May | 58 | 1 | 59 |
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| 2017 December | 197 | 11 | 208 |
| 2017 November | 61 | 6 | 67 |
| 2017 October | 41 | 10 | 51 |
| 2017 September | 47 | 9 | 56 |
| 2017 August | 41 | 14 | 55 |
| 2017 July | 37 | 11 | 48 |
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| 2016 December | 82 | 8 | 90 |
| 2016 November | 110 | 15 | 125 |
| 2016 October | 127 | 16 | 143 |
| 2016 September | 114 | 17 | 131 |
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| 2016 July | 100 | 22 | 122 |
| 2016 June | 94 | 23 | 117 |
| 2016 May | 97 | 14 | 111 |
| 2016 April | 84 | 2 | 86 |
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