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Existen diversos estudios que demuestran que los episodios de AEPOC se caracterizan por el aumento de diversos marcadores inflamatorios&#44; incluyendo el n&#250;mero de neutr&#243;filos y macr&#243;fagos en la v&#237;a a&#233;rea y la concentraci&#243;n de citocinas&#44; particularmente IL-6 e IL-8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#44; lo que sugiere que el &#171;mecanismo patog&#233;nico&#187; fundamental de los episodios de AEPOC es un &#171;brote inflamatorio&#187; pulmonar&#44; con independencia de su causa &#171;desencadenante&#187; &#40;infecci&#243;n&#44; poluci&#243;n atmosf&#233;rica u otros&#41;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos moleculares de esta respuesta inflamatoria son poco conocidos&#46; La activaci&#243;n del factor nuclear kappa B &#40;NF-&#954;B&#41; juega un papel central en la respuesta inflamatoria en general&#44; y se ha postulado que en la de la EPOC en particular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46; En condiciones normales&#44; NF-&#954;B est&#225; localizado en el citoplasma de la c&#233;lula y constituido por dos sub-unidades &#40;p65&#44; p50&#41; que son inactivadas por la uni&#243;n de la prote&#237;na I-kB&#46; La fosforilaci&#243;n de la subunidad inhibitoria &#40;I-kB&#41; permite la translocaci&#243;n al n&#250;cleo de p65 y p50&#44; su uni&#243;n a zonas espec&#237;ficas del genoma y la activaci&#243;n de la expresi&#243;n de diversos genes pro-inflamatorios &#40;TNF-&#945;&#44; IL-8&#44; GM-CSF&#44; iNOS&#44; IL-1&#946;&#41;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el n&#250;cleo&#44; el ADN se encuentra combinado con un grupo de prote&#237;nas denominadas histonas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El nivel de acetilaci&#243;n de estas histonas &#40;medida como actividad histona acetil-transferasa&#44; &#91;HAT&#93;&#41; controla el grado de accesibilidad de diversos factores de transcripci&#243;n &#40;incluyendo NF-&#954;B&#41; al ADN y&#44; por tanto&#44; controla el nivel de expresi&#243;n de los genes regulados por dichos factores de trascripci&#243;n&#46; El mecanismo contrarregulador de esta expresi&#243;n inflamatoria aumentada consiste en deacetilar dichas histonas nucleares&#44; actividad realizada por las enzimas histona deacetilasas &#40;HDAC&#41;&#46; Por ello&#44; una mayor acetilaci&#243;n de las histonas &#40;y por tanto mayor actividad HAT&#41; implica una mayor activaci&#243;n NF-&#954;B y una mayor trascripci&#243;n de genes inflamatorios&#46; Por el contrario&#44; la deacetilaci&#243;n de las histonas &#40;actividad HDAC&#41; implica que el DNA se hace inaccesible a los factores de trascripci&#243;n&#44; y por tanto hay menor trascripci&#243;n inflamatoria&#46; Los glucocorticoides&#44; potentes f&#225;rmacos antiinflamatorios&#44; inhiben la actividad HAT mediada por NF-&#954;B y reclutan histona deacetilasas &#40;HDAC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14-16</span></a> que revierten el proceso de acetilaci&#243;n de histonas e impiden el acceso de factores de trascripci&#243;n &#40;NF-&#954;B entre otros&#41; al ADN y la trascripci&#243;n de prote&#237;nas inflamatorias&#46; Importantes factores patog&#233;nicos en la EPOC&#44; como el estr&#233;s oxidativo y el humo del tabaco disminuyen la actividad HDAC de los macr&#243;fagos alveolares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17-19</span></a> y potencian la persistencia del proceso inflamatorio&#46; Se ha sugerido que estos efectos moleculares pueden contribuir a explicar la aparente c&#243;rtico-resistencia observada en pacientes con EPOC estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La alteraci&#243;n de estos mecanismos durante las AEPOC no ha sido explorada&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios sugieren que la resoluci&#243;n de la inflamaci&#243;n puede tardar meses tras el episodio que agudizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En este estudio pretendemos explorar la hip&#243;tesis de que la respuesta inflamatoria tras la agudizaci&#243;n es atenuada en parte tras la inhibici&#243;n de la trascripci&#243;n inflamatoria dependiente de NF-&#954;B pero no se resuelve por completo debido&#44; al menos en parte&#44; a la persistencia de una actividad HDAC disminuida&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este estudio fue describir los cambios inflamatorios pulmonares y sist&#233;micos durante las agudizaciones de la EPOC y explorar los mecanismos moleculares relacionados con dichos cambios&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se reclutaron pacientes con diagn&#243;stico de AEPOC durante las primeras 24 horas de ingreso en el servicio de Urgencias&#46; Estos pacientes ten&#237;an diagn&#243;stico de EPOC&#44; definida como un cociente FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC &#60; 70&#37; determinado durante estabilidad de acuerdo a los criterios GOLD&#44; una historia de tabaquismo &#62; 15 paquetes&#47;a&#241;o y diagn&#243;stico de AEPOC al ingreso&#46; Este &#250;ltimo realizado por un m&#233;dico de urgencias&#44; que no participaba ni conoc&#237;a el estudio&#44; y se basaba en los s&#237;ntomas del paciente &#40;aumento de disnea&#44; tos y&#47;o cambios en la expectoraci&#243;n&#41; y pruebas complementarias&#58; gasometr&#237;a arterial&#44; electrocardiograma&#44; radiograf&#237;a de t&#243;rax y anal&#237;tica sangu&#237;nea de rutina&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del laboratorio de pruebas funcionales respiratorias del servicio de Neumolog&#237;a se reclutaron dos grupos control&#44; uno con historia de tabaquismo mayor a 15 paquetes&#47;a&#241;o y otro constituido por sujetos no fumadores&#44; todos con un cociente FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC &#62; 70&#37;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se excluyeron los participantes con historia de asma&#44; bronquiectasias&#44; carcinoma bronquial&#44; neumon&#237;a o fallo cardiaco&#46; Tambi&#233;n se excluyeron aquellos que fueron incapaces de proporcionar una muestra de esputo adecuada o si estaban en tratamiento con teofilina&#44; f&#225;rmacos antiinflamatorios para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como enfermedad de Crohn o artritis reumatoide&#44; o hab&#237;an recibido tratamiento con antibi&#243;ticos o glucocorticoides sist&#233;micos durante las &#250;ltimas 4 semanas&#46; Todos los participantes fueron informados sobre la naturaleza y prop&#243;sito del estudio y dieron su consentimiento por escrito&#46; El estudio fue aprobado por el comit&#233; de &#201;tica de las Islas Baleares&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dise&#241;o</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al ingreso todos los pacientes recibieron tratamiento de acuerdo a las gu&#237;as internacionales&#44; que inclu&#237;a broncodilatadores nebulizados &#40;beta-agonistas y anticolin&#233;rgicos&#41;&#44; glucocorticoides sist&#233;micos &#40;orales o intravenosos&#41; y antibi&#243;ticos a todos los pacientes que cumpl&#237;an al menos dos de los siguientes criterios&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span></span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">aumento de la disnea habitual del enfermo&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span></span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">fiebre&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">aumento del volumen de esputo&#44; y</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span></span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">aumento del grado de purulencia del esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el paciente aceptaba participar en el estudio&#44; durante las primeras 24 horas de ingreso se realizaba espirometr&#237;a&#44; gasometr&#237;a arterial&#44; FeNO y se obten&#237;a una muestra de esputo inducido y sangre&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los tres meses del alta hospitalaria se programaba una visita ambulatoria en fase estable&#46; Se consider&#243; estabilidad cl&#237;nica si el paciente no hab&#237;a tenido s&#237;ntomas de agudizaci&#243;n &#40;cambios en la disnea&#44; tos y expectoraci&#243;n&#41; ni necesidad de cambiar su tratamiento habitual&#46; Si el paciente hubiera presentado otro episodio de AEPOC&#44; se citaba tres meses m&#225;s tarde&#46; Durante la visita ambulatoria se repet&#237;an todas las pruebas realizadas durante la hospitalizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los controles reclutados en el laboratorio de pruebas funcionales respiratorias&#44; tras aceptar participar en el estudio se les realiz&#243; espirometr&#237;a&#44; gasometr&#237;a arterial&#44; FeNO y se obtuvo una muestra de esputo inducido y sangre&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Funci&#243;n pulmonar</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; espirometr&#237;a forzada con prueba broncodilatadora &#40;GS&#44; Warren E&#46; Collins&#44; Braintree&#44; MA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; a todos los participantes de acuerdo a las gu&#237;as internacionales al ingreso y en fase estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Los valores de referencia espirom&#233;tricos usados fueron los de la poblaci&#243;n mediterr&#225;nea&#46; Si se dispon&#237;a de PFR previas se las utilizaba para confirmar el diagn&#243;stico&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Medici&#243;n del &#243;xido n&#237;trico en aire exhalado</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medici&#243;n de &#243;xido n&#237;trico en aire exhalado &#40;FeNO&#41; se realiz&#243; con un analizador &#40;Sievers Instruments Inc&#46; Model 280NOA&#44; Boulder&#44; CO&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; conectado a un tubo de tefl&#243;n&#44; siguiendo las recomendaciones del <span class="elsevierStyleItalic">European Respiratory Task Force</span>&#44; continuando con una metodolog&#237;a previamente descrita en nuestro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Muestras de esputo y preparaci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inducci&#243;n del esputo y su procesamiento se realiz&#243; siguiendo una metodolog&#237;a estandarizada en nuestro laboratorio y previamente descrita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Brevemente&#44; el esputo obtenido fue incubado con 0&#46;01<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M DTT en <span class="elsevierStyleItalic">Hank¿s Buffer SALT Solution</span> &#40;HBSS&#41;&#44; a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 15 minutos&#44; diluido con HBSS&#44; y entonces era filtrado a trav&#233;s de una malla de nylon de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m para quitar la mucosidad y detritus&#44; sin remover c&#233;lulas y se centrifugaba a 790&#215;<span class="elsevierStyleItalic">g</span> durante 10 minutos&#46; El sobrenadante acelular se extrae y se conserva a -&#8722;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C para posteriores determinaciones&#46; El precipitado celular se resuspende&#44; se realiza recuento celular total con un hemocit&#243;metro de Neubauer&#44; utilizando tinci&#243;n de azul de tripano para determinar la viabilidad celular&#46; Para obtener el recuento celular se realizan citocentrifugados de la suspensi&#243;n celular y se realiza tinci&#243;n con Diff-Quick &#40;<span class="elsevierStyleItalic">International Medical Equipment</span>&#44; San Marcos&#44; CA 92069&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Aquellas muestras con menos de un mill&#243;n de c&#233;lulas se consideraron inadecuadas y fueron excluidas del an&#225;lisis&#46; Las c&#233;lulas se incubaron en una placa de 6 pocillos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">multiwell primaria surface modified polystyrene</span>&#44; Falcon 35&#46;3846&#41; a una densidad de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas&#47;pocillo en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de medio &#40;RPMI 1640&#44; 10&#37; suero fetal bovino&#44; L-glutamina&#41;&#46; Tras 4 horas se recoge el sobrenadante y se extraen los macr&#243;fagos adheridos que posteriormente son lisados para la extracci&#243;n de prote&#237;nas nucleares &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Nuclear extract kit</span>&#44; Active Motif&#44; Carlsbad&#44; CA 92008&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaci&#243;n de citocinas</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentraci&#243;n de citocinas &#40;TNF-&#945;&#44; IL-6&#44; and IL-8&#41; se determin&#243; en el sobrenadante por citometr&#237;a de flujo &#40;CBA&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Human inflammation Kit</span>&#44; BD Biosciences&#44; San Jose&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; siguiendo las instrucciones del fabricante&#46; La sensibilidad de la prueba&#44; expresada por el fabricante fue la siguiente&#58; 3&#44;6 pg&#47;ml para IL-8&#44; 2&#44;5 pg&#47;ml para IL-6&#44; y 3&#44;7 pg&#47;ml para TNF-&#945;&#46; La determinaci&#243;n de inhibidor de la peptidasa secretoria de los leucocitos &#40;SLPI&#41; se realiz&#243; mediante ELISA espec&#237;fico &#40;R&#38;D systems&#44; Minneapolis&#44; MN&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Actividad antioxidante total &#40;TAS&#41;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se midi&#243; la TAS en esputo mediante test colorim&#233;trico &#40;Randox Laboratories Ltd&#44; Crumlin&#44; Reino Unido&#41; utilizando una metodolog&#237;a previamente descrita en nuestro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Actividad de enzimas histona deacetilasas &#40;HDAC&#41;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se midi&#243; la actividad HDAC en extractos nucleares de macr&#243;fagos del esputo mediante una prueba no-isot&#243;pica usando un derivado fluorescente derivado de la epsilon-acetil lisina &#40;HDAC <span class="elsevierStyleItalic">fluorescent Activity Assay Kit</span>&#44; BIOMOL&#44; Plymouth&#44; PA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; utilizando las instrucciones del fabricante&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Actividad del factor nuclear kappa B &#40;NF-&#954;B&#41;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En extractos nucleares de m&#225;crofagos del esputo de midi&#243; la activaci&#243;n NF-&#954;B usando el Kit de ensayo TransAM NF-&#954;B p65 Transcription Factor &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Active Motif&#44; Carlsbad</span>&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; utilizando las instrucciones del fabricante&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de PCR en plasma se realiz&#243; utilizando la t&#233;cnica de nefelometr&#237;a siguiendo la t&#233;cnica estandarizada en el laboratorio central del hospital&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados se expresaron como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SEM &#40;o medianas e intervalos en distribuciones no-normales&#41;&#46; La actividad HDAC y NF-&#954;B&#44; los valores de IL-8&#44; IL-6&#44; TNF-&#945;&#44; FeNO&#44; TAS&#44; FEV1&#44; SLPI y PCR presentaron distribuci&#243;n normal y se compararon entre los grupos usando ANOVA&#46; Si la ANOVA mostraba diferencias significativas&#44; las comparaciones <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori</span> o <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> &#40;comparaciones m&#250;ltiples&#41; se realizaron con el test de Tukey-Kramer&#46; Para la comparaci&#243;n entre los grupos de EPOC durante la agudizaci&#243;n y la fase estable se utiliz&#243; la <span class="elsevierStyleItalic">t</span> Student para muestras pareadas&#46; Se consider&#243; significativo un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; El an&#225;lisis se realiz&#243; utilizando el software Prisma GraphPad &#40;GraphPad Software Inc&#46;&#44; San Diego&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Datos cl&#237;nicos</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se reclutaron 17 pacientes con diagn&#243;stico previo de EPOC durante una agudizaci&#243;n&#44; que posteriormente fueron re-estudiados en fase estable&#44; y como controles se estudiaron 17 fumadores y 11 no fumadores con funci&#243;n pulmonar normal&#46; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y funcionales de los pacientes se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Cinco pacientes &#40;29&#37;&#41; con AEPOC ten&#237;an un cultivo de esputo con crecimiento de bacterias potencialmente pat&#243;genas &#40;BPP&#41;&#58; 2 <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&#44; 2 <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span>&#44; y 1 <span class="elsevierStyleItalic">Streptococus pneumoniae</span> en el momento del ingreso por agudizaci&#243;n y dos pacientes tuvieron crecimiento de <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> en fase estable&#46; No hubo diferencias en los par&#225;metros analizados a continuaci&#243;n entre los pacientes con cultivo positivo para BPP y los pacientes con cultivo negativo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Marcadores de inflamaci&#243;n pulmonar</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El patr&#243;n celular del esputo muestra un predominio neutrof&#237;lico en pacientes con EPOC durante la agudizaci&#243;n pero que tambi&#233;n persiste durante la fase estable&#44; mientras que los controles muestran un predominio de macr&#243;fagos y linfocitos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes EPOC agudizados presentaron niveles m&#225;s elevados de FeNO que se reducen significativamente durante la fase estable &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; no observ&#225;ndose diferencias entre los individuos en fase estable y controles&#44; tanto fumadores como no fumadores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante las AEPOC tambi&#233;n encontramos niveles significativamente elevados de citocinas inflamatorias IL-8&#44; IL-1&#946;&#44; IL-6 y TNF-&#945; en esputo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; IL-8 e IL-1&#946; disminuyen significativamente durante la fase estable&#44; pero IL-6 y TNF-&#945; no disminuyen significativamente de la agudizaci&#243;n a la fase estable y persisten elevados con respecto a los controles sin EPOC&#46; Los niveles de IL-8 en fase estable fueron significativamente mas elevados que en los controles fumadores y no fumadores&#46; En cambio&#44; los niveles de IL-1&#946; disminuyeron hasta niveles similares a los controles&#46; Las citocinas antiinflamatorias IL-10 y SLPI est&#225;n aumentadas durante la agudizaci&#243;n con respecto a los controles&#46; Los niveles de SLPI permanecen elevados durante la fase estable&#44; pero los niveles de IL-10 disminuyen en fase estable a niveles similares a los controles &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Marcadores de inflamaci&#243;n sist&#233;mica</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El patr&#243;n celular en sangre perif&#233;rica muestra un significativo aumento de leucocitos polimorfonucleares y disminuci&#243;n de linfocitos en los pacientes agudizados con respecto a los pacientes estables y los controles&#46; Los pacientes con EPOC estable y los fumadores tambi&#233;n mostraron mayor n&#250;mero de leucocitos totales que los no fumadores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante las agudizaciones se encontraron niveles elevados de prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y fibrin&#243;geno en plasma en comparaci&#243;n con fase estable y controles fumadores &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se encontraron diferencias significativas en los niveles s&#233;ricos de IL-6&#44; 8&#44; 1&#946;&#44; 10&#44; 12&#44; TNF-&#945; medidos en los diferentes grupos&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos de inflamaci&#243;n</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de indicadores indirectos de estr&#233;s oxidativo demuestra una mayor carga oxidativa&#44; traducida por una mayor presencia de antioxidantes en el sobrenadante de esputo de los pacientes con EPOC&#44; tanto estables como agudizados respecto a los controles&#46; Sin embargo&#44; los niveles de TAS en esputo fueron inferiores en agudizados que en fase estable &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; aunque significativamente mayores en fase estable que los controles &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La agudizaci&#243;n de EPOC se relacion&#243; con una mayor actividad NF-&#954;B en macr&#243;fagos de esputo que disminuye en fase estable &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; y que fue mayor que los controles no fumadores &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; La actividad HDAC en macr&#243;fagos estaba disminuida respecto a controles no fumadores &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; pero sin diferencia entre agudizaci&#243;n y fase estable&#46; La disminuci&#243;n de la actividad HDAC se correlacion&#243; de forma significativamente con mayores niveles de IL-8 &#40;r<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;38&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; No se encontraron correlaciones significativas entre los niveles de activaci&#243;n de NF-&#954;B o de estr&#233;s oxidativo con el resto de par&#225;metros inflamatorios&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Funci&#243;n pulmonar</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con EPOC presentaron una recuperaci&#243;n significativa de la funci&#243;n pulmonar a los tres meses de la agudizaci&#243;n &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41; sin encontrarse correlaci&#243;n con los par&#225;metros de inflamaci&#243;n pulmonar&#46; No hubo cambios significativos en la FVC&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio encontramos que durante las AEPOC se observan cambios en diferentes marcadores inflamatorios pulmonares y sist&#233;micos que se acompa&#241;an de un deterioro significativo de la funci&#243;n pulmonar&#44; que podr&#237;an estar en relaci&#243;n con un aumento del estr&#233;s oxidativo y con una mayor activaci&#243;n del NF-&#954;B&#46; Sin embargo&#44; diversos marcadores de inflamaci&#243;n pulmonar como la concentraci&#243;n de neutr&#243;filos&#44; IL-6 o TNF-&#945; en esputo no cambian significativamente de la agudizaci&#243;n a la fase estable&#44; ni tampoco la actividad HDAC&#44; y su afectaci&#243;n se asocia a una mayor producci&#243;n de IL-8&#46;</p><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios previos</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos moleculares de la inflamaci&#243;n que ocurren durante las agudizaciones han sido poco estudiados&#46; Algunos trabajos han demostrado una mayor activaci&#243;n del factor de transcripci&#243;n nuclear NF-&#954;B &#40;mediante localizaci&#243;n nuclear por inmunocitoqu&#237;mica pero sin estudiar su actividad real&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y el papel del estr&#233;s oxidativo durante las agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> que dar&#237;a lugar a una mayor liberaci&#243;n de citocinas que inducen mayor expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n endotelial como el TNF-&#945;&#44; y quimioquinas que atraen a los neutr&#243;filos en la v&#237;a a&#233;rea como la IL-8&#46; Estudios previos ya han demostrado un aumento de IL-8 y neutr&#243;filos durante las fases de agudizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ning&#250;n estudio previo hab&#237;a investigado el mecanismo molecular que regula esta transcripci&#243;n inflamatoria mediante la activaci&#243;n de la actividad HDAC de las c&#233;lulas implicadas en este proceso inflamatorio&#46; Esto puede tener especial relevancia ya que se ha demostrado que incrementar la actividad HDAC durante las agudizaciones potenciando la actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides con un estimulador de la actividad HDAC&#44; como es la teofilina a dosis bajas&#44; se traduce en una menor inflamaci&#243;n pulmonar y mejores par&#225;metros cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interpretaci&#243;n de los resultados obtenidos</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios factores se han identificado como desencadenantes de una agudizaci&#243;n&#58; infecci&#243;n&#44; poluci&#243;n&#44; etc&#46; Adem&#225;s&#44; hay evidencia suficiente para afirmar que la inflamaci&#243;n juega un rol preponderante en la fisiopatolog&#237;a de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;28-30</span></a>&#46; En nuestro estudio demostramos que&#44; con independencia de la presencia de g&#233;rmenes en el esputo de los pacientes agudizados&#44; existe un aumento de la inflamaci&#243;n pulmonar y sist&#233;mica&#46; Los pacientes con EPOC estable tienen una respuesta inflamatoria caracterizada por un incremento de macr&#243;fagos y linfocitos T CD8&#43; en la pared del &#225;rbol traqueobronquial y de neutr&#243;filos en la luz de las v&#237;as respiratorias&#46; Este patr&#243;n celular se modifica en las exacerbaciones donde predominan eosin&#243;filos y neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Esta evidencia permite asumir que la inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea est&#225; amplificada&#44; esto conduce a incremento del tono bronquial&#44; edema de la pared y aumento de la producci&#243;n de moco&#44; lo que cl&#237;nicamente se traduce en empeoramiento de la disnea&#44; tos&#44; esputo y alteraci&#243;n del intercambio de gases&#44; dando lugar a los s&#237;ntomas de la exacerbaci&#243;n&#46; La mayor inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea durante las agudizaciones tambi&#233;n se acompa&#241;a de mayor inflamaci&#243;n a nivel sist&#233;mico&#44; lo que se ha sugerido que pudiera tener un papel sobre la mayor morbilidad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Los mecanismos de este proceso inflamatorio no son bien conocidos&#44; y aqu&#237; demostramos que el estr&#233;s oxidativo y la activaci&#243;n del factor NF-&#954;B&#44; v&#237;a inflamatoria donde convergen diferentes est&#237;mulos tanto infecciosos como de otra &#237;ndole&#44; juegan un papel predominante&#46; Sin embargo&#44; el mecanismo molecular que regula la trascripci&#243;n de genes inflamatorios en el n&#250;cleo celular&#44; que basalmente est&#225; disminuida en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y que es responsable de la corticorresistencia observada en el proceso inflamatorio de la EPOC estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; no se incrementa durante el tratamiento de la agudizaci&#243;n con glucocorticoides&#44; lo que creemos que podr&#237;a ser responsable de la persistencia de marcadores inflamatorios elevados tres meses tras la agudizaci&#243;n&#46; En nuestro estudio encontramos que esta actividad se correlaciona con los niveles de IL-8&#44; potente factor quimiot&#225;ctico de los neutr&#243;filos&#44; lo que puede contribuir a la persistencia del proceso inflamatorio tras la agudizaci&#243;n&#44; y se traduce a su vez en persistencia de neutr&#243;filos en la v&#237;a a&#233;rea&#44; as&#237; como persistencia de niveles elevados de IL-6 y TNF-alfa&#46; Perera et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> relacionan los cambios inflamatorios presentes en la exacerbaci&#243;n de EPOC y la falta de recuperaci&#243;n y recurrencia en los siguientes 50 d&#237;as&#44; midiendo las concentraciones de IL-6 y PCR en plasma e IL-6 y 8 en esputo en pacientes EPOC en fase estable&#44; en exacerbaci&#243;n y a los 7&#44; 14 y 35 d&#237;as post-exacerbaci&#243;n&#46; La falta de mejor&#237;a sintom&#225;tica tras la exacerbaci&#243;n se asoci&#243; a elevaci&#243;n persistente de la inflamaci&#243;n sist&#233;mica&#46; La persistencia de neutrofilia en esputo y de estr&#233;s oxidativo en fase estable observada en nuestro estudio pueden ir en la misma l&#237;nea&#46; Pinto-Plata et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> intentaron relacionar citocinas sist&#233;micas y los cambios fisiol&#243;gicos y cl&#237;nicos en pacientes hospitalizados por exacerbaci&#243;n de EPOC&#46; Se encontr&#243; una correlaci&#243;n significativa entre los cambios en IL-6&#44; IL-8 y LTB4 y los cambios en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; desde las 48 horas del ingreso hasta 8 semanas tras el alta&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Implicaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La persistencia del proceso inflamatorio tras la exacerbaci&#243;n tiene una traducci&#243;n cl&#237;nica relevante&#46; De hecho&#44; es posible que la alta tasa de reingresos en las primeras semanas tras una agudizaci&#243;n pueda estar en relaci&#243;n con la persistencia del proceso inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; El mecanismo responsable puede tener relaci&#243;n con la falta de activaci&#243;n de la actividad HDAC&#46; Por tanto&#44; f&#225;rmacos dirigidos a potenciar la actividad HDAC tendr&#237;an una traducci&#243;n cl&#237;nica relevante ya que al reducir el proceso inflamatorio neutrof&#237;lico no sensible al tratamiento corticoideo&#44; podr&#237;an reducir la tasa de reingresos y de agudizaciones de estos pacientes&#46; Obviamente&#44; son necesarios ensayos cl&#237;nicos aleatorizados para confirmar estas implicaciones cl&#237;nicas propuestas&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Limitaciones potenciales</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este estudio fue describir los mecanismos moleculares potenciales que juegan un papel en el proceso inflamatorio subyacente en la EPOC&#46; Se ha estudiado la microbiolog&#237;a de esputo como posible causa de agudizaci&#243;n&#44; pero el papel preciso de factores proinflamatorios distintos a la infecci&#243;n bacteriana como la poluci&#243;n ambiental&#44; cambios de temperatura o las infecciones v&#237;ricas no ha sido determinado&#46; Del mismo modo la proporci&#243;n de cultivos con BPP es bajo &#40;29&#37;&#41;&#44; sin encontrase diferencias con los pacientes con cultivo negativo&#44; lo cual puede sugerir que el mecanismo molecular &#250;ltimo es el mismo&#46; La baja proporci&#243;n de pacientes colonizados en fase estable &#40;12&#37;&#41; no justificar&#237;a el efecto observado sobre la falta de activaci&#243;n de la actividad HDAC ni la persistencia de par&#225;metros elevados&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un n&#250;mero importante de pacientes &#40;76&#37;&#41; estaba recibiendo tratamiento con corticoides inhalados&#44; por lo que el efecto que este tratamiento puede haber tenido sobre los par&#225;metros inflamatorios no se puede determinar&#46; Otra limitaci&#243;n es el n&#250;mero bajo de controles no fumadores analizados&#46; El tama&#241;o muestral no permite hacer asociaciones con par&#225;metros cl&#237;nicos pero es suficiente para detectar cambios significativos en diversos par&#225;metros inflamatorios&#46;</p></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las agudizaciones de la EPOC se acompa&#241;an de cambios inflamatorios&#44; tanto a nivel pulmonar como sist&#233;mico&#44; que no se resuelven por completo tras la agudizaci&#243;n&#46; En el mecanismo molecular de los cambios inflamatorios pulmonares participan el estr&#233;s oxidativo y el factor nuclear NF-&#954;B&#46; La mayor activaci&#243;n del factor nuclear NF-&#954;B observada durante la agudizaci&#243;n disminuye en fase estable en probable relaci&#243;n con el tratamiento glucocorticoideo&#44; no siendo as&#237; el mecanismo &#250;ltimo de regulaci&#243;n de la trascripci&#243;n inflamatoria&#44; la actividad HDAC&#44; que podr&#237;a ser responsable de la persistencia de la inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica tras la agudizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fumadores &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">No fumadores &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">64&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sexo &#40;M&#47;F&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&#47;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&#47;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#47;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paquetes&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">61&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IMC &#40;kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26&#44;03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEV1 &#40;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;92<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEV1 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">117&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FVC &#40;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;79<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FVC &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">83&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">104&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">112<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">79&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#46;&#176; pacientes con AEPOC previas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#46;&#176; pacientes recibiendo CSI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">AEPOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">No fumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PMN &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">47&#44;96 &#40;6&#44;86&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">45&#44;93 &#40;8&#44;59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">9&#44;69 &#40;4&#44;5&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#8224;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;92 &#40;0&#44;71&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#8224;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MCF &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14 &#40;9&#44;96&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">21&#44;68 &#40;6&#44;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">72&#44;39 &#40;11&#44;61&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#8224;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">75&#44;94&#40;2&#44;35&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#8224;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">38&#44;02 &#40;3&#44;09&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">31&#44;93 &#40;5&#44;29&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#8225;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17&#44;9 &#40;7&#44;29&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#8224;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">22&#44;07&#40;3&#44;02&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#8224;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">AEPOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">No fumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leu totales &#40;&#215; 10<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#47;&#956;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;14 &#40;0&#44;97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;59 &#40;0&#44;61&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">&#8225;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;70 &#40;0&#44;49&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">&#8225;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;28 &#40;0&#44;56&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#8224;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PMN total &#40;&#215; 10<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#47;&#956;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#44;19 &#40;0&#44;94&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;54 &#40;0&#44;56&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;42 &#40;0&#44;41&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;91 &#40;0&#44;68&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PMN &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">82 &#40;2&#44;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">63&#44;68 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">56&#44;69 &#40;2&#44;88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">58&#44;94 &#40;4&#44;97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfos total &#40;&#215; 10<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#47;&#956;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;09 &#40;0&#44;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;95 &#40;0&#44;17&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">&#8225;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;36 &#40;0&#44;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;64 &#40;0&#44;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Linfos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#44;89 &#40;1&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&#44;39 &#40;1&#44;97&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">&#8225;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">31&#44;13 &#40;2&#44;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">28&#44;57 &#40;3&#44;58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eos total &#40;&#215; 10<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#47;&#956;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;10 &#40;0&#44;04&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;29 &#40;0&#44;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;26 &#40;0&#44;06&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;22 &#40;0&#44;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;28 &#40;0&#44;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;33 &#40;0&#44;93&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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