Nota clínica
Mutaciones de sensibilidad y resistencia del gen epidermal growth factor receptor (EGFR) en el cáncer de pulmón de célula no pequeña: una realidad clínica
Activating and Resistance Mutations Of The Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Gene and Non-Small Cell Lung Cancer: A Clinical Reality
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A) Basal al diagnóstico, en la que se observan metástasis pulmonares múltiples y derrame pleural. B) Tras 15 meses de tratamiento con erlotinib, con marcada disminución tanto del derrame pleural como de las lesiones parenquimatosas pulmonares; y C) a la progresión a los 20 meses del inicio de erlotinib, con aumento de la afectación pulmonar y aparición de nódulo mamario (flechas).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cáncer de pulmón es un tumor con un mal pronóstico a pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad y en la aprobación de nuevos tratamientos en los últimos años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Una de las mayores revoluciones en el tratamiento de cáncer en general y del cáncer de pulmón en particular, ha sido la identificación de alteraciones moleculares (mutaciones, amplificaciones génicas) que son responsables de la supervivencia tumoral. El pronóstico de los pacientes cuyos tumores expresan estas alteraciones moleculares y son tratados con terapias específicas, es más favorable al de la población general de cáncer de pulmón. Una de estas dianas en el cáncer de pulmón es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). EGFR forma parte de una red de señalización que es componente central de varios procesos celulares críticos, como el crecimiento, la proliferación y la motilidad celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gefitinib (Iressa<span class="elsevierStyleSup">®</span>) y erlotinib (Tarceva<span class="elsevierStyleSup">®</span>) son 2 inhibidores tirosin-kinasa (TKI) utilizados en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) que inhiben de forma reversible al EGFR, interrumpiendo la transducción de la señal de crecimiento y produciendo un efecto antitumoral. La mayoría de los tumores que responden a los TKI de EGFR presentan mutaciones activadoras en el dominio tirosin-kinasa del gen EGFR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>. De forma global, la frecuencia de la mutación en los CPCNP es del 5–20% dependiendo de la población estudiada, siendo más frecuentes en mujeres, no fumadores, histología de adenocarcinoma y raza asiática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. En nuestro medio, la mutación del gen del EGFR se observa en aproximadamente el 15% de los CPCNP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Alrededor de un 75% de los pacientes con mutación en el gen del EGFR responde al tratamiento con erlotinib/gefitinib, mientras que entre los no mutados solo responde un 10%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5,6,10</span></a>. A pesar de la buena y prolongada respuesta inicial, en prácticamente todos los casos se observa una adquisición de resistencia a los inhibidores tirosin-kinasa de EGFR (EGFR-TKI)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este artículo presentamos un caso de una paciente afecta de un adenocarcinoma pulmonar metastásico, inicialmente respondedora a tratamiento con erlotinib, que posteriormente desarrolla una resistencia secundaria mediante la adquisición de la mutación T790<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M en el gen del EGFR.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso clínico</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos a una mujer no fumadora, caucásica, que se diagnosticó en mayo de 2007, a la edad de 78 años, de un adenocarcinoma pulmonar estadio IV con metástasis pulmonares bilaterales y pleurales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>A), factor de transcripción tiroideo 1 (TTF1) positivo, que presentaba la mutación L858R en el exón 21 del gen EGFR. En junio de 2007 inició tratamiento quimioterápico con un único fármaco (vinorelbina oral 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> días 1, 8 y 15 cada 28 días) por deterioro del estado funcional (índice de Karnofsky del 60%). En agosto de 2007, se objetivó progresión de la enfermedad a nivel pulmonar, por lo que se inició tratamiento con erlotinib a dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d, posteriormente reducida a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d por toxicidad cutánea. La paciente presentó una respuesta inicial clínica y radiológica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>B), y una estabilidad de la enfermedad durante 20 meses, manteniendo una calidad de vida óptima. En mayo de 2009, se palpó un nódulo mamario derecho que motivó la realización de una ecografía mamaria y axilar, que objetivó la presencia de un nódulo en cuadrante ínfero-interno de la mama derecha altamente sugestivo de malignidad, adenopatías de aspecto patológico a lo largo de toda la cadena mamaria interna, y de una adenopatía axilar derecha. Se realizó biopsia de la lesión mamaria y citología de la adenopatía axilar, que se informó como carcinoma infiltrarte de alto grado, TTF1 positivo compatible con diseminación de la neoplasia pulmonar. Se realizó la determinación de mutaciones en el gen del EGFR en la muestra, objetivándose la mutación ya conocida en el exón 21 y la presencia de una nueva mutación, T790<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M en el exón 20. En el estudio de extensión se objetivó también progresión pulmonar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>C) y cerebral. La paciente falleció en agosto de 2009 por progresión de su enfermedad oncológica.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis de las muestras clínicas y de las líneas celulares con mutaciones de sensibilidad en el gen del EGFR tras tratamiento con gefitinib o erlotinib que adquieren resistencia al tratamiento, ha demostrado la presencia de una mutación secundaria en el exón 20 del gen del EGFR, que consiste en la sustitución de un residuo de metionina por uno de treonina en la posición 790 del dominio kinasa (T790<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. Esta mutación está presente en aproximadamente el 50% de los tumores con resistencia adquirida al tratamiento con EGFR-TKI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4,13,14</span></a>. Existe un segundo mecanismo de resistencia conocido a los inhibidores de TK que es la amplificación del oncogén MET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que la mutación T790<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M confiere resistencia frente a erlotinib/gefitinib aumentando la afinidad de EGFR por el ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, es posible vencer esta resistencia desarrollando nuevos EGFR-TKI con mayor afinidad por la kinasa T790<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M, en comparación con la afinidad del ATP por la kinasa mutada. Varios tipos de los llamados EGFR-TKI de segunda generación, se encuentran en fase de desarrollo. BIBW2992<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, PF00299804<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y HKI-272<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> son ejemplos de las nuevas moléculas que inhiben de forma irreversible la unión del ATP al dominio tirosin-kinasa. La eficacia clínica de estos nuevos inhibidores es limitada, ya que no son capaces de inhibir EGFR T790<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M in vitro con las concentraciones clínicamente toleradas, siendo la diarrea y el rash cutáneo las toxicidades limitantes de dosis y por tanto, nuevos fármacos inhibidores con un potencial clínico mayor están en desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Otra estrategia para vencer la resistencia a erlotinib/gefitinib consiste en atacar otras vías de señalización paralelas o convergentes. La vía de señalización mTOR regula la proliferación celular, supervivencia y mecanismos de angiogénesis, y ha sido implicada en la resistencia a los inhibidores de EGFR. Tanto en líneas celulares sensibles como en resistentes, el inhibidor de mTOR everolimus, reduce la expresión de EGFR y colabora con gefitinib para vencer la resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de las alteraciones moleculares que definen subtipos de tumores dentro de la población general con cáncer de pulmón, ha conllevado un beneficio en supervivencia de los pacientes con dichas alteraciones. Esto pone de relevancia la importancia de poder determinar dichas alteraciones para ofrecer a los pacientes el mejor tratamiento disponible para cada caso. En este sentido, se está investigando el papel de otros biomarcadores como factores predictores de respuesta a diversos agentes cistostáticos o terapias dirigidas en el cáncer de pulmón, como son el gen BRCA1 (gen de la susceptibilidad al cáncer de mama 1) y RAP80 (receptor asociado a la proteína 80)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> con el objeto de individualizar el tratamiento de cada paciente concreto.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparición de nuevas estrategias terapéuticas para enfermedad resistente es prometedora, pero tenemos que ser capaces de identificar en la práctica clínica cuáles son las alteraciones moleculares que provocan esta resistencia y por tanto, poder ofrecer a los pacientes la participación en ensayos clínicos con fármacos que puedan ser eficaces, como por ejemplo los TKI irreversibles o inhibidores de MET. Una dificultad con la que nos encontramos, es que en pocos casos se llevan a cabo nuevas biopsias en el momento de la progresión tumoral, lo que impide la obtención de tejido tumoral para el análisis. Una opción sería buscar alternativas no invasivas a la biopsia, como el desarrollo de técnicas de detección de T790<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M en muestras de plasma mediante mutant-enriched PCR assay, que ha demostrado ser un método sensible y aplicable en la práctica clínica para la detección de las mutaciones del gen del EGFR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>. Hay que tener en cuenta que la mutación EGFR-T790<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M puede coexistir con otras mutaciones de resistencia, como la amplificación del proto oncogén MET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, tanto en el mismo paciente en diferentes localizaciones metastásicas, como incluso dentro del mismo tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Estos pacientes podrían requerir tratamiento combinado para cubrir los dos mecanismos de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento individualizado del cáncer de pulmón en el subgrupo de pacientes con mutaciones sensibilizadoras de EGFR ha conllevado un beneficio en supervivencia y calidad de vida de este subgrupo de pacientes, no obtenido hasta el momento con tratamiento quimioterápicos modernos. El caso presentado refleja dicha realidad, ya que una paciente de edad avanzada, con un cáncer de pulmón metastásico presentó una supervivencia superior a 2 años con una calidad de vida excelente recibiendo un tratamiento dirigido específicamente contra su tumor. Por lo tanto, es importante, incluir la evaluación genética del estado mutacional del gen del EGFR de cada paciente con CPCNP para identificar, de una forma eficaz, tanto a los pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con EGFR-TKI, como a aquellos que presentan mutaciones de resistencia y necesitarían terapias más específicas como los TKI irreversibles o tratamientos combinados. El estudio molecular del tejido tumoral, tanto al diagnostico como a la recidiva, es imprescindible para optimizar el manejo y mejorar el pronóstico de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres167228" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec155471" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres167229" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec155472" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Conclusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-02-18" "fechaAceptado" => "2010-06-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec155471" "palabras" => array:8 [ 0 => "Receptor del factor de crecimiento epidérmico" 1 => "Mutación" 2 => "T790M" 3 => "Cáncer" 4 => "Pulmón" 5 => "Inhibidores tirosin-kinasa" 6 => "Erlotinib" 7 => "Gefitinib" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec155472" "palabras" => array:8 [ 0 => "Epidermal growth factor receptor" 1 => "Mutation" 2 => "T790M" 3 => "Cancer" 4 => "Lung" 5 => "Inhibitors tyrosine-kinase" 6 => "Erlotinib" 7 => "Gefitinib" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En el cáncer de pulmón de célula no pequeña, las mutaciones del gen de EGFR identifican una subpoblación de pacientes con unas características clínicas y de respuesta al tratamiento diferente de aquellos que no presentan dichas mutaciones. Existen tanto mutaciones que derivan en un aumento de sensibilidad al tratamiento dirigido contra estas alteraciones génicas, como mutaciones que confieren resistencia a los mismos tratamientos. La determinación de las mutaciones de EGFR implica cambios en la actitud terapéutica de los pacientes con cáncer de pulmón en la práctica clínica habitual. En este artículo presentamos un caso de una paciente afecta de un adenocarcinoma pulmonar metastático con una mutación activadora al diagnóstico, inicialmente respondedora a tratamiento con erlotinib, que posteriormente desarrolla una resistencia secundaria mediante la adquisición de la mutación T790M en el exón 20 del gen EGFR.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In non-small cell lung cancer, the EGFR gene mutations identify a patient sub-population with different clinical characteristics and treatment responses to those that do not have these mutations. There are mutations that derive in increased sensitive to EGFR targeted therapy, as well as mutations that result in resistance. The determination of EGFR mutations involves a change in the therapeutic approach to lung cancer patients in current clinical practice. In this article we present a case of a patient suffering from a metastatic lung adenocarcinoma with an activating mutation on diagnosis, initially responding to treatment with erlotinib, who subsequently developed a secondary resistance due to acquiring the T790M mutation in exon 20 of the EGFR gene.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 546 "Ancho" => 975 "Tamanyo" => 133210 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tomografía axial de tórax. A) Basal al diagnóstico, en la que se observan metástasis pulmonares múltiples y derrame pleural. B) Tras 15 meses de tratamiento con erlotinib, con marcada disminución tanto del derrame pleural como de las lesiones parenquimatosas pulmonares; y C) a la progresión a los 20 meses del inicio de erlotinib, con aumento de la afectación pulmonar y aparición de nódulo mamario (flechas).</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bb0005" "bibliografiaReferencia" => array:23 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cancer statistics, 2009" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Jemal" 1 => "R. Siegel" 2 => "E. 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| Year/Month | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 November | 33 | 10 | 43 |
| 2024 October | 284 | 24 | 308 |
| 2024 September | 280 | 35 | 315 |
| 2024 August | 206 | 38 | 244 |
| 2024 July | 215 | 39 | 254 |
| 2024 June | 175 | 32 | 207 |
| 2024 May | 243 | 51 | 294 |
| 2024 April | 230 | 53 | 283 |
| 2024 March | 141 | 38 | 179 |
| 2024 February | 139 | 35 | 174 |
| 2023 March | 54 | 5 | 59 |
| 2023 February | 229 | 32 | 261 |
| 2023 January | 168 | 34 | 202 |
| 2022 December | 203 | 38 | 241 |
| 2022 November | 377 | 39 | 416 |
| 2022 October | 288 | 65 | 353 |
| 2022 September | 200 | 42 | 242 |
| 2022 August | 254 | 52 | 306 |
| 2022 July | 247 | 82 | 329 |
| 2022 June | 290 | 66 | 356 |
| 2022 May | 386 | 63 | 449 |
| 2022 April | 365 | 73 | 438 |
| 2022 March | 362 | 78 | 440 |
| 2022 February | 354 | 56 | 410 |
| 2022 January | 473 | 50 | 523 |
| 2021 December | 473 | 67 | 540 |
| 2021 November | 475 | 97 | 572 |
| 2021 October | 445 | 91 | 536 |
| 2021 September | 266 | 55 | 321 |
| 2021 August | 273 | 60 | 333 |
| 2021 July | 336 | 50 | 386 |
| 2021 June | 396 | 75 | 471 |
| 2021 May | 399 | 67 | 466 |
| 2021 April | 916 | 121 | 1037 |
| 2021 March | 734 | 127 | 861 |
| 2021 February | 549 | 70 | 619 |
| 2021 January | 486 | 82 | 568 |
| 2020 December | 553 | 65 | 618 |
| 2020 November | 742 | 70 | 812 |
| 2020 October | 614 | 79 | 693 |
| 2020 September | 629 | 72 | 701 |
| 2020 August | 525 | 60 | 585 |
| 2020 July | 661 | 81 | 742 |
| 2020 June | 648 | 51 | 699 |
| 2020 May | 656 | 81 | 737 |
| 2020 April | 677 | 98 | 775 |
| 2020 March | 621 | 65 | 686 |
| 2020 February | 703 | 106 | 809 |
| 2020 January | 780 | 145 | 925 |
| 2019 December | 651 | 95 | 746 |
| 2019 November | 920 | 64 | 984 |
| 2019 October | 746 | 89 | 835 |
| 2019 September | 809 | 113 | 922 |
| 2019 August | 557 | 90 | 647 |
| 2019 July | 609 | 106 | 715 |
| 2019 June | 710 | 128 | 838 |
| 2019 May | 739 | 237 | 976 |
| 2019 April | 630 | 225 | 855 |
| 2019 March | 515 | 263 | 778 |
| 2019 February | 460 | 118 | 578 |
| 2019 January | 547 | 128 | 675 |
| 2018 December | 518 | 118 | 636 |
| 2018 November | 638 | 186 | 824 |
| 2018 October | 725 | 118 | 843 |
| 2018 September | 438 | 221 | 659 |
| 2018 June | 3 | 0 | 3 |
| 2018 May | 406 | 8 | 414 |
| 2018 April | 650 | 110 | 760 |
| 2018 March | 549 | 49 | 598 |
| 2018 February | 631 | 94 | 725 |
| 2018 January | 475 | 49 | 524 |
| 2017 December | 502 | 43 | 545 |
| 2017 November | 631 | 64 | 695 |
| 2017 October | 521 | 48 | 569 |
| 2017 September | 398 | 71 | 469 |
| 2017 August | 428 | 82 | 510 |
| 2017 July | 514 | 58 | 572 |
| 2017 June | 575 | 74 | 649 |
| 2017 May | 754 | 56 | 810 |
| 2017 April | 804 | 79 | 883 |
| 2017 March | 824 | 122 | 946 |
| 2017 February | 718 | 196 | 914 |
| 2017 January | 427 | 90 | 517 |
| 2016 December | 450 | 98 | 548 |
| 2016 November | 737 | 152 | 889 |
| 2016 October | 711 | 144 | 855 |
| 2016 September | 741 | 266 | 1007 |
| 2016 August | 828 | 258 | 1086 |
| 2016 July | 643 | 105 | 748 |
| 2016 June | 722 | 111 | 833 |
| 2016 May | 683 | 106 | 789 |
| 2016 April | 550 | 5 | 555 |
| 2016 March | 534 | 2 | 536 |
| 2016 February | 479 | 15 | 494 |
| 2016 January | 489 | 134 | 623 |
| 2015 December | 512 | 107 | 619 |
| 2015 November | 751 | 256 | 1007 |
| 2015 October | 618 | 9 | 627 |
| 2015 September | 493 | 0 | 493 |
| 2015 August | 350 | 0 | 350 |
| 2015 July | 469 | 0 | 469 |
| 2015 June | 438 | 0 | 438 |
| 2015 May | 457 | 0 | 457 |
| 2015 April | 350 | 0 | 350 |
| 2015 March | 391 | 0 | 391 |
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| 2015 January | 300 | 0 | 300 |
| 2014 December | 314 | 0 | 314 |
| 2014 November | 343 | 0 | 343 |
| 2014 October | 382 | 0 | 382 |
| 2014 September | 304 | 0 | 304 |
| 2014 August | 295 | 0 | 295 |
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| 2013 December | 255 | 0 | 255 |
| 2013 November | 315 | 0 | 315 |
| 2013 October | 302 | 0 | 302 |
| 2013 September | 245 | 0 | 245 |
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| 2013 July | 241 | 0 | 241 |
| 2013 June | 153 | 0 | 153 |
| 2013 May | 98 | 0 | 98 |
| 2013 April | 57 | 0 | 57 |
| 2013 March | 28 | 0 | 28 |
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